Список сокращений

ЗДЗН — застойные диски зрительных нервов

МРТ — магнитно-резонансная томография

ПЗП — передний зрительный путь

ПХТ — полихимиотерапия

СРТ — стереотаксическая радиотерапия

ЦНС — центральная нервная система

Первичная герминома центральной нервной системы (ЦНС) — злокачественное новообразование из группы герминативно-клеточных опухолей, чаще развивающееся в детском и молодом возрасте. Герминативно-клеточные опухоли, как правило, поражают репродуктивную систему человека; второй по частоте вариант расположения — ЦНС. Этиология гермином остается неясной, однако установлено, что они происходят из герминативных клеток эмбриона. Эти клетки имеют плюрипотентную способность, и возможна их дифференцировка в любой тип клеток. Есть мнение, что миграционные пути клеток определяют впоследствии локализацию опухоли. Герминативные клетки образуются в желточном мешке эмбриона, с 35-го по 38-й день развития зародыша они мигрируют в яичники или яички. Этот период совпадает со временем формирования вентрального гипоталамуса и эпифиза, и часть клеток может мигрировать в область III желудочка головного мозга (передний и задний его отделы) и в другие области: средостение, крестцовую область. Так формируются две наиболее частые локализации первичной герминомы ЦНС — пинеальная (45—56%) и супраселлярная (25%) области, а также их сочетание, и в этом случае образуется бифокальная опухоль (10—15%) [1—4]. Диагноз первичной герминомы ЦНС основывается на клинических и нейровизуализационных данных в сочетании с исследованием сыворотки крови на онкомаркеры: альфа-фетопротеин и бета-хорионический гонадотропин человека. Окончательная диагностика осуществляется после гистологической верификации опухоли.

Клиническую картину заболевания определяет локализация опухоли. Нейроофтальмологическая симптоматика у пациентов с первичной герминомой пинеальной и супраселлярной областей зачастую является первой и ведущей. При локализации герминомы в пинеальной области нейроофтальмологическая симптоматика обусловлена воздействием на структуры среднего мозга и характеризуется развитием глазодвигательных и зрачковых расстройств (синдром Парино) [5—9]. Опухоль может вызывать окклюзию водопровода мозга, что приводит к повышению уровня внутричерепного давления и развитию застойных дисков зрительных нервов (ЗДЗН). Первичная герминома супраселлярной области воздействует на структуры переднего зрительного пути (ПЗП), приводя к снижению остроты зрения, развитию дефектов в поле зрения, чаще по битемпоральному типу, первичной атрофии зрительных нервов.

Как известно, герминома является высокочувствительной к лучевому лечению и химиотерапии. Этот принцип лежит в основе лечения больных с первичной герминомой ЦНС.

Цель исследования — оценить динамику нейроофтальмологической симптоматики после комбинированного лечения больных с первичной герминомой пинеальной и супраселлярной локализации.

Материал и методы

В исследование включено 125 пациентов с первичной герминомой ЦНС, которые обследованы и получали лечение в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» с 2008 по 2017 г. в рамках протокола «Герминома-2008» [10]. Критерий включения — локализация опухоли в пинеальной и/или супраселлярной области. У некоторых пациентов (n=4) произошла диссеминация опухоли по желудочковой системе. Возраст больных составил от 6 до 38 лет (медиана — 20 лет). Пациентов женского пола было 37, мужского — 88.

Всем больным осуществляли нейровизуализационное исследование: магнитно-резонансную томографию (МРТ) всех отделов ЦНС с контрастным усилением. У 62 (50%) больных опухоль локализовалась в пинеальной области, у 38 (30%) — в супраселлярной, у 25 (20%) отмечалось бифокальное поражение. Это легло в основу формирования трех групп.

В соответствии с целью настоящего исследования всем больным проводили нейроофтальмологическое обследование: визометрию, статическую автоматическую периметрию на анализаторе поля зрения Humphrey (Humphrey Instruments Inc., США), мануальную кинетическую периметрию на периметре Ферстера, прямую и обратную офтальмоскопию. Оценку глазодвигательной и зрачковой функций осуществляли в баллах, от 0 до 6. За основу взята градация, разработанная в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» [11, 12]: за 0 баллов принимали нормальный вертикальный взор, за 6 баллов — отсутствие произвольного и рефлекторного взора по вертикали. В зависимости от степени выраженности расстройств мы выделили стадию начальных, умеренных и выраженных нарушений. Для объективизации нарушений у некоторых пациентов проводили исследование на компьютерном видеоокулографе.

