Список сокращений:
ККВП — кортико-кортикальные вызванные потенциалы
фМРТ — функциональная магнитно-резонансная томография
ЭКоГ — электрокортикография
Одной из основных задач современных нейронаук является выявление структурных и функциональных сетей, лежащих в основе реализации когнитивных функций головного мозга, а их интраоперационное определение и сохранение — одна из сложнейших и не до конца решенных на данный момент задач нейрохирургии внутримозговых опухолей. Анализ данных связей получил широкое распространение и привел к появлению новой области исследований, называемой Brain Connectomics (наука о связях, или коннектомика мозга) [1].
С точки зрения коннектомики, головной мозг представляет собой сложную совокупность элементов (кортикальных областей, подкорковых ядер), объединенных тремя видами связей — структурными, функциональными и эффективными. Структурная связь — это анатомический контакт между частями мозга (проводящий путь, синапс и т.п. (рис. 1). Детальное знание анатомии этих связей, в частности, ассоциативных трактов, является необходимым условием для правильного предоперационного планирования (выбора хирургического доступа) в нейрохирургии внутримозговых опухолей.
Рис. 1. Анатомические препараты, изготовленные методом диссекции волокон по Клинглеру, демонстрирующие структурные связи лобной и височной долей головного мозга.
а — поэтапная диссекция латеральной поверхности мозга: красной стрелкой обозначен основной ассоциативный пучок, соединяющий зоны Брока и Вернике — дугообразный; б — поэтапная диссекция латеральной поверхности мозга: красной стрелкой обозначен дугообразный пучок, синий круг — проекция его корковых окончаний в лобной доле, зеленый круг — в височной доле.
Однако на современном этапе развития нейронаук знание анатомии структурных связей уже не является достаточным. Не менее важно иметь представление о функциональных связях между отдельными участками коры головного мозга.
Функциональная связь — это временная корреляция активности мозговых структур, лежащая в основе нервной деятельности, в том числе таких важнейших доменов, как речь, праксис, память и эмоции [2—7]. Проще говоря, если два мозговых образования работают синхронно, то они функционально связаны. Эти связи доступны для изучения с помощью технологий функционального картирования мозга, в частности, функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), электроэнцефалографии, электрокортикографии (ЭКоГ).
Однако изучение функциональных связей также не дает полного представления о природе коннектома, поскольку в данной парадигме исследований не определены причинно-следственные отношения «источник — приемник сигнала». Именно этот важнейший параметр характеризует третий вид соединений — эффективную связь, представляющую собой направленный поток информации между структурами [6, 7].
Прижизненное исследование эффективных связей представляет собой сложную междисциплинарную проблему, которую частично можно решить с помощью метода картирования мозга под названием «кортико-кортикальные вызванные потенциалы» (ККВП).
В данной статье представлен первый в России случай успешного интраоперационного картирования эффективных речевых связей между лобной и височной долями головного мозга при помощи регистрации ККВП у пациентов с глиальными опухолями.
Цель исследования — картирование эффективных речевых связей между лобной и височной долями головного мозга методом кортико-кортикальных вызванных потенциалов.
Материал и методы
В ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» в период с июня по ноябрь 2019 г. выполнено три оперативных вмешательства по поводу глиальных опухолей левой лобной-теменной области головного мозга с использованием метода ККВП. Возраст больных варьировал от 29 до 61 года (медиана 45 лет). Доминантность полушария определялась по результатам нейропсихологического обследования и данным фМРТ. Опухоли располагались в доминантном по речи полушарии в непосредственной близости к речевым центрам Брока и/или Вернике, при этом их внутренняя поверхность распространялась до волокон дугообразного пучка. По гистологической структуре опухоли распределились следующим образом: одна анапластическая олигодендроглиома (WHO grade III), одна олигодендроглиома (WHO grade II), одна анапластическая астроцитома (WHO grade III). Перед операцией все больные обследованы на магнитно-резонансном томографе GE Signa HDxt 3.0T (GE Healthcare, США). Протокол МРТ- обследования включал МРТ в стандартных режимах (T1-ВИ, T1+C, 3D-T1-ВИ, T2-FLAIR, ДВИ), МРТ-трактографию и фМРТ. До операции и через 7 дней после нее проводили неврологический и нейропсихологический осмотр пациентов по методу Лурия. Микрохирургическое удаление опухоли во всех описанных случаях выполнено с использованием метода краниотомии в сознании по протоколу мониторируемой седации.
