ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения
АКТГ — адренокортикотропный гормон
ТМО — твердая мозговая оболочка
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
Аденомы гипофиза составляют от 10 до 15% внутричерепных новообразований [1]. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (2004 г.), аденомы гипофиза подразделяли на типичные, атипичные и аденокарциномы [2]. Типичные аденомы гипофиза являются опухолями с мономорфными клетками и отсутствием таких признаков, как высокая митотическая активность, индекс Ki-67 выше 3% и/или иммунноположительный p53. Согласно классификации ВОЗ, действовавшей до введения классификации 2017 г., выделялись атипичные аденомы гипофиза, обладающие вышеуказанными признаками [2]. При применении этих критериев заболеваемость атипичными аденомами составляет от 2 до 15%, при этом прогностическая ценность этой классификации за период 10-летнего существования так и не установлена [3—5]. По этим причинам в классификации ВОЗ 2017 г. термин атипичная аденома больше не используется [6]. Определенные подтипы нейроэндокринных опухолей гипофиза в новой классификации выделяются как high-risk аденомы гипофиза из-за клинически агрессивного течения, о чем свидетельствуют результаты нескольких исследований [7, 8]. К ним относятся соматотропиномы, пролактиномы у мужчин, кортикотропиномы, как, например, Crooke’s cell adenoma, скрытые кортикотропиномы, при которых отмечается повышение уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола без клинических признаков болезни Кушинга, и недавно введенная в классификацию полигормональная Pit-1-положительная аденома, ранее известная как аденома гипофиза третьего подтипа [6].
Аденокарциномами, согласно существующей классификации, являются опухоли гипофиза, которые способны метастазировать. Частота их выявления крайне низка и составляет 0,2% всех опухолей гипофиза [9].
По различным данным, 25—55% аденом гипофиза обладают инвазивным характером роста, прорастая в окружающие структуры (пазуха клиновидной кости, кавернозный синус и др.) [10—14]. При этом характер роста не отображает атипичность, поскольку атипичные аденомы гипофиза растут как инвазивно, так и неинвазивно [15]. Это показано в работе J. Liu и соавт., которые обнаружили, что некоторые инвазивно растущие аденомы гипофиза являются относительно доброкачественными, с индексом Ki-67 <3%, и не демонстрируют других признаков агрессивного течения. Другие же инвазивно растущие аденомы гипофиза признаются атипичными в связи с индексом Ki-67, превышающим 3%, устойчивостью к традиционным методам лечения, включая темозоломид, и частым рецидивированием [16].
Агрессивность
Некоторые специфические типы функционирующих опухолей гипофиза могут иметь более агрессивное течение. Опухоли гипофиза, состоящие из клеток, способных секретировать АКТГ (Crooke’s cells), а также гормон-продуцирующие аденомы гипофиза, могут демонстрировать агрессивное клиническое течение с точки зрения частоты рецидивов и инвазивности [3, 17—21]. Однако полной ясности в определении «агрессивной аденомы гипофиза» пока что нет, поскольку не подтверждены потенциальные биомаркеры, включающие хромосомные изменения, изменения микроРНК, маркеры пролиферации, онкогены, гены-супрессоры опухолей, факторы роста и их рецепторы, а также факторы, связанные с ангиогенезом или адгезией клеток, определяющие агрессивность аденом гипофиза [15, 22]. В результате отнесение опухоли к агрессивным аденомам происходит только по таким характеристикам, как инвазивность и скорость роста, крупный размер, устойчивость к традиционным методам лечения и частые рецидивы [2, 10, 18].
По некоторым данным, агрессивность аденомы гипофиза может быть связана со скрытым продуцированием гормонов (АКТГ, соматотропного гормона, тиреотропного гормона), изменением иммунофенотипа и повышенным индексом пролиферации (>15%). Однако в ряде случаев опухоль имеет агрессивный характер роста и рецидивирования в отсутствие вышеуказанных признаков [23].
Более того, зачастую агрессивность некоторых аденом гипофиза, обладающих инвазивным ростом, и вовсе остается незамеченной из-за гистологического исследования, которое указывает на доброкачественный характер опухоли [24], а инвазия опухоли, например, в твердую мозговую оболочку на микроскопическом уровне, не может считаться показателем агрессивности из-за того, что это является достаточно частым явлением [12—14].