Во всех случаях выполнена гистологическая верификация опухоли. Материал получали при стереотаксической биопсии в 31 случае, при открытой биопсии — в 46, хирургическом удалении опухоли — в 48 (частичное удаление — 32, субтотальное удаление — 16).

В связи с наличием внутричерепной гипертензии 22 пациентам выполнено вентрикуло-перитонеальное шунтирование.

После верификации опухоли в рамках протокола «Герминома-2008» пациентам проводили 3—4 курса полихимиотерапии (ПХТ) в следующем режиме: цисплатин+этопозид с дальнейшим проведением стереотаксической радиотерапии (СРТ) с облучением желудочковой системы или всего головного мозга до суммарной очаговой дозы 24 Гр с возможным boost на остаточные опухолевые очаги до суммарной очаговой дозы 40 Гр. У больных с супраселлярной локализацией герминомы в поле облучения включена область каналов зрительных нервов.

Контрольное нейроофтальмологическое обследование проводили после 2-го и 4-го курсов ПХТ, перед началом и по окончании курса СРТ. В дальнейшем осмотр осуществляли каждые 3 месяца в течение первого года после окончания лечения, каждые 6 месяцев в последующие 2 года, затем — 1 раз в год. Период наблюдения составил от 1 мес до 7 лет (медиана 22 мес).

Результаты

Группу больных с герминомой пинеальной области (рис. 1, а, б) составили 62 (50%) пациента (60 мужчин, 2 женщины) в возрасте от 9 до 38 лет (медиана — 24 года) (рис. 2). Ведущими симптомами были глазодвигательные, зрачковые нарушения и общемозговые, свидетельствующие о повышении уровня внутричерепного давления. Нарушения глазодвигательной и зрачковой функций обнаружены у подавляющего большинства больных (58—94%): начальной стадии — у 15 (26%), умеренной — у 26 (45%), выраженной — у 17 (29%) (рис. 3, а—в). Так, ЗДЗН выявлены у 34 (59%) пациентов, у 2 из них — несмотря на предварительно выполненную шунтирующую операцию. У 3 (9%) больных имелась вторичная постзастойная атрофия зрительных нервов.

Рис. 1. Герминома пинеальной области.

Магнитно-резонансные томограммы в режиме T1 с контрастным усилением: а — сагиттальная проекция, б — аксиальная проекция.

Рис. 2. Распределение больных с герминомой пинеальной области по полу и возрасту.

Рис. 3. Нарушения взора у пациентов с герминомой пинеальной области (взор прямо — 1, вверх — 2, вниз — 3).

а — начальные нарушения; б — умеренно выраженные нарушения; в — выраженные нарушения.

Хирургическое удаление опухоли выполнено 20 пациентам: частичное удаление — 14, субтотальное — 6. У одного пациента в раннем послеоперационном периоде после субтотального удаления опухоли развилась выраженная среднемозговая симптоматика, которая впоследствии регрессировала.

На фоне ПХТ у всех больных по данным МРТ головного мозга отмечена частичная или полная регрессия опухоли. В то же время положительная динамика глазодвигательной и зрачковой функций отмечена только в 6 (10%) случаях: в виде улучшения движений глазных яблок по вертикали у 4 больных и фотореакции — у 2. В процессе СРТ динамики симптоматики не было. Регресс ЗДЗН наступил у всех больных до СРТ.

У 5 (8%) больных при контрольной МРТ через 1—1,5 года после окончания СРТ выявлено прогрессирование заболевания — образование очагов в желудочковой системе (у 3 больных), в спинном мозге (у 2 больных).

