Список сокращений
ГНСЗ — глиомы низкой степени злокачественности
КТ — компьютерная томография
ЛТ — лучевая терапия
МРТ — магнитно-резонансная томография
ПА — пилоидная астроцитома
ПСП — псевдопрогрессия
CTV — clinical target volume (клинический объем мишени)
Критерии ответа опухоли на лучевую терапию (ЛТ)
В 90-х годах прошлого века появились критерии McDonald как первые общепринятые критерии оценки результатов лечения опухолей, которые активно начали использовать в мировой практике [1]. Авторы предложили на основании данных компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) выделять 4 типа ответа опухоли на лечение:
1. Полный ответ — на МРТ (КТ) с интервалом между исследованиями не менее 1 месяца остатки опухоли не выявляются, пациент клинически стабилен или отмечается улучшение, кортикостероиды не получает.
2. Частичный ответ — на МРТ (КТ) с интервалом не менее 1 месяца определяется уменьшение объема опухоли на 50% и более, пациент неврологически стабилен или отмечается улучшение состояния, получает кортикостероиды, увеличения дозы не требуется.
3. Прогрессия — на МРТ (КТ) выявляется увеличение объема опухоли на 25% и более или появление новой опухоли, пациент неврологически стабилен или отмечается ухудшение состояния, прием кортикостероидов в стабильной дозе или требуется ее увеличение.
4. Стабилизация, все остальные состояния.
Данные критерии не описывали такие состояния, как псевдопрогрессия (ПСП) опухоли, псевдоответ опухоли и не учитывали клиническую картину заболевания. Поэтому потребовалось дальнейшее усовершенствование критериев.
В 2008 г. создана группа RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology) для разработки критериев ответа опухоли на основе существующих критериев McDonald [2]. В состав группы вошли радиологи, нейрохирурги, лучевые онкологи, нейроонкологи, неврологи, нейропсихологи, статистики, нейрофизиологи, нейропатологи и специалисты по оценке качества жизни.
В 2011 г. появилась публикация с доработанными критериями оценки ответа опухоли, в которой предложено следующее [3]:
— двухмерное измерение размеров опухоли: сравнивается произведение двух взаимно перпендикулярных диаметров (ранее использовали один максимальный размер опухоли).
— прогрессию рассматривать как увеличение произведения двух взаимно перпендикулярных диаметров на 25% и более по сравнению с исходным или наилучшим ответом.
— прогрессию злокачественных глиом предлагается рассматривать не только как расширение зоны накопления контрастного вещества на Т1 взвешенных изображениях, но и с учетом расширения зоны повышенного сигнала в режимах Т2/FLAIR.
— выделить категорию Minor Response (MR) — уменьшение зоны Т2/FLAIR на 25—50% по сравнению с исходным уровнем.
— для глиом высокой степени злокачественности ПСП рассматривать как временное увеличение объема опухоли, появление которого возможно в течение первых 12 недель после облучения.
— псевдоответ оценивать только после повторной МРТ спустя 4 недели после первичной.
— выделить группу по исследованию детских опухолей — RAPNO (Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology).
По мнению большинства американских и европейских сообществ (COG, PBTC, SIOPE, ITCC), несмотря на работу подразделения RAPNO, до сегодняшнего дня нет единого стандарта определения ответа или прогрессии опухоли у детей. Отсутствует также единый стандарт определения ПСП и псевдоответа опухоли [4]. Это связано с тем, что многие доброкачественные глиомы у детей не накапливают контрастное вещество на МРТ или накапливают его неоднородно. Накопление контрастного вещества не является специфическим для детских глиом (пилоидных астроцитом, ПА) и отражает нарушение гематоэнцефалического барьера. Возможно увеличение или уменьшение накопления контрастного вещества в опухоли как спонтанное, так и/или на фоне проводимого лечения [5].
Для дифференциальной диагностики ПСП и рецидива у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности применяют диффузионно-взвешенную МРТ, МР-перфузию, протонную МР-спектроскопию, позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с различными метаболитами [6]. Данные методики имеют ограниченное значение для пациентов с глиомами низкой степени злокачественности (ГНСЗ), так как многие ГНСЗ обладают характеристиками злокачественных глиом (например, повышенный индекс накопления радиофармацевтического препарата), не соответствующими степени их злокачественности и течению заболевания [7].