Интраоперационную регистрацию ККВП выполняли до резекции опухоли при помощи 32-канальной системы интраоперационного мониторинга «Нейро-ИОМ» («Нейрософт», Россия) и пары субдуральных электродов-полосок. Один электрод устанавливали в лобную речевую область (зона Брока), выявленную при помощи прямой корковой стимуляции (в двух случаях) и в проекцию нижней лобной извилины (в данном (единственном) случае зона Брока не обнаружена напрямую). Второй электрод располагали на верхней височной извилине в ее задних отделах. Регистрация ККВП производилась путем усреднения вызванных ответов (30—50 стимулов в каждой сессии) с эпохой анализа ЭКоГ 300 мс, начиная с момента стимула. Для подтверждения воспроизводимости ответа каждый раз регистрировалось не менее двух усредненных кривых.
ЭКоГ выполнялась с частотой квантования 20 кГц. Пропускные фильтры устанавливались в рамках 5—1000 Гц. Регистрация проводилась в монополярном режиме с контактов субдурального электрода, в качестве референта использовался спиральный подкожный электрод, расположенный в области контралатерального сосцевидного отростка или в лобной области.
Электростимуляция коры проводилась в условиях биполярного монтажа с двух прилежащих контактов субдурального электрода. Режим стимуляции включал одиночные прямоугольные бифазные импульсы постоянного тока длительностью 300 мкс и частотой 1 Гц. Интенсивность стимуляции поднималась постепенно, начиная с 2 мА, до появления парафазических явлений или регистрации эпилептиформных паттернов на ЭКоГ. Как правило, эффективным был диапазон интенсивности 3—4 мА.
Результаты
Основным клиническим симптомом до операции у всех вошедших в исследование пациентов были фокальные эпилептические приступы с нарушением речи.
При предоперационном нейропсихологическом исследовании только у одного больного выявлены речевые нарушения в виде затрудненного понимания сложных логико-грамматических конструкций. У остальных пациентов определялись разной степени нарушения памяти, преимущественно слухоречевой, и динамического праксиса.
Интраоперационно в двух случаях (№1 и 2) после пробуждения пациентов и прямой электростимуляции нижней лобной извилины получены типичные для лобной доли речевые эффекты: остановка речи, персеверации и парафазии по типу персевераций.
В первом клиническом случае (рис. 2) после фиксации регистрирующего электрода на нижней лобной извилине и электростимуляции с височного электрода максимальная амплитуда ККВП обнаружена под контактами 2 и 3. Локализация этих контактов совпадала с расположением зоны Брока, выявленной методом прямой кортикальной стимуляции. Эффективная связь была однонаправленной: при стимуляции верхней височной извилины зарегистрированы ответы с нижней лобной извилины. При стимуляции лобной доли четких ответов с височного электрода не было.
Рис. 2. Клинический пример.
a, б — предоперационные магнитно-резонансные томограммы головного мозга, аксиальный и сагиттальный срезы, определяется внутримозговая опухоль левой нижней лобной, пре- и постцентральной извилин; в — интраоперационная запись кортико-кортикальных вызванных потенциалов. На поверхности лобной и височной долей левого полушария расположены два восьмиконтактных субдуральных электрода. Височный электрод стимулирует зону Вернике (зеленые контакты), лобный регистрирует ответы. Максимальная амплитуда пика волны N1 получена под контактами №2 и №3; г — схематическое изображение, желтые контакты — биполярная стимуляция, фиолетовые контакты — регистрация кортико-кортикальных вызванных потенциалов с максимальной амплитудой волны N1, стрелка — направление проведения кортико-кортикальных вызванных потенциалов; д — кривые кортико-кортикальных вызванных потенциалов, записанные в данном клиническом примере, контакт №3 демонстрирует максимальную амплитуду волны N1 — 64 мкВ; е — морфология сигнала, полученного с контакта №3, ранняя негативная волна N1, позитивная волна P1 и поздняя негативная волна N2.
