МРТ — магнитно-резонансная томография
СКТ — спиральная компьютерная томография
Метастазы различных видов рака в головной мозг выявляются у 8—10% пациентов онкологического профиля [1]. При этом феномен «tumor to tumor» (метастаз одной опухоли в совершенно другую опухоль) встречается редко. В таких случаях, по данным мировой литературы, опухолями-реципиентами могут быть аденомы гипофиза, менингиомы, глиомы, шванномы и гемангиобластомы, а раки молочной железы являются наиболее распространенными первичными опухолями [2—6]. В мире в структуре заболеваний раком среди женщин рак молочной железы занимает первое место — 16% [7, 8]. Рак легких занимает первое в структуре заболеваний раком у мужчин — 11,6% [9]. Есть описания метастазирования рака молочной железы и рака легких в неизмененную ткань гипофиза [10].
В мировой литературе представлено всего 30 случаев метастазов различных видов рака в аденому гипофиза (у 15 мужчин и 15 женщин). Подавляющее большинство пациентов (83,3%) было старше 60 лет. Из этих наблюдений 19 пациентов подверглись эндоназальному транссфеноидальному удалению опухолей, 6 — транскраниальному микрохирургическому удалению, а у 5 пациентов (умерших от основного заболевания) диагноз установлен по результатам патологоанатомического исследования [11—13].
Из анализа публикаций видно, что чаще всего в аденому гипофиза метастазировал рак легких — 8 случаев [2, 14—20], рак молочной железы — 5 случаев [12, 21—24]. Метастаз рака почки отмечен в 4 случаях [15, 25—27], рак желудка — в 2 [25, 28], рак поджелудочной железы — у 2 пациентов [28], колоректальный рак — у 3 [13, 29, 30], меланомы — в 2 случаях [11], карциноид средостения — в 1 случае [31] и недифференцированные метастазы составили 3 случая [19, 21, 32].
Если судить по перечисленным выше публикациям, 16 пациентов были с неустановленными первичными злокачественными новообразованиями, и им не проводилось никакой терапии до нейрохирургического лечения [11—13]. Зрительные нарушения были у 21 пациента [11—12].
Чаще всего аденомы гипофиза, в которые произошло метастазирование, не проявляли гормональную активность — у 17 из 30 пациентов [8, 12—14, 16, 19—28, 30, 31, 33], но у 9 из 30 пациентов встречались пролактиномы [11, 15, 19—21, 29, 34], у 3 из 30 — соматотропиномы [17, 18, 32] и у 1 из 30 — кортикотропинома [11, 28]. Структура всех опухолей описывалась авторами как гетерогенная, с наличием наиболее плотных участков близ сонных артерий.
Завершая оценку сведений, представленных в обзоре литературы, можно подчеркнуть редкость подобных наблюдений, а также сделать вывод, что отсутствие специфичных клинических и нейровизуализационных признаков метастазирования злокачественных опухолей в аденому гипофиза практически не позволяет установить правильный диагноз до оперативного вмешательства и гистологического анализа биоптата.
Ниже мы представляем шестой зарегистрированный случай метастазирования рака молочной железы в гормонально-неактивную аденому гипофиза.
Клиническое наблюдение
Пациентка И., 55 лет, поступила в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» 22.08.19. В анамнезе: рак правой молочной железы, мастэктомия в 2016 г. и курс химиотерапии и лучевой терапии в течение 2016 г. сразу после операции. Начиная с 2016 г. постепенно снижалось зрение, по этому поводу никуда не обращалась. За 3 нед до госпитализации остро развился правосторонний птоз. На произведенной до госпитализации МРТ выявлено гигантское эндо-супра-ретроселлярное новообразование, которое по рентгенологическому описанию соответствует аденоме гипофиза. Объемный процесс вызывает экспансивное расширение турецкого седла. Его супраселлярная часть выполняет хиазмальные цистерны, III желудочек, межножковую цистерну и переднюю цистерну моста. Имеются различия в степени контрастирования вентральных отделов и верхнего полюса новообразования (рис. 1).
При поступлении у пациентки состояние средней тяжести, обусловленное неврологическими нарушениями. В клинической картине: снижение произвольной активности, передвигается в кресле-каталке из-за общей слабости и статических нарушений. Расстройства ориентировки в месте, времени, личной ситуации. Конфабуляторная спутанность, фиксационная амнезия, эйфоричный оттенок настроения, отсутствие критики. Сухожильные рефлексы на руках средней живости, выше слева, на ногах равномерно низкие. Легкая мозжечковая координаторная атаксия слева и статическая туловищная атаксия, рефлексы орального автоматизма.
