Введение
Глиобластома является наиболее часто диагностируемой опухолью головного мозга (ГБгм) [1], что обусловливает высокую актуальность исследования проблем, связанных с ее лечением. Более 70% пациентов с впервые выявленной ГБгм получают комбинированное лечение, включающее кроме резекции опухоли адъювантную дистанционную лучевую терапию (аДЛТ) [2]. Несмотря на постоянное совершенствование методов лечения ГБгм, результаты остаются малоутешительными. Так, по данным большинства авторов, продолжительность жизни пациентов с ГБгм составляет всего 11—14,9 мес [2—5]. В последнее время в публикациях приводятся данные о том, что в ряде случаев удается повысить двухлетнюю продолжительность жизни с 7% до 22%. Правда, основной причиной такого успеха считают возраст пациентов моложе 60 лет и (реже) применение химиотерапевтического препарата темозоломид [2]. Так, установлено, что среди пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечено статистически значимое снижение продолжительности жизни [6]. Несмотря на то что возрастной фактор как предиктор исхода лечения при ГБгм известен не первый десяток лет, патогенез такого влияния до сих пор не выяснен.
Одним из главных факторов, определяющих низкую эффективность лечения ГБгм, называют ее высокую радиорезистентность, причиной которой могут являться нарушения углеводного обмена — гипергликемия, возникающая в том числе при использовании у пациентов с ГБгм дексаметазона [7]. Практически всем пациентам с ГБгм с середины прошлого века стали назначать глюкокортикостероиды, чаще всего дексаметазон, синтезированный в 1958 г. [8]. Основанием для назначения этого препарата является выраженный отек вещества головного мозга, непосредственно примыкающего к периферической части ГБгм. Причиной отека считают нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера во вновь образованных опухолевых сосудах. Применение дексаметазона позволяет восстановить гематоэнцефалический барьер за счет активации окклюдина и усиления связи VE-кадгерина с цитоскелетом эндотелиоцитов [8]. Режим аДЛТ, получивший название режима гипофракционирования, позволяет преодолеть радиорезистентность за счет увеличения разовой очаговой дозы. Однако использование режима гипофракционирования пока не получило широкого распространения в клинической практике [6].
Нарушение углеводного обмена может оказывать негативное влияние и на результаты хирургического лечения пациентов с ГБгм. Установлено, что у пациентов с гипергликемией в послеоперационном периоде отмечается более частое развитие неврологического дефицита [4]. Возникновение таких послеоперационных осложнений затрудняет применение адъювантных методов лечения, в том числе аДЛТ. В свою очередь, отказ от проведения аДЛТ сам по себе является причиной снижения продолжительности жизни при ГБгм. В свете полученных результатов очевидна актуальность изучения роли нарушения углеводного обмена в патогенезе снижения выживаемости при ГБгм.
Цель исследования — изучить особенности углеводного обмена у пациентов с ГБгм при проведении противоотечной терапии дексаметазоном в процессе аДЛТ в режиме гипофракционирования и оценить влияние этих особенностей на уровень выживаемости.
Материал и методы
В наблюдение включены 66 пациентов, которым через 4—8 нед после резекции ГБгм проводили аДЛТ. Количество мужчин и женщин в группе сопоставимо — 35 и 31 пациент соответственно. Медиана возраста пациентов составила 58 (52—63) лет. Индекс Карновского у пациентов, включенных в исследование, на момент начала аДЛТ был не ниже 80%.
Планирование аДЛТ осуществляли в соответствии с рекомендациями European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Использовали режим среднего гипофракционирования (РОД 2,5—3Гр). Облучение продолжали до суммарной очаговой дозы 54—60 Гр. В течение послеоперационного периода, в том числе и временного интервала проведения аДЛТ, все пациенты получали противоотечную терапию, включающую однократное внутримышечное введение дексаметазона в суточной дозе 4—8 мг. В исследование не включены пациенты, у которых хирургическое вмешательство по поводу ГБгм носило характер расширенной биопсии. Химиотерапевтическое лечение темозоломидом в период проведения аДЛТ было назначено только 3 пациентам в возрасте менее 60 лет, в силу чего мы не имели возможности анализировать степень влияния этого фактора на выживаемость.
Исследование уровня инсулина (референсные значения 21,5—122 пмоль/л), С-пептида (референсные значения 1,77—3,51 нг/мл), гликированного гемоглобина (HbA1c) (референсные значения 4,4—5,8%) и глюкозы (референсные значения 4—5,9 ммоль/л) в крови осуществлялось двукратно — в начале и после завершения аДЛТ. По результатам исследования вышеобозначенных показателей вычисляли среднее арифметическое значение, которое в дальнейшем использовали для изучения прогностической значимости.