Во втором клиническом примере максимальная амплитуда ККВП при стимуляции височной доли и регистрации ответа с нижней лобной извилины расположена под контактами 4 и 8 и не совпала с найденной методом прямой стимуляции зоной Брока. Зона Брока локализовалась под контактом 3, где также определен ответ, но амплитуда волны N1 не была максимальной. В отличие от первого случая ККВП регистрировались в двух направлениях: при стимуляции височной доли ответы возникали под контактами лобного электрода, и наоборот.
В третьем случае после пробуждения пациента и прямой электростимуляции нижней лобной извилины не получены какие-либо характерные для лобной доли речевые эффекты, что не позволило напрямую обнаружить зону Брока. Принято решение попробовать определить зону коры нижней лобной извилины, которая имеет эффективные связи с корой верхней височной извилины методом ККВП. На поверхности лобной доли и височной доли расположили два электрода по 8 каналов и произвели запись ККВП.
При стимуляции височным электродом получены ККВП с принимающего электрода на нижней лобной извилине: контакты №1 и 5. Максимальная амплитуда ККВП отмечена под контактом №1, расположенным на 5 мм латеральнее трепанационного окна (под костью). Решено проверить найденный методом ККВП участок коры способом прямой стимуляции, которая сразу же привела к остановке речи у больного в момент стимуляции. Как и во втором случае, эффективная связь между нижней лобной и верхней височной извилинами оказалась двусторонней.
Интраоперационные осложнения в виде возникновения судорожных приступов не отмечены ни в одном случае. При нейропсихологическом обследовании в послеоперационном периоде у одного больного сохранялись речевые нарушения с незначительной отрицательной динамикой по сравнению с данными дооперационного осмотра (таблица).
Клинические и электрофизиологические данные пациентов, вошедших в исследование
| Признак | Клинический случай | ||
| №1 | №2 | №3 | |
| Локализация опухоли | Левая нижняя лобная извилина, левая пре- и постцентральная извилины | Левая нижняя лобная извилина | Левая нижняя лобная извилина, левая пре- и постцентральная извилины, левая надкраевая извилина |
| Возраст, лет | 61 | 29 | 46 |
| Пол | Женский | Мужской | Мужской |
| Гистология | Анапластическая олигодендроглиома, IDH1-мутантная с коделецией 1p/19q, WHO Grade III | Анапластическая астроцитома, IDH1-мутантная, WHO Grade III | Олигодендроглиома, IDH1 R132 H мутантная. WHO Grade II |
| Амплитуда (мкв) N1 потенциала | 64 | 100 | 50 |
| Латентность N1 потенциала, мс | 49,6 | 58 | 90 |
| № контактов, под которыми регистрировались ККВП | 2, 3 | 4, 8, 5 | 1, 5 |
| Тип волны ККВП | N1-P-N2 | N1-P-N2 | N1 |
| Направление проведения импульса | Зона Вернике→зона Брока | Зона Брока↔зона Вернике | Зона Брока↔зона Вернике |
| Сила стимула, мА | 4 | 3 | 4 |
| Речевые функции до операции | Речевые функции, в том числе письмо, чтение, счет — в норме | Речевые функции, в том числе письмо, чтение, счет — в норме | Затрудняется в понимании сложных логико-грамматических конструкций. Тест на апраксию речи — с единичными ошибками по дизартрическому типу. Нарушено повторение слов с оппозиционными звуками |
| Речевые функции в послеоперационном периоде | Достоверного ухудшения речевой функции по сравнению с дооперационным статусом нет | Речевые функции — без выраженной динамики | Сохраняются речевые нарушения, выявленные в дооперационном периоде |
Примечание. ККВП — кортико-кортикальные вызванные потенциалы.