При осмотре окулистом выявлено: птоз верхнего века справа, правосторонний экзофтальм 2 мм, отсутствие корнеального рефлекса справа, зрачки D>S, VIS OD=движение объекта; VIS OS=0,7 (с коррекцией), полная битемпоральная гемианопсия с нарушением центрального зрения справа, реакция зрачка на свет справа отсутствует, слева — вялая. Отсутствуют движения правым глазным яблоком, ослаблена конвергенция за счет правого глаза, диски зрительных нервов бледные, границы четкие, артерии сужены, вены умеренно полнокровны.
Осмотр эндокринолога: сбор гинекологического анамнеза невозможен из-за состояния больной. При осмотре и оценке результатов уровня гормонов в крови данных за гормональную активность опухоли гипофиза, а также гипопитуитаризм не получено. Ожирение III степени.
Таким образом, у больной в клинической картине имеются следующие синдромы: амнестический, хиазмальный, верхней глазничной щели и вторичный стволовый.
23.08.18 произведено эндоскопическое эндоназальное транссфеноидальное удаление гигантского новообразования гипофиза. Интраоперационно опухоль представляла собой плотную гетерогенную структуру розового цвета, местами похожую на типичную аденому гипофиза. В процессе удаления отмечалась выраженная кровоточивость опухоли (кровотечение имело смешанный венозно-артериальный характер). Учитывая крайне высокую плотность отдельных участков опухоли, а также результат срочного гистологиического исследования — злокачественная опухоль, возможно, метастаз рака, — приняли решение ограничиться частичным удалением опухоли. В целом операция протекала стандартно, без осложнений.
Результаты выполненной в первые сутки после операции контрольной спиральной компьютерной томографии (СКТ) (рис. 2, два
На 11-е сутки после операции проведено МРТ-исследование головного мозга (см. рис. 2, нижний ряд снимков), на основании которого определено гетерогенное образование в полости увеличенного турецкого седла и супраселлярной области, доходящее до отверстия Монро слева. Накопление контрастного вещества происходило преимущественно в наружных отделах опухоли, латероселлярной части справа, ретроселлярной части.
В послеоперационном периоде возникли явления гипонатриемии (со снижением уровня натрия до 121 ммоль/л, референсные значения — 135—145 ммоль/л), которые на фоне консервативной терапии полностью разрешились. После операции развился амавроз правого глаза. В неврологическом статусе к моменту выписки произошел некоторый регресс психоэмоциональных и мнестических нарушений. В эндокринологическом статусе не отмечено появления гипопитуитарных нарушений.
Пациентка выписана на 14-е сутки после операции в онкологический диспансер по месту жительства. Катамнез неизвестен.
Гистологическое и молекулярно-генетическое исследования
Присланный на исследование хирургический материал (биоптат) представлен неоднородной по плотности тканью серо-розового цвета. При микроскопическом исследовании выявлена опухолевая ткань гетерогенного строения. Основную массу представляли собой относительно мономорфные небольших размеров клетки аденомы гипофиза, с округлыми, четко очерченными ядрами, равномерным распределением хроматина и гомогенной эозинофильной цитоплазмой, фигур митотического деления не обнаружено. Наряду с этим в ткани аденомы визуализировались клеточные пласты, представленные крупными эпителиальными полиморфными опухолевыми клетками с преимущественно округлыми ядрами различных размеров, содержащими в себе одно или несколько ядрышек, а также большим количеством фигур атипических митозов (до 6 в 1 поле зрения при ув. ×200). Отдельно встречались микроскопические фрагменты аденогипофиза.
Иммуногистохимическое исследование выявило также различный иммунофенотип опухолей. В участках аденомы гипофиза обнаруживалась выраженная экспрессия синаптофизина (Syn), а кроме того, выявлена фокально позитивная, умеренно выраженная экспрессия лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Пролиферативный индекс Ki-67 — около 1%. Экспрессии других гормонов (адренокортикотропного, тиреотропного, пролактина, гормона роста) не выявлено.
В то время как в полиморфной крупноклеточной эпителиальной опухолевой ткани экспрессии синаптофизина не было, обнаружена четко выраженная позитивная экспрессия цитокератина 7 (CK 7), эпителиального мембранного антигена (EMA), маммоглобина, жирового протеина 15 (Gross Cystic Disease Fluid Protein-15). Эстрогеновых рецепторов (ER), прогестероновых (PR), экспрессии рецептора человеческого эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2NEU) в клетках опухоли не выявлено, индекс Ki-67 составил свыше 40%.
Таким образом, различная морфологическая картина и иммунофенотип опухолей с учетом анамнестических данных позволили установить наличие в биоптате двух опухолей: гонадотрофной аденомы гипофиза и метастаза рака молочной железы (тройного негативного подтипа).