Группу пациентов с герминомой супраселлярной области (рис. 4, а, б) составили 38 (30%) больных от 6 до 29 лет (медиана 14 лет) (см. рис. 4, а, б). В основном это были пациенты женского пола (28 больных, 74%) (рис. 5). У 24 (63%) пациентов имелись зрительные нарушения — симметричный (11—46%) и асимметричный (8—33%) хиазмальный синдром (рис. 6, а, б); у 4 (17%) больных при ретрохиазмальном расположении опухоли вследствие воздействия на зрительный тракт развилась гомонимная гемианопсия; в 1 (4%) случае снижение зрительных функций наступило вследствие вторичной нисходящей атрофии зрительных нервов в исходе ЗДЗН. У 14 (37%) больных зрительные функции оставались в норме, среди них у 2, с локализацией опухоли преимущественно в III желудочке, развились ЗДЗН. Хирургическое удаление опухоли произвели 16 пациентам: 10 пациентам частичное удаление, 6 — субтотальное удаление. У 2 из них после операции отмечена незначительная положительная динамика в виде частичного восстановления остроты зрения и поля зрения. У 1 пациента после субтотального удаления опухоли в раннем послеоперационном периоде развились зрительные нарушения, которые в дальнейшем регрессировали. У 1 пациента после открытой биопсии появилась левосторонняя гомонимная гемианопсия при сохранной остроте зрения. Развитие дефекта поля зрения мы связываем с осуществлением хирургического доступа.

Рис. 4. Супраселлярная герминома.

Магнитно-резонансные томограммы в режиме T1 с контрастным усилением. а — сагиттальная проекция; б — аксиальная проекция.

Рис. 5. Распределение больных с герминомой супраселлярной области по возрасту и полу.

Рис. 6. Зрительные функции у пациентов с супраселлярной герминомой.

Данные статической автоматической периметрии Humphrey. а — симметричный хиазмальный синдром; б — асимметричный хиазмальный синдром.

В процессе ПХТ в 12 (50%) случаях имелось улучшение как остроты зрения, так и поля зрения. Из них у 8 пациентов была выраженная стадия зрительных нарушений, у 3 — умеренная и у 1 — начальная. Положительная динамика прослеживалась одновременно с регрессией опухоли. Обращает на себя внимание, что у 8 пациентов с улучшением зрительных функций проведению ПХТ предшествовало удаление опухоли.

У 9 (37,5%) больных улучшения зрения не наступило, несмотря на регрессию опухоли по данным МРТ. Среди них у большинства пациентов (5—56%) стадия зрительных нарушений была выраженной. У 6 (16%) пациентов заболевание прогрессировало в сроки от 5 месяцев до 5 лет после окончания лечения.

Группу больных с бифокальной герминомой (пинеальной и супраселлярной областей) составили 25 (20%) пациентов (рис. 7). Возраст больных колебался от 7 до 29 лет (медиана — 19 лет); 18 больных было мужского пола и 7 больных — женского (рис. 8).

Рис. 7. Бифокальная герминома/

Магнитно-резонансные томограммы. а — в режиме T1; б — с контрастным усилением, сагиттальная проекция.

Рис. 8. Распределение больных с бифокальной герминомой по полу и возрасту.

У всех больных отмечены глазодвигательные и зрачковые расстройства и/или нарушение зрительных функций в различных вариантах.

У 5 пациентов клинические проявления выявлены только со стороны зрительных функций: у 1 пациента — односторонний амавроз и снижение зрения другого глаза до 0,1 с выпадением височной половины поля зрения (рис. 9), у 3 больных — хиазмальный синдром, у 1 пациента — изменение поля зрения по гомонимному типу.

Рис. 9. Зрительные функции у больной с бифокальной герминомой.

Пояснения в тексте.

У 9 пациентов нейроофтальмологическая симптоматика представлена только глазодвигательными и зрачковыми нарушениями начальной (3 пациента), умеренной (5 пациентов) и выраженной (1 пациент) стадии.

У 11 пациентов мы отметили сочетание зрительных расстройств различной степени выраженности и среднемозговой симптоматики: у 1 пациента — двусторонний амавроз и выраженные нарушения взора и зрачковой функции; симметричный хиазмальный синдром выявлялся в сочетании с глазодвигательными и зрачковыми расстройствами начальной (3 пациента) и выраженной (2 пациента) стадии; асимметричный хиазмальный синдром и начальные глазодвигательные и зрачковые расстройства выявлены у 3 больных, и умеренно выраженные — у 1. В 1 наблюдении гомонимный дефект поля зрения сочетался с умеренными глазодвигательными и зрачковыми нарушениями. ЗДЗН диагностированы у 2 пациентов.