В начале 2012 г. в журнале «Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко» вышла первая наша публикация, посвященная данной проблеме [8]. В 2013 г. результаты представлены на конгрессе по радиохирургии (ISRS) в Торонто (Канада) [9]. В дальнейшем, в 2014—2017 гг., были публикации в отечественных и зарубежных журналах [10—12]. В 2017 г. приоритет нашего исследования подтвержден патентом РФ на изобретение [13].
В литературе первые сообщения, посвященные изменениям на компьютерных и магнитно-резонансных томограммах после лучевого лечения, появились в 80—90 годы прошлого века [14—17]. A. Bakardjiev и соавт. в 1996 г. представили одну из первых работ по динамике изменений на МРТ после лучевого лечения у 28 детей с ГНСЗ [18].
В 2011 г. вышла статья D. Mansur и соавт., посвященная результатам лучевого лечения 35 детей с ПА. В этой работе говорилось о «рентгенологических изменениях» в опухоли в первые месяцы после ЛТ и трудностях дифференциальной диагностики «временных эффектов облучения» от прогрессии опухоли в ряде случаев [19].
Термин «псевдопрогрессия» и наиболее важные работы в литературе, посвященные этому феномену у пациентов с доброкачественными глиомами, можно найти, начиная с 2012—2014 гг. В отличие от работ более раннего периода в поздних проводилась оценка частоты ПСП и учитывалось наличие ПСП в общем числе событий после лучевого лечения пациентов с ГНСЗ [8, 20—23]. Большинство этих работ носит ретроспективный характер, и доля пациентов с ПА в них, как правило, не превышает 50%.
В табл. 1 представлены определения ПСП, которые встречаются в последних работах.
Таблица 1. Определения псевдопрогрессии в литературе
| Автор (год) | Определение псевдопрогрессии в литературе |
| R. Naftel и соавт. (2015) [20] | Транзиторное увеличение размеров опухоли после лучевой терапии с последующим его разрешением без противоопухолевого лечения |
| D. Tsang и соавт. (2017) [21] | Интервальное увеличение опухоли не менее чем на 10% в двух взаимно перпендикулярных измерениях на двух или трех последовательных магнитно-резонансных томогрфических исследованиях с возможной стабилизацией объема опухоли или уменьшением ее размера |
| E. Mannina и соавт. (2016) [22] | Первичное увеличение объема опухоли (CTV) с последующим его регрессом без повторного увеличения |
| E. Ludmir и соавт. (2019) [23] | Увеличение солидного компонента опухоли на 5% и более с последующим уменьшением ее объема минимум на срок 12 мес |
| D. Indelicato и соавт. (2019) [24] | Транзиторное увеличение степени накопления контрастного вещества или объема опухоли с последующим спонтанным регрессом этих изменений со временем |
По данным литературы можно отметить, что до сегодняшнего дня нет точного определения понятия ПСП, но можно выделить общие для всех этих определений свойства ПСП:
— увеличение объема опухоли и степени накопления контрастного вещества;
— временное явление;
— спонтанно регрессирует или не прогрессирует без противоопухолевого лечения.
По мнению указанных выше авторов, ПСП проявляется признаками, в том числе характерными для рецидива заболевания: усиление накопления контрастного вещества с увеличением объема накопления или без него; усиление отека в опухоли и перифокальных тканях; увеличение объема опухоли за счет кисты и/или солидного компонента.
В базе данных PubMed проводили поиск сочетания терминов «псевдопрогрессия» и «глиомы низкой степени злокачественности» или «пилоидные астроцитомы» за период 2010—2019 гг. Удалось обнаружить 18 статей, посвященных этой проблеме. Проведено исключение дублирующих статей и отдельных случаев (case report). Критерии включения в анализ: наличие не менее 35% пациентов с диагнозом «пилоидная астроцитома», наличие группы детского возраста. В табл. 2 представлена информация об обнаруженных нами статьях.