Статистический анализ выполняли в программе IBM SPSS Statistics v. 25 (IBM Corporation, США). Для описания количественных переменных рассчитывали медианы и квартили. Анализ выживаемости пациентов проводили с помощью построения кривых Каплана—Мейера. Анализ влияния количественных и качественных факторов на выживаемость пациентов проводили с помощью построения однофакторной и многофакторной моделей регрессии Кокса. Пороговый уровень ошибки первого рода (α) установлен равным 0,05. Нулевые гипотезы отвергали при p<0,05.
Результаты
Накопленная выживаемость 66 пациентов, включенных в настоящее исследование, составила 17 (95% ДИ 13,7—20,3) мес (рис. 1). Однолетняя и двухлетняя выживаемость составила 67,7% (95% ДИ 56,3—79,1%) и 30% (95% ДИ 18,1—41,9%) соответственно.
Рис. 1. Накопленная выживаемость (кривая Каплана—Мейера) пациентов с глиобластомой головного мозга, которым проведена адъювантная дистанционная лучевая терапия в режиме гипофракционирования.
В период проведения аДЛТ высокий уровень инсулина в крови (124—410,5 пмоль/л) зафиксирован у 6,7% пациентов, высокий уровень глюкозы в крови (6,2—10,4 ммоль/л) — у 16,1% пациентов, высокий уровень С-пептида в крови (3,55—5,09 нг/мл) — у 23% пациентов. Наиболее часто (у 33,3% пациентов) выявляли в крови высокий уровень HbA1c (5,85—10,4%). Вместе с тем следует отметить, что у 66 пациентов исследуемой группы медианы значений всех вышеуказанных показателей углеводного обмена не выходили за границы их референсных значений (табл. 1).
Таблица 1. Перечень и значения показателей углеводного обмена, влияние которых на выживаемость пациентов с глиобластомой головного мозга изучали в настоящем исследовании
| Показатель | Группа исследования (n=66) | ||
| n | μ±σ | Me | |
| Возраст, годы | 66 | 57,2±9,8 | 58,0 (52,0; 63,0) |
| Инсулин, пмоль/л | 45 | 84,93±64,36 | 71,00 (52,5; 95,0) |
| С-пептид, нг/мл | 42 | 3,069±1,006 | 2,863 (2,24; 3,98) |
| HbA1c, % | 36 | 5,92±1,20 | 5,60 (5,38; 5,88) |
| Глюкоза, ммоль/л | 62 | 5,34±1,17 | 5,10 (4,65; 5,50) |
Примечание. n — число наблюдений; μ±σ — среднее арифметическое и стандартное отклонение; Me — медиана (процентили 25-й; 75-й).
Изучение влияния пола, возраста, уровня инсулина, С-пептида, HbA1c и глюкозы в крови на выживаемость пациентов с ГБгм, у которых в ходе аДЛТ использован режим гипофракционирования, проводилось с использованием построения однофакторной модели регрессии Кокса (табл. 2, рис. 2), в ходе которого установлено, что статистически значимое негативное влияние на накопленную выживаемость оказывали только два показателя: возраст пациентов (HR 1,04; 95% ДИ 1,01—1,08; p=0,02) и уровень HbA1c в крови (HR 1,94; 95% ДИ 1,23—3,06; p=0,005).
Таблица 2. Результаты анализа влияния (однофакторная и многофакторная модели регрессии Кокса) некоторых показателей углеводного обмена в период проведения адъювантной дистанционной лучевой терапии в режиме гипофракционирования на выживаемость при глиобластоме головного мозга
| Показатель | Однофакторный анализ HR (95% ДИ) | р | Многофакторный анализ HR (95% ДИ) | р |
| Пол | 0,67 (0,38—1,21) | 0,183 | 1,21 (0,49—3,0) | 0,683 |
| Возраст | 1,04 (1,01—1,08) | 0,02 | 1,04 (0,97—1,11) | 0,23 |
| Инсулин | 0,99 (0,99—1,004) | 0,63 | 1,008 (0,99—1,02) | 0,12 |
| С-пептид | 1,23 (0,84—1,79) | 0,29 | 0,78 (0,45—1,36) | 0,39 |
| HbA1c | 1,94 (1,23—3,06) | 0,005 | 3,35 (1,14—9,81) | 0,027 |
| Глюкоза | 1,06 (0,77—1,45) | 0,75 | 0,65 (0,33—1,29) | 0,22 |
Рис. 2. Скорректированное и нескорректированное отношение рисков (Hazard Ratio — HR) для стандартизованных показателей.
Стандартизация проведена по формуле (X–M)/SD.
С учетом приведенных данных мы провели сравнительный анализ кумулятивной выживаемости с использованием кривых Каплана—Мейера отдельно среди пациентов, разделенных по возрасту, и в зависимости от уровня HbA1c в крови.