Несмотря на разделение аденом на типичные и атипичные, инвазивные и неинвазивные, агрессивные и неагрессивные, остается не до конца ясным, в какую категорию включать злокачественные опухоли без цереброспинальных и/или системных метастазов, обладающих выраженными темпами роста, высокими индексами Ki-67, часто рецидивирующими, устойчивыми к традиционным методам лечения и, в конечном итоге, приводящими к смерти [25]. Для определения таких опухолей C. Dai и соавт. в 2016 г. предложили использовать термин «рефрактерная аденома гипофиза» [25]. Критериями их диагностики явились: 1) инвазивный характер роста, определяемый при радиологическом исследовании или интраоперационном анализе; 2) превышающий 3% индекс Ki-67 при скорости роста более 2% в месяц; 3) отсутствие контроля роста опухоли и/или гормональной гиперсекреции при применении современных методов лечения; 4) рецидив опухоли в течение 6 мес после операции; 5) отсутствие метастазов.
Молекулярные особенности
Изучение на молекулярном уровне свидетельствует о том, что опухоли гипофиза накапливают различные аномалии в химическом составе клеток с течением времени, что способствует их прогрессированию от «доброкачественной» аденомы до агрессивных рецидивирующих опухолей гипофиза и в исключительно редких случаях — до карциномы гипофиза [2, 26]. Выявление некоторых молекулярных маркеров коррелирует с агрессивным течением опухолей гипофиза. К ним относится усеченная форма рецептора фактора роста фибробластов-4 (FGFR4), который индуцирует инвазию опухоли гипофиза в моделях животных in vivo в сочетании с уменьшенной экспрессией N-кадгерина мембраны [21]. H. Kawamoto и соавт. показали, что содержание матричного белка металлопротеиназы 9-го типа (MMP-9) выше в инвазивных, чем в неинвазивных опухолях гипофиза [27].
По мере появления новых молекулярных маркеров пролиферации и инвазии, предположительно станет возможно более подробное гистологическое типирование опухолей гипофиза с учетом таких факторов, как Ki-67 и p53, с дополнительным включением в исследование факторов FGFR-4, MMP-9 с определением делеций в хромосоме 11p [28]. Тем не менее эта концепция пока еще не проверена, и будет ли внедрено расширенное диагностическое тестирование биопсийной ткани, которое позволит лучше прогнозировать агрессивное течение опухолей и тем самым оптимизировать подход к этой категории пациентов, пока не ясно [9].
Лечение
В случае подозрения на агрессивную аденому гипофиза лечение должно проводиться под контролем мультидисциплинарной команды, включающей нейрохирурга, радиолога, онколога, эндокринолога, офтальмолога [29]. Однако при отсутствии стандартного определения агрессивных аденом гипофиза в литературе нет исследований, сообщающих об оптимальной терапии этой группы пациентов, кроме нескольких публикаций, описывающих использование препарата темозоломид в качестве паллиативной терапии [30—32].
Хирургический этап лечения агрессивных аденом гипофиза позволяет произвести уменьшение опухоли, что приводит к снижению сдавления окружающих структур [33, 34]. Но даже частичное удаление опухоли может обеспечить декомпрессию чувствительных к лучевой терапии образований, например, хиазмы зрительных нервов, что позволит более безопасно проводить облучение этой области [9]. По сообщению L. Vroonen и соавт., хирургическое вмешательство иногда может даже повысить восприимчивость ранее резистентных опухолей к консервативной терапии [35].
Облучение
В случае продолженного роста или рецидивирования опухоли в кратчайшие сроки после операции, вопреки хирургическому и консервативному этапам лечения, в настоящее время следующим шагом лечения таких опухолей является лучевая терапия. Стереотаксическое облучение с подведением высоких доз, особенно в режиме радиохирургии, обеспечивает хорошую эффективность и является удобным для пациентов. В случае близкого расположения опухоли к чувствительным образованиям рекомендуется проведение облучения в режиме гипо- или стандартного фракционирования [36, 37].
Оценить эффективность лучевого лечения бывает трудно из-за использования различных разовых и очаговых суммарных доз облучения [38]. В различных исследованиях эффективность лучевой терапии варьирует от 67 до 100% [39].
Как стереотаксическое облучение, так и фракционированная лучевая терапия могут обеспечить цитостатический эффект, а в некоторых случаях могут привести и к уменьшению опухоли [38]. Лучше всего «отвечают» на лучевую терапию опухоли небольших размеров, при этом лечение сопровождается меньшим риском развития гипопитуитаризма. В отличие от количества оперативных вмешательств количество курсов лучевой терапии ограничено в связи с риском развития лучевого некроза окружающих структур, проявляющегося развитием пангипопитуитаризма, снижением зрения и повреждением височной и лобной долей [40, 41].