Обсуждение
Попытки определить реакцию коры (локальный кортикальный ответ) и других структур головного мозга на стимуляцию одиночным электрическим стимулом предпринимались, начиная с 60-х годов XX века, преимущественно в исследованиях на животных [8—10].
Затем в конце 80-х и начале 90-х годов XX века опубликованы первые единичные работы, посвященные изучению функциональных связей височной и лимбической долей с помощью вызванных электрических потенциалов [11, 12]. В этих работах исследовался ответ, вызванный стимуляцией мозговых структур на отдалении от места приложения тока, что делало возможным изучать связи отдаленных друг от друга участков головного мозга.
В начале XXI века независимо друг от друга в клинике Кливленда [13], Университете Айовы [14] и Лондонском Королевском колледже [15] ученые продолжали разрабатывать методы стимуляции коры головного мозга одиночным импульсом, а также методы анализа вызванных потенциалов. Эти работы возродили научный интерес к данным сигналам, которые в современной литературе наиболее часто обозначают термином, введенным учеными из Кливленда — кортико-кортикальные вызванные потенциалы [13].
ККВП — это всплеск активности одной кортикальной зоны, вызванный стимуляцией другой кортикальной зоны. В ответ на стимуляцию одиночным импульсом коры головного мозга сразу после стимуляционного артефакта в других участках коры возникают ответы двух типов: ранний и поздний [13, 15].
Ранний ответ описан еще в 60-х годах XX века [11, 12, 16, 17]. Поздний ответ с латентностью более 100 миллисекунд впервые описан в работе A. Valentin и соавт. в 2002 г., в которой определена его практическая значимость как метода идентификации эпилептогенной зоны у больных с височной эпилепсией [15].
Ранний ответ — это первая негативная волна (отличимая от стимуляционного артефакта), которая обычно обозначается как волна N1. Поздний ответ (N2) — это вторая более высокоамплитудная негативная волна, которой предшествует позитивный пик (P1). Пиковая латентность N1 волны колеблется от 10 до 100 мс, а латентность волны N2 — от 70 до 300 мс [13, 18, 19]. Небольшое позитивное отклонение кривой перед началом пика N1 некоторыми авторами описывается как P1-компонент [20, 21].
К настоящему моменту описано несколько вариантов волн ККВП. Вместо волны N1 может регистрироваться позитивный потенциал; латентность N1 может превышать 100 мс; также может наблюдаться только N2-компонент с латентностью более 100 мс [22, 23].
Помимо «классических» волн, S. Umeoka и соавт. выявили три типа ответов: N-P, N и P. Тип N-P включает последовательность из ранней негативной и ранней позитивной волн [24]. Тип N — только негативную, и тип P — только позитивную волну. Таким образом, морфология ККВП в действительности довольно вариабельна. Механизм возникновения и распространения ККВП на настоящий момент точно неизвестен и, скорее всего, является ортодромным, однако возможна и антидромная активация аксонов, составляющих ассоциативные волокна [25].
Возникает важный и принципиальный вопрос: по каким проводящим путям распространяется электрический импульс при стимуляции коры головного мозга?
В литературе обсуждаются два основных варианта: прямое распространение импульса через ассоциативные проводящие пути и непрямое распространение импульса через подкорковые структуры.
Наиболее логичным является допущение для зон Брока и Вернике, что при стимулировании одной из этих зон распространение импульса происходит по волокнам дугообразного пучка — наиболее мощного ассоциативного пучка, связывающего эти зоны. Диаметр большинства аксонов в головном мозге равен от 0,8 до 2 микрометров. Скорость проведения потенциала действия — от 15 до 120 мс. При среднем расстоянии между зоной Брока и Вернике 10—12 см расчетное время проведения импульса между ними будет приблизительно 1—10 мс, что может соответствовать латентности пика N1. Однако часто регистрируется латентность пика N1, превышающая 10 мс (10—100 мс). Это можно связать с олиго- или полисинаптическим характером регистрируемых ответов или с локальной задержкой (джиттером) синаптической передачи в области стимуляции и регистрации исследуемой корковой зоны [25].