Таблица 2. Псевдопрогрессия при лечении больных с глиомами низкой степени злокачественности
| Автор, год | N наблюдений LGG (N ПА, %) | Медиана наблюдения, мес | Средний возраст, лет | ПСП, % (n) | Время возникновения ПСП после ЛТ, мес | Длительность ПСП*, мес | Частота рецидивов n, (%) |
| K. Foster и соавт., 2015 [7] | 41 | — | — | 43,9 (18) | — | — | — |
| Ю.Ю. Трунин и соавт., 2012 [8] | 101 (101,100) | 22,7 | 15,1 | 25 (25) | 15 (4—24) | — | 2 (2) |
| A. Bakardjiev и соавт., 1996 [18] | 28 (10, 38,5) | 24 | 10 (2—22) | 39 (11) | 9—12 | 9—12 | 1 (3,5) |
| R. Naftel и соавт., 2015 [20] | 34 (17, 50) | 58 | 13 (4—18) | 54 (13) | 6 (1—11) | 32,4 (1,3—5,8) | 2 (5,9 |
| D. Tsang и соавт., 2017 [21] | 221 (127, 57,5) | 146 | 8,7—9,4 | 40 (52)** | 6,1 (0,9—105) | 6,2 (3,2—11,7) | — |
| E. Mannina и соавт., 2016 [22] | 15 (15, 100) | 55,3 | 10,9 (4—20) | 20 (3) | 3—8 | До 18 | 3 (20) |
| E. Ludmir и соавт., 2019 [23] | 83 (50,60%) | 67,2 | 10 (1—17,6) | 37 (31) | 4 (1—8) | 12 (2—39) | 10 (12) |
| D. Indelicato и соавт., 2019 [24] | 174 (81,47) | 52,8 | 10,2 (2—21) | 32,1 (56) | 12 (1—79) | — | 24 (13,8) |
| S. Chawla и соавт., 2012 [25] | 52 (33, 63,5 | 48 | 10 (0,2—22) | 25 (13) | 2,4 (0,7—8,3) | 4 (1,4—7,7) | 8 (15,4) |
| Всего 9 источников | 749 (434, 58) | 52,8 | 10 | Ср. взвеш % ПСП 35% | Ср. взвеш появл. ПСП 9 мес | 1,4—39 | Ср. взвеш % рец. 9,9 |
Примечание. * — длительность ПСП — временной интервал между ее появлением и стабилизацией изменений на двух последовательных МРТ или началом регресса опухоли»; ** — только для пациентов с ПА; ПСП — псевдопрогрессия; ПА — пилоидная астроцитома; ЛТ — лучевая терапия.
Общее количество пациентов с ГНСЗ в представленных 9 источниках — 749, из которых 58% (434) имели ПА. Большинство пациентов — детского возраста (медиана возраста — 10 лет). Частота развития ПСП — 20—54%: средневзвешенное значение — 35%. ПСП выявляли в сроки 1—79 мес после ЛТ, средневзвешенное значение — 9 мес. Длительность ПСП была от 1,4 до 39 мес. Средневзвешенная частота рецидивов (если указана) в данных работах — 9,9% [6, 8, 18, 20—25].
Для проведения метаанализа данных литературы отобраны 5 работ с точным указанием частоты развития ПСП у пациентов с ПА и другими ГНСЗ [18, 20, 21, 24, 25]. Общее количество пациентов в данных работах — 492. Рассчитано отношение шансов и 95 доверительные интервалы (ДИ) возникновения ПСП у пациентов двух групп: с ПА и другими ГНСЗ (рис. 1). В проанализированных работах отношение шансов было больше 1, средневзвешенное значение — 3,43, нижняя граница ДИ — 1,54, также больше 1, что подтверждает статистически значимые различия между группами. Таким образом, по данным литературы, частота возникновения ПСП у пациентов с ПА статистически значимо выше, чем у пациентов с другими ГНСЗ.
Рис. 1. Разница в частоте развития псевдопрогрессии у пациентов с пилоидными астроцитомами и другими типами глиом низкой степени злокачественности.
Метаанализ данных.