Химиотерапия
Несмотря на то что для лечения агрессивных аденом гипофиза протестированы различные протоколы химиотерапии, ни один из них не показал многообещающих результатов [42]. Отсутствие реакции на стандартные схемы химиотерапии может быть связано с тем, что агрессивные аденомы гипофиза имеют относительно низкие показатели пролиферации и, по-видимому, сохраняют определенные черты хорошо дифференцированных опухолей [43].
Единственным препаратом, который показал некоторые успехи в терапии агрессивных аденом гипофиза, является темозоломид [44]. Показана также эффективность комбинации капецитабина с темозоломидом в серии из 3 пациентов [45].
Темозоломид — алкилирующий агент второго поколения, оказывает цитотоксическое действие путем метилирования гуанина в положении О-6 в ДНК, что приводит к нарушению соединения его с тимином во время следующего цикла репликации ДНК. Противодействует действию темозоломида MGMT— восстановительный фермент ДНК, который меняет действие темозоломида путем удаления алкилирующих молекул [46]. Таким образом, теоретически экспрессия MGMT аденомами гипофиза может предсказать степень ответа на лечение. Однако поскольку эта гипотеза окончательно не подтверждена, темозоломид все еще используется независимо от экспрессии MGMT [9, 31, 47].
В настоящее время темозоломид используется для лечения различных аденом гипофиза, включая устойчивые к бромокриптину или каберголину пролактиномы, АКТГ-продуцирующие аденомы, особенно аденомы, состоящие из клеток Крука (Crooke’s cells), рецидивирующие гормонально-неактивные аденомы гипофиза, которые продолжают расти после повторных хирургических вмешательств и лучевой терапии [48]. Отклик на терапию в этих случаях, возможно, обеспечивается низким уровнем MGMT, поскольку он потенцирует токсический эффект темозоломида [49].
Обычно используется стандартный режим химиотерапии темозоломидом: 150—200 мг/м2 в течение 5 дней каждые 28 дней [50]. Эффект химиотерапии оценивают по клиническим, нейровизуализационным и морфологическим изменениям [50] (кровоизлияние в опухоль, некроз, фокальный фиброз, воспалительная инфильтрация, уменьшение количества митозов, более низкий индекс Ki-67) [51]. Результат проводимой терапии в виде уменьшения объема опухоли и снижения уровня гормональной гиперсекреции обычно наблюдается через 3 мес после начала терапии темозоломидом [44].
Следует также помнить, что при длительном введении алкилирующих агентов, таких как темозоломид, имеется повышенный риск развития вторичных злокачественных новообразований (особенно лейкемии и лимфомы). В настоящее время остается неясным, какая схема обеспечит наилучшую эффективность терапии, не повышая при этом риск развития вторичных злокачественных новообразований [52]. Остается также открытым вопрос, следует ли использовать темозоломид отдельно или в сочетании с другими препаратами, такими, как пасиреотид или капецитабин [45, 53].
Первое успешное лечение аденом гипофиза темозоломидом, ранее применявшимся только для терапии глиобластом, меланом и нейроэндокринных опухолей [54, 55], показано на примере терапии пролактин-секретирующих карцином в 2006 г. [56]. За последние несколько лет в ряде ретроспективных исследований, включающих от 5 до 33 пациентов, показана низкая эффективность терапии темозоломидом, подчеркнуто отсутствие стандартов и протоколов назначения этого препарата [44, 57, 58]. Частота положительного ответа на проводимую терапию, по различным данным [57, 58], варьирует от 29 до 81%, в зависимости от критериев ответа.
Следует отметить, что сравнение опубликованных исследований затруднено из-за значительных различий в критериях ответа на проводимую терапию во всех исследованиях. Например, H. Lasolle. и соавт. рассматривают в качестве ответа на терапию значительное снижение продукции гормонов, уменьшение наибольшего диаметра опухоли, в то время как другие авторы [59—61] положительным ответом считают стабильность размеров опухоли [43].
По данным H. Lasolle и соавт. (2017), выживаемость через 3 года после окончания терапии темозоломидом составила 50,3%. Однако у 50% пациентов, которые хорошо ответили на лечение, развился рецидив через 15 (0—57) мес после окончания терапии темозоломидом. Те, у кого не было рецидивов, наблюдались только 9,5 (0—27) мес; более длительное наблюдение могло бы выявить более высокий уровень рецидивирования [43]. Схожие данные, рассчитанные по аналогичным критериям ответа, предоставили H. Bengtsson и соавт. (3-летняя выживаемость — 51,2%) [58]. Результаты лечения в различных сериях больных представлены в таблице.