Обсуждение
Анализ мировой литературы показал, что метастазы рака в ткань аденом гипофиза достаточно редки. Чаще всего встречалось метастазирование в аденому гипофиза рака легких (26,7%), на втором месте — рак молочной железы (16,7%). Диагностика этого феномена — метастазирования tumor to tumor — крайне затруднена, и по клинико-рентгенологическим данным дифференцировать типичную аденому гипофиза и аденому с метастазом практически невозможно. Без операции наличие метастаза в аденому гипофиза можно только предположить с очень малой степенью вероятности у больных с аденомой, имеющих раковый анамнез, особенно с наличием метастазов в другие органы. Возможно, что на такое же предположение может навести и быстрое нарастание различных симптомов наличия аденомы у этой категории больных.
В случаях, когда опухоль (аденома с метастазом рака) клинически проявляет гормональную активность, целесообразно максимально полное ее удаление. При крупных гормонально-неактивных аденомах с компрессией структур мозга, черепных нервов, в том числе при резком снижении зрения необходимо хотя бы частичное удаление опухоли. Радикальное удаление метастазов рака в аденому гипофиза обычно затруднено активным интраоперационным кровотечением из плотной опухоли, что в сочетании с инфильтративным характером ее роста не позволяет осуществить это без значительного риска повреждения сосудисто-нервных структур.
Заключение
Возможность ранней диагностики случаев, рассмотренных в этой статье, может обсуждаться только в общеонкологическом плане. Понятно, что должна возрастать роль скрининговых исследований среди населения, особенно в группах риска. При выявлении злокачественных образований различных органов и особенно после их хирургического лечения необходимо обследование на предмет наличия метастазов с помощью спиральной компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, позитронно-эмиссионной томографии и других методов. Заметим, что в описанном нами наблюдении это не сделано, хотя на тактику дальнейшего лечения не повлияло: больной после мастэктомии проведены курсы лучевой и химиотерапии, что далеко не всегда эффективно.
Участие авторов
Концепция и дизайн исследования — П.К.
Сбор и обработка материала — Д.К., Л.Ш., В.Н., Л.А., О.Т., И.В., А.Т.
Написание текста — Д.А.
Редактирование — П.К., Б.К.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Сведения об авторах
Андреев Д.Н. — https://orcid.org/0000-0001-5473-4905
Ким Д.С.— https://orcid.org/0000-0001-5711-7929
Шишкина Л.В. — https://orcid.org/0000-0003-0147-2301
Калинин П.Л. — https://orcid.org/0000-0001-9333-9473
Астафьева Л.И. — https://orcid.org/0000-0003-4480-1902
Тропинская О.Ф. — https://orcid.org/0000-0003-3199-1452
Воронина И.А. — https://orcid.org/0000-0003-2317-8410
Туркин А.М. — https://orcid.org/0000-0001-6957-2910
Назаров В.В. — https://orcid.org/0000-0002-5938-6548
Кадашев Б.А. — https://orcid.org/0000-0001-8344-3381
Автор, ответственный за переписку: Андреев Д.Н. — e-mail: dandreev@nsi.ru
Комментарий
Метастатические опухоли в хиазмально-селлярную область встречаются в 27% случаев аутопсий при злокачественных новообразованиях различных органов. Однако клинически они проявляются только в 7% случаев. При оперативных вмешательствах по поводу новообразований хиазмально-селлярной области частота метастатических опухолей не превышает 1%. Метастаз в аденому гипофиза — большая редкость. В мировой литературе зарегистрировано всего 30 случаев метастазов различных опухолей в аденому гипофиза. Сотрудники ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко» Минздрава России представляют еще один случай метастаза рака молочной железы в гормонально неактивную аденому гипофиза.
Диагностика этой патологии крайне затруднена. Дифференцировать метастаз в аденому гипофиза от типичной аденомы гипофиза не представляется возможным, кроме как с помощью хирургического лечения и дальнейшей гистологической верификации. Клиническая картина tumor to tumor практически не отличается от гормонально неактивной аденомы гипофиза больших размеров. Путем ретроспективного анализа авторы отмечают некоторые рентгенологические особенности, которые могут отличать аденому гипофиза от метастаза в аденому. В частности, они описывают различия в контрастировании вентральных отделов и верхнего полюса новообразования. Такая картина не часто, но встречается также при гигантских аденомах гипофиза. Сочетание вышеуказанных рентгенологических данных с онкологическим анамнезом может позволить предположить наличие метастаза в хиазмально-селлярную область. Однако единственным точным методом диагностики, как отмечают авторы, является гистологическая верификация, путем которой в конкретном случае установлено наличие двух опухолей. Важным является возможность проведения интраоперационной срочной биопсии опухоли, позволяющей выявить наличие метастаза и ограничится разумным объемом резекции. Дальнейшее комбинированное лечение позволяет увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов.
М.А. Степанян (Москва)