Клиническое наблюдение
Больная А., 20 лет, ПА среднего мозга. В течение нескольких лет пациентку беспокоили приступообразные головные боли пульсирующего характера в височных и лобной областях. За 2 мес до госпитализации частота и интенсивность головных болей резко наросли, что послужило поводом для обследования. На МРТ выявлено объемное образование пинеальной области и задних отделов III желудочка головного мозга.
14.08.08 проведена операция: удаление опухоли пинеальной области, эндоскопическая перфорация дна III желудочка головного мозга. Гистологическое заключение — пилоидная астроцитома. В неврологическом статусе после операции отмечался регресс гипертензионно-гидроцефальной, вторичной стволовой и мозжечковой симптоматики.
Учитывая наличие остаточной опухоли, участков инфильтративного роста по данным интраоперационного наблюдения и гистологическую структуру опухоли, приняли решение о проведении курса стереотаксического облучения: разовая очаговая доза (РОД) 1,8 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) 54 Гр, общий объем опухоли (GTV gross tumor volume) — 16,3 см3, клинический объем мишени (CTV clinical target volume) — (+5 мм) 36,2 см3 (рис. 2, а).
Рис. 2. Клиническое наблюдение, пациентка А. Магнитно-резонансные томограммы в режиме Т1 с контрастным усилением.
а — на момент проведения лучевой терапии с дозным распределением; б — через 4 мес после лучевой терапии; в — через 6 мес после лучевой терапии.
На МРТ через 4 и 6 мес после лечения отмечено увеличение объема опухоли, усиление степени накопления контрастного вещества, увеличение кисты (рис. 2, б, в).
Ввиду стабильного состояния пациентки дополнительное противоопухолевое лечение не проводилось. По данным МРТ исследования, через 18, 24 и 48 мес после ЛТ отмечен постепенный, самостоятельный и полный регресс имеющейся опухоли (кист и солидного компонента), что подтвердило факт ПСП (рис. 3).
Рис. 3. Клиническое наблюдение, пациентка А. Магнитно-резонансные томограммы в режиме Т1 с контрастным усилением после лучевой терапии.
а — через 18 мес; б — через 24 мес; в — через 48 мес.
На момент завершения катамнестического наблюдения, через 10 лет после облучения, отдаленных осложнений (в том числе эндокринных нарушений) нет. Пациентка вышла замуж, родила двух здоровых детей.
Настоящее клиническое наблюдение — классический пример развития ПСП у пациентки с ПА.
Обсуждение
По данным D. Tsang и соавт. (2017 г.), выполнивших одно из наиболее крупных исследований по этой проблеме, ПСП чаще всего встречалась у пациентов с ПА, особенно при наличии кистозного компонента в опухоли ПСП возникала не менее, чем у 50% пациентов. У большинства пациентов ПСП появлялась в течение первого года, но у 25% пациентов ПСП возникла через 1 год и более после ЛТ. Почти у 30% пациентов ПСП протекала длительно, более чем 1 год с момента возникновения до появления признаков стабилизации или регресса опухоли. Авторы также отмечают наличие связи между ПСП и показателями выживаемости — при выявлении ПСП отмечалось улучшение общей и бессобытийной выживаемости [21].
В работе E. Ludmir и соавт. (2019 г.) также подтверждается связь ПСП с гистологией опухоли, которая чаще выявляется у пациентов с ПА. Кроме того, предикторами развития ПСП являлись:
— суммарная очаговая доза (СОД): у пациентов с дозой более 50,4 Гр частота развития ПСП выше, чем у пациентов с дозой до 50,4 Гр;
— вид лучевого воздействия: у пациентов, получавших лечение с применением протонного ускорителя, частота развития ПСП была статистически значимо выше, чем после лечения с применением фотонного линейного ускорителя с методикой изменения интенсивности модуляции излучения (IMRT — Intensity-Modulated Radiation Therapy) [23].
В подавляющем большинстве работ, в которых отдельно указаны значения ПСП для ПА и других ГНСЗ, авторы сходятся во мнении, что у пациентов с ПА частота развития ПСП статистически значимо выше.