О прямом распространении кортико-кортикального импульса говорит факт линейной корреляции между латентностью пика N1 и расстоянием между электродами, согласно данным R. Matsumoto и соавт. (чем больше дистанция между участками коры, тем длиннее соответствующие тракты, а также больше время прохождения импульса и латентность N1) [26].
Эту гипотезу подтвердили результаты исследований, в которых сравнивали данные ККВП и МРТ-трактографии. Сочетая ККВП с диффузионно-тензорной визуализацией, C. Conner и соавт. выявили, что амплитуда волны N1 прямо пропорциональна, а ее пиковая латентность обратно пропорциональна количеству волокон, соединяющих области стимуляции и регистрации [27].
Аналогичные результаты получены в одном из последних исследований 2020 г., в которых выявлена прямая корреляция между длиной ассоциативных волокон (по данным МРТ-трактографии) и латентностью N1 пика, а также обратная корреляция между длиной проводящих путей и амплитудой N1 пика. Скорость распространения N1 волны прямо коррелировала с фракционной анизотропией (отражает степень миелинизации нервных волокон) ассоциативных пучков и была выше в ассоциативных волокнах по сравнению с U-волокнами [14].
Метод ККВП активно используют в научных целях. Наиболее распространенной формой его применения является поиск эффективных связей мозговых структур, которые известными на сегодня прижизненными методами изучить невозможно.
С помощью метода изучены связи речевых центров Брока и Вернике [13, 23, 27, 28], связь речевого центра Брока и дополнительной моторной зоны (косой лобный пучок) [29], связи моторных центров [23], в том числе комиссуральные [20], лобной покрышки и островка [28].
Метод ККВП применяется и в изучении патофизиологии эпилепсии, в частности, активности мозговых связей, а также компенсаторной реорганизации функциональных центров [30—32].
Исследователи демонстрируют существенную разницу амплитуды ККВП, регистрируемых в областях мозга, эффективно связанных с зоной начала приступа, по сравнению с областями, которые с ней не связаны [30, 33].
В иктальном периоде активность патологических связей повышена по сравнению с нормальными, а в интериктальном понижена [25].
В практической нейрохирургии метод ККВП можно использовать как для сохранения нормальных связей при удалении внутримозговых опухолей и других образований, затрагивающих нервные волокна [34—36], так и для поиска функционально важных корковых центров, что продемонстрировано в нашей работе. Наши первоначальные результаты использования метода ККВП на небольшой серии больных показали его практическую значимость в определении корковых проекций эффективных речевых связей между лобной и височной долями головного мозга.
В двух представленных клинических случаях проведение импульса было реципрокным (в двух направлениях), в одном случае ККВП получены только с нижней лобной извилины при стимуляции верхней височной извилины. Средняя латентность пика N1 составила 65 мс (49,6—90 мс), средняя амплитуда — 71 мкв (50—100 мкв). Результаты кортико-кортикального картирования подтверждены нахождением зоны Брока при прямой стимуляции коры по протоколу «краниотомия в сознании» во всех случаях.
Стандартом интраоперационного картирования речевой функции в настоящее время является выполнение операций по методике «краниотомия в сознании» [37—40]. Метод доказал свою эффективность и безопасность. Однако есть ограниченное число больных, которым такой вид операций противопоказан (больные с уже имеющимися нарушениями речи, с психическими заболеваниями в анамнезе, с выраженными рубцами и спайками, образовавшимися при повторных операциях). Возможно, метод ККВП как «пассивный» способ картирования найдет свое применение у тех больных, у которых имеются противопоказания к выполнению краниотомии в сознании и «активному» картированию мозга.
Несмотря на значительные возможности и преимущества, метод ККВП имеет и свои ограничения. Одним из недостатков метода является отсутствие возможности с его помощью определять точный анатомический путь, по которому распространяется импульс от одной корковой зоны к другой. В реализации функции речи участвуют несколько прямых кортико-кортикальных и кортико-субкортикальных относительно специализированных путей и нейрональных сетей, вовлеченных в синтаксический, фонологический и артикуляционный процессы, работающие в единой системе, конечной функцией которой является речь.