Положительная динамика отмечалась только со стороны зрительных функций у пациентов с негрубыми зрительными нарушениями (5 пациентов) и происходила на этапе ПХТ.

У 6 (25%) пациентов заболевание прогрессировало в сроки от 4 месяцев до 1,5 лет после окончания лечения.

Обсуждение

Первичная герминома ЦНС является редкой злокачественной опухолью и составляет 0,4—3,4% среди первичных опухолей ЦНС [2, 3]. Заболевание чаще встречается у лиц мужского пола [2, 3, 13, 14]. Среди наших пациентов также большинство составляли мужчины (88 по сравнению с 37 женщинами). Мы отметили различия в распределении по половому признаку в зависимости от локализации опухоли. Так, если среди больных с пинеальной локализацией преобладали лица мужского пола (60 мужчин и 2 женщины), то при супраселлярной — лица женского пола (28 женщин и 10 мужчин). Аналогичные выводы сделали R. Packer и соавт. [3]. При бифокальной герминоме превалировали мужчины (18 мужчин и 7 женщин), и клинически доминировала среднемозговая симптоматика.

Без лечения герминома ЦНС приводит к смерти больного, а при адекватном лечении по принятому протоколу — к 5-летней и 10-летней выживаемости в 80—90% случаев [13—15]. Развитие современных методов диагностики и лечения способствует уменьшению смертности [15—17]. В настоящий момент в мировой литературе обсуждается вопрос об оценке и улучшении качества жизни пациентов после лечения первичной герминомы ЦНС [16, 17]. Известно, что зрительные расстройства и среднемозговая симптоматика, наряду с эндокринными нарушениями, являются ведущими при этой патологии. Однако в отечественной и зарубежной литературе недостаточно освещена динамика нейроофтальмологической симптоматики после лечения.

Нейроофтальмологическая симптоматика первичной герминомы пинеальной области характеризуется развитием синдрома Парино и ЗДЗН. Так, А.Н. Коновалов и Д.И. Пицхелаури [1], проанализировав данные 282 пациентов с объемными образованиями пинеальной области, указывают на зависимость выраженности среднемозговой симптоматики от гистологической характеристики опухоли. Установлено, что среди опухолей пинеальной области герминомы наиболее часто являются причиной развития глазодвигательных и зрачковых нарушений и характеризуются наибольшей их выраженностью среди злокачественных новообразований такой локализации.

Динамику глазодвигательных и зрачковых расстройств у пациентов с опухолью пинеальной области проследили E. Hankinson и соавт. [18]. Авторы пришли к выводу, что нейроофтальмологическая симптоматика была более выраженной у пациентов, перенесших помимо ПХТ и СРТ хирургическое лечение. Это проявилось более грубым нарушением вертикального взора и отсутствием прямой реакции зрачков на свет. У пациентов, получивших только ПХТ и СРТ, прогноз восстановления глазодвигательных функций, в особенности восстановления взора по вертикали, был лучше. Мы не можем полностью согласиться с этим суждением. После хирургического вмешательства в нашей когорте только в одном наблюдении развились обратимые глазодвигательные и зрачковые нарушения.

Динамика нейроофтальмологической симптоматики при проведении СРТ нами не прослежена. Регрессия опухоли и положительная динамика глазодвигательной и зрачковой функций происходили на этапе ПХТ. Однако положительная динамика достигнута только в 10% случаев, у большинства же (90%) пациентов среднемозговая симптоматика сохранилась на прежнем уровне, несмотря на полный либо частичный регресс опухоли по данным МРТ. Это позволяет предположить, что на развитие глазодвигательных и зрачковых расстройств влияет не только компрессия, но и инфильтрация структур среднего мозга опухолью.

Нейроофтальмологическая симптоматика первичных супраселлярных гермином характеризуется зрительными расстройствами. Большинство исследователей сходятся во мнении, что при супраселлярной локализации снижение зрительных функций происходит в результате воздействия опухоли на зрительный путь на основании головного мозга. Зрительные нарушения в исходе ЗДЗН в виде вторичной атрофии зрительных нервов встречаются значительно реже и имеют второстепенный характер [19, 20]. Наше исследование также подтверждает это мнение.