Прогностическое значение экспрессии MGMT также остается спорным вопросом. Так, в исследовании H. Lasolle (43 пациента) уровень MGMT не коррелировал с ответом на терапию, в то время как в исследовании H. Bengtsson (17 наблюдений) обнаружен значительно более низкий уровень MGMT у пациентов, ответивших на лечение (медиана 9 (5—20)%), чем у тех, кто не ответил на проводимую терапию (медиана 93 (50—100)%) [43, 58].
Ввиду различий в критериях ответа и данных о выживаемости, М. Losa и соавт. оценили общую выживаемость, составившую 59,6% через 4 г. после начала терапии темозоломидом с медианой длительности наблюдения 41 мес [62].
Такие вопросы, как продолжительность лечения, лечение резистентных или невосприимчивых пациентов или же тех, у кого аденома гипофиза трансформируется в карциному после приема темозоломида, остаются до сих пор нерешенными [48].
Заключение
Таким образом, в настоящее время понятие «агрессивная аденома гипофиза» подразумевает сочетание следующих признаков:
— морфологические (индекс Ki-67 выше 3%, выраженный ядерный полиморфизм, повышенная экспрессия p53);
— топографо-анатомические (внедрение в кавернозный синус, формирование вторичных супраселлярных узлов опухоли);
— клинические (быстрый характер роста, частое рецидивирование в короткие сроки после хирургического лечения, устойчивость к консервативной и лучевой терапии, отсутствие метастазов).
Комплексный подход к лечению агрессивных аденом гипофиза (хирургическое, лучевое и химиотерапевтическое), позволяет увеличить безрецидивный период, но не решает проблему рецидивов агрессивных аденом гипофиза. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на улучшение показателей безрецидивной и общей выживаемости и качества жизни пациентов с этой патологией.
Участие авторов
Концепция и дизайн исследования Г. К., П.К., Л.А., Ю.Т.
Сбор и обработка материала И.Ч., А.П.
Написание текста И.Ч., А.П.
Редактирование Г. К., П.К. Л.А., Ю.Т.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
25. Dai C, Feng M, Liu X, Ma S, Sun B, Bao X, Yao Y, Deng K, Wang Y, Xing B, Lian W, Zhong D, Ma W, Wang R. Refractory pituitary adenoma: a novel classification for pituitary tumors. Oncotarget. 2016;7 (50):83657−83668.
Сведения об авторах
Кобяков Г.Л. — https://orcid.org/0000-0002-7651-4214
Чернов И.В. — https://orcid.org/0000-0002-9789-3452
Астафьева Л.И. — https://orcid.org/0000-0003-4480-1902
Трунин Ю.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-4240-5036
Поддубский А.А. — https://orcid.org/0000-0002-1366-918X
Калинин П.Л. — https://orcid.org/0000-0001-9333-9473
Автор, ответственный за переписку: Чернов И.В. — e-mail: ichernov@nsi.ru
Комментарий
Благодаря активному развитию хирургических технологий, лучевых и консервативных методов лечение аденомы гипофиза на сегодняшний день все меньше и меньше представляет собой неразрешенную проблему. Новейшие технологические усовершенствования в области эндоскопии, применение стереотаксической радиохирургии и фракционной стереотаксической радиотерапии способствовали тому, что планка эффективности лечения поднялась до уровня 80—90% стойкой ремиссии заболевания. Тем не менее имеется определенная группа пациентов, у которых даже комбинирование основных методов лечения, а именно сочетание хирургического удаления с последующим облучением и применением аналогов соматостатина и агонистов дофамина, не является гарантией излечения. Эту группу составляют агрессивные аденомы гипофиза, лечению которых посвящена данная статья.
В статье авторы описывают основные классификационные понятия агрессивности аденом гипофиза, к которым относятся инвазивный рост, способность метастазировать, митотическая активность, высокий уровень p53 и Ki-67. Отдельная часть статьи посвящена молекулярным особенностям таких опухолей, показано, что выявление некоторых молекулярных маркеров коррелирует с агрессивным течением аденом гипофиза. Приведены основные методы лечения, их положительные и отрицательные стороны. Отдельный раздел посвящен химиотерапии темозоломидом, механизму его воздействия, эффективности и возможным осложнениям. Авторы приводят данные зарубежных исследований эффективности лечения. В заключение авторы указывают сочетания признаков, наличие которых подразумевает агрессивность аденомы гипофиза.
В целом статья имеет большое количество ссылок на иностранные источники, написана с учетом современных данных о видах лечения аденом гипофиза, и, в частности, химиотерапии темозоломидом.
А.Ю. Григорьев (Москва)