Современные методы диагностики ПСП, прежде всего МРТ, позволяют увидеть увеличение объема опухоли за счет солидного компонента и/или кисты, усиление степени накопления контрастного вещества, появление перифокальной реакции в окружающих тканях. Увеличение объема опухоли может быть достаточно выраженным. Так, в исследовании K. Foster и соавт. (2015 г.) выявлено, что медиана увеличения объема опухоли в результате ПСП составила 195,4% (115,5—309) от исходного объема опухоли перед курсом ЛТ [7]. Признаки ПСП, выявляемые на МРТ — неспецифические, т.е. они могут быть характерными как для ПСП, так и для прогрессии опухоли. Поэтому динамическое наблюдение за пациентами с подозрением на ПСП в отсутствие клинического ухудшения позволяло устанавливать диагноз ПСП за счет спонтанного уменьшения объема опухоли или стабилизации ее размеров [8, 10, 18, 21].
Учитывая трудности интерпретации и дифференциальной диагностики состояния ПСП от прогрессии, необходимо провести дальнейшие исследования с подключением существующих современных диагностических методов.
По данным литературы, в большинстве случаев ПСП не требует хирургического вмешательства. Хирургическое лечение показано пациентам с ПСП при появлении симптомов (так называемая симптоматическая ПСП). Симптоматика чаще всего возникала при локализации опухоли около III желудочка головного мозга (опухоли зрительных путей, гипоталамуса, таламуса и при локализации в области среднего мозга) и при наличии кисты в опухоли. По данным D. Tsang и соавт. (2017 г.), только у 8 (24%) из 33 пациентов с такой патологией потребовалось хирургическое вмешательство. У остальных пациентов динамическое наблюдение и при необходимости кортикостероидная терапия позволили избежать повторного хирургического вмешательства [21]. Имеются также данные о применении моноклональных антител против сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF, в частности бевацизумаба (авастина), в лечении «радиоиндуцированных изменений» у детей с ГНСЗ [7]. Однако авторы отмечают у детей высокий риск развития осложнений, таких как тромбоэмболия, протеинурия, артериальная гипертензия, кровоизлияние в опухоль, нарушение заживления ран и асептического некроза головки бедренной кости (возник у 2 из 5 детей после лечения кортикостероидными гормонами и авастином) [7, 26].
В литературе находится очень мало сведений о возможной связи ПСП и выживаемости у детей с ГНСЗ [21]. У взрослых пациентов со злокачественными глиомами наличие ПСП является положительным прогностическим фактором с точки зрения показателей выживаемости [9]. ПСП у пациентов с глиобластомой ассоциирована с наличием метилированого промотора гена MGMT, что также является положительным прогностическим фактором. Кроме того, у взрослых пациентов с глиобластомой развитие ПСП связано с улучшением показателя общей выживаемости, даже в отсутствие метилированного промотора гена MGMT [27].
Заключение
На сегодняшний день в литературе нет четкого определения псевдопрогрессии для пациентов с глиомами низкой степени злокачественности (пилоидные астроцитомы), нет ее классификации. Связано это с тем, что отсутствуют стандарты (критерии) ди-агностики псевдопрогрессии, стандарты дифференциальной диагностики с прогрессией опухоли, информация о точных сроках возникновения псевдопрогрессии, оценка длительности ее течения, рекомендации по ведению пациентов с такой патологией, прогностические факторы развития псевдопрогрессии. Большинство авторов сходятся во мнении, что псевдопрогрессия чаще возникает у пациентов с пилоидными астроцитомами, чем у пациентов с другими глиомами низкой степени злокачественности, что подтверждено нами при проведении метаанализа.
В ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» накоплен значительный опыт лучевого лечения пациентов с глиомами низкой степени злокачественности, в том числе с пилоидными астроцитомами. Представляется важным и перспективным провести анализ результатов лечения этой патологии и изучить развитие феномена псевдопрогрессии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Трунин Ю.Ю., Голанов А.В.
Сбор и обработка материала — Трунин Ю.Ю.
Статистический анализ данных — Трунин Ю.Ю.
Написание текста — Трунин Ю.Ю., Голанов А.В., Коновалов А.Н., Пронин И.Н.
Редактирование — Трунин Ю.Ю., Голанов А.В., Коновалов А.Н., Пронин И.Н.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.