Согласно данным K. Sano и M. Matsutani [21], у пациентов с супраселлярной локализацией первичной герминомы с остротой зрения до лечения ниже 0,2 не следует ожидать положительной динамики зрительных функций после лечения. Так, S. Nishio и соавт. [20] также указывают на то, что зрительные нарушения могут сохраняться на прежнем уровне, несмотря на уменьшение опухоли по данным МРТ. Учитывая агрессивный характер роста опухоли и динамику зрительных нарушений, авторы предположили, что в основе механизма снижения зрительных функций у пациентов лежит не только компрессия, но и инфильтрация ПЗП. В настоящий момент механизм воздействия опухоли на структуры ПЗП остается спорным. Наш опыт показывает, что улучшение зрительных функций возможно, в том числе и при выраженных зрительных расстройствах. У 8 из 13 наших пациентов с супраселлярной герминомой и выраженными зрительными расстройствами отмечалось улучшение остроты зрения и поля зрения. Хирургическое удаление супраселлярной герминомы не привело к стойкому ухудшению зрения.

Нейроофтальмологическую симптоматику, ее динамику и тактику ведения пациентов с рецидивом опухоли мы планируем обсудить в следующей статье.

Заключение

Нейроофтальмологическая симптоматика наряду с нейровизуализационными данными играет важнейшую роль не только в диагностике, но и в оценке результатов лечения первичных гермином центральной нервной системы. Глазодвигательные и зрачковые расстройства у пациентов с герминомой пинеальной области частично регрессируют на этапе полихимиотерапии. Динамика глазодвигательной и зрачковой симптоматики на фоне стереотаксической радиотерапии не выявлена. Динамика глазодвигательных и зрачковых расстройств при бифокальной герминоме не отмечена ни на одном из этапов лечения. Зрительные расстройства различной степени выраженности при герминоме супраселлярной области в процессе лечения регрессируют в 58% случаев. Наиболее часто (86%) восстановление происходит на этапе полихимиотерапии. В 14% случаев улучшение зрительных функций отмечалось после хирургического удаления опухоли. На фоне стереотаксической радиотерапии динамики зрительных функций не было. При бифокальной герминоме отмечается регресс только негрубых зрительных расстройств.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Серова Н.К., Григорьева Н.Н., Кобяков Г.Л.

Сбор и обработка материала — Серова Н.К., Григорьева Н.Н., Бутенко Е.И., Хавбошина А.Г., Поддубский А.А.

Статистический анализ данных — Григорьева Н.Н., Хавбошина А.Г.

Написание текста — Серова Н.К., Григорьева Н.Н., Хавбошина А.Г.

Редактирование — Серова Н.К., Григорьева Н.Н., Кобяков Г.Л., Трунин Ю.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Работа посвящена оценке результатов комплексного лечения весьма редкой патологии — первичной герминомы ЦНС. Первичная герминома ЦНС является сложным заболеванием, в лечении которого требуется мультидисциплинарный подход. Анализ результатов проведен с упором на нейроофтальмологическую симптоматику. В статье достаточно подробно описаны современные представления об этиологии, патогенезе и основных этапах диагностики этой патологии. Материал представлен большой серией из 125 больных с верифицированной первичной герминомой ЦНС. Группы больных сформированы в соответствии с локализацией поражения и с учетом зрительных и/или глазодвигательных и зрачковых расстройств. Симптоматику оценивали на всех этапах лечения, включая не только ранний послеоперационный период, но и отдаленный период после хирургического лечения, полихимиотерапии и лучевой терапии. Клинические аспекты представлены подробно и могут быть использованы в практической работе врачами разных профилей. В обсуждении проанализированы работы отечественных и зарубежных авторов по данной тематике, проведен сравнительный анализ с собственными результатами.

В статье рассмотрена редкая патология, поэтому данная публикация представляется весьма интересной для клиницистов — нейрохирургов, офтальмологов, неврологов, нейроонкологов.

А.Х. Бекяшев (Москва)