Помимо этого значительная вариабельность ответов ККВП затрудняет применение методов стандартизованной количественной оценки потенциалов и их физиологическую интерпретацию, а стимуляционный артефакт может препятствовать определению ККВП, маскируя ранние волновые компоненты. Использование методов машинного обучения и математического анализа могло бы решить эту проблему в будущем.
Заключение
Первые результаты использования метода кортико-кортикальных вызванных потенциалов на небольшой серии больных показали его практическое значение в определении корковых проекций эффективных речевых связей между лобной и височной долями головного мозга. Необходимо дальнейшее изучение представленного метода на большей серии клинических случаев с применением методов машинного обучения и анализа больших массивов данных.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Быканов А.Е., Пицхелаури Д.И., Титов О.Ю.
Сбор и обработка материала — Титов О.Ю., Минг-Чин Лин, Гулаев Е.В., Огурцова А.А., Маряшев С.А., Жуков В.Ю., Буклина С.Б., Бешплав Ш.Т., Конакова Т.А., Лубнин А.Ю.
Написание текста — Быканов А.Е., Пицхелаури Д.И., Титов О.Ю.
Редактирование — Быканов А.Е., Пицхелаури Д.И., Титов О.Ю., Пронин И.Н.
Финансирование: Исследование выполнено при поддержке гранта РФФИ №19-29-01231 мк и РФФИ №18-29-01032.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
Применение интраоперационного нейромониторинга (ИОНМ) при хирургических вмешательствах, в ходе которых могут быть затронуты нервные структуры, в настоящее время является мировым стандартом. ИОНМ позволяет добиться сокращения частоты послеоперационных осложнений, времени восстановления, степени удовлетворенности результатом со стороны врача и пациента. Картирование функциональных зон коры (сенсорных и моторных зон, моторной зоны речи) представляет собой одну из наиболее интересных для нейрохирурга в практическом применении возможностей ИОНМ. Сохранение функции речи у пациента в послеоперационном периоде не нуждается в дополнительной актуализации, говоря само за себя. Данная проблема занимает отдельное место среди основных разрабатываемых направлений ИОНМ во всем мире. Понимание анатомической и функциональной организации речи у человека позволяет предположить возникающие сложности и ограничения в изучении этой проблемы. Непрерывное введение в практику новых методов ИОНМ определяет актуальность настоящей работы. Тема представленной статьи особенно интересна своей практической направленностью. В статье представлен результат картирования эффективных речевых связей между лобной и височной долями головного мозга методом кортико-кортикальных вызванных потенциалов (ККВП). Авторы акцентируют, что данный опыт является первым в России, с чем, в том числе, связана небольшая выборка больных. Следует отметить, что для интраоперационного картирования речи подбор больных представляет ощутимую проблему в связи с необходимостью пробуждения пациента во время операции, выполнения ряда тестов в условиях операционной. Статья привлекает не только подробным описанием самой методики, обусловливая ее важность для нейрофизиологического общества, но и глубоким осмыслением проблемы функциональных и эффективных связей для формирования функции речи, отражая фундаментальный подход авторов статьи. Полученные результаты подробно описаны, каждый случай проанализирован и достаточно иллюстрирован. Отдельное внимание уделено истории метода вызванных кортикальных потенциалов, проанализированы современные исследования по данной проблеме, отражены основные «белые пятна» проблемы картирования речи. Авторами определено место метода ККВП как «пассивного» метода картирования у группы больных, у которых имеются противопоказания к выполнению операций с использованием метода «краниотомия в сознании», что, безусловно, расширяет возможности метода картирования речи для нейрохирургов и представляет несомненный интерес. Отражены недостатки и ограничения ККВП как основания для дальнейшей разработки темы. Данная оригинальная статья актуальна и обладает несомненной научной новизной.
О.Н. Древаль (Москва)