Установлено, что у пациентов возрастной группы <53 лет накопленная выживаемость статистически значимо отличалась от таковой у пациентов в возрасте ≥53 лет (p=0,022, тест Бреслоу). Медиана выживаемости у пациентов <53 лет составила 18 (95% ДИ 10,324—25,679) мес и была выше, чем у пациентов возрастной группы ≥53 года, — 14 (95% ДИ 10,828—17,172) мес (рис. 3). Показатели однолетней (12 мес) и двухлетней (24 мес) выживаемости также оказались выше среди пациентов возрастной группы <53 лет (табл. 3), однако статистическая обработка данных показала, что значимо более высоким является лишь показатель однолетней выживаемости у пациентов возрастной группы <53 лет: 94,7% (84,7—100%) и 56,5% (42,2—70,8%) соответственно.
Рис. 3. Возрастная накопленная выживаемость пациентов с глиобластомой головного мозга, у которых применен режим гипофракционирования в рамках адъювантной дистанционной лучевой терапии.
Таблица 3. Возрастная однолетняя и двухлетняя выживаемость пациентов с глиобластомой головного мозга, получивших адъювантную дистанционную лучевую терапию
| Возраст, годы | Срок выживаемости, мес | Выживаемость (95% ДИ), % |
| <53 | 12 | 94,7 (84,7—100) |
| 24 | 41,6 (16,8—66,3) | |
| ≥53 | 12 | 56,5 (42,2—70,8) |
| 24 | 26,0 (12,8—39,1) |
Выявлены статистически значимые различия в показателях накопленной выживаемости (p=0,017, тест Бреслоу) у пациентов, у которых уровень HbA1с в крови не выходил за границы верхнего референсного значения (<5,8%), и у пациентов с превышением данного уровня. Среди больных, у которых уровень HbA1с в крови не выходил за границы верхнего референсного значения (<5,8%), выживаемость составила 20 (95% ДИ 15,744—24,256) мес и была выше, чем среди пациентов, у которых уровень HbA1с в крови был ≥5,8%, — 13 (95% ДИ 8,954—17,046) мес (рис. 4).
Рис. 4. Накопленная выживаемость пациентов с глиобластомой головного мозга в зависимости от уровня HbA1с, у которых применен режим гипофракционирования в рамках адъювантной дистанционной лучевой терапии.
Однолетняя и двухлетняя выживаемость пациентов с уровнем HbA1с <5,8% составила 83,3% (68,4—98,2%) и 38,7% (18,3—59,1%) соответственно и оказалась выше, но статистически незначимо, чем однолетняя и двухлетняя выживаемость пациентов с уровнем HbA1с ≥5,8%: 54,5% (25,1—84,0%) и 18,2% (0—41,0%) соответственно (табл. 4).
Таблица 4. Однолетняя и двухлетняя выживаемость пациентов с глиобластомой головного мозга, у которых использован режим гипофракционирования лучевой терапии, в зависимости от уровня HbA1c
| HbA1c, % | Срок выживаемости, мес | Выживаемость (95% ДИ, %) |
| <5,8 | 12 | 83,3 (68,4—98,2) |
| 24 | 38,7 (18,3—59,1) | |
| ≥5,8 | 12 | 54,5 (25,1—84,0) |
| 24 | 18,2 (0—41,0) |
На завершающем этапе исследования мы провели анализ влияния вышеуказанных показателей на выживаемость с помощью многофакторной модели регрессии Кокса (см. табл. 2). Установлено, что если рассматривать степень влияния исследованных факторов в комплексе, то единственным статистически значимым фактором, негативно влияющим на выживаемость, остается уровень HbA1c в крови во время проведения аДЛТ в режиме гипофракционирования (HR 3,35; 95% ДИ 1,14—9,81; p=0,027).
Обсуждение
Несмотря на постоянное совершенствование методов лечения, выживаемость пациентов с ГБгм остается низкой и в среднем не превышает 11—14 мес [2—5]. Установлено, что на выживаемость при ГБгм существенное влияние оказывают возраст и функциональное состояние пациента. Например, медиана выживаемости для возрастной группы 20—44 года составляет 21,5 мес, для возрастной группы 45—64 года — 15,5 мес, для возрастной группы старше 65 лет — всего 10,5 мес [2]. Если функциональное состояние пациента расценивается как неудовлетворительное (индекс Карновского не превышает 50%), выживаемость при ГБгм вне зависимости от возрастной группы чаще всего не превышает 2,3 мес [9]. В нашем исследовании мы исключили влияние на выживаемость одного из самых негативных факторов, а именно неудовлетворительного функционального состояния, включив в исследование лишь тех пациентов, у которых через 4—6 нед после резекции ГБгм индекс Карновского был не ниже 80%. Мы считаем, что именно такой подход обусловил довольно высокую накопленную выживаемость — 17 мес, а также однолетнюю и двухлетнюю выживаемость — 67,7% и 30% соответственно.
Актуальность настоящего исследования подтвердил сам факт частого выявления нарушений углеводного обмена в период проведения аДЛТ по поводу ГБгм: по нашим данным, у 6,7—33,3% пациентов. Самым часто выявляемым (33,3%) нарушением оказался высокий уровень (≥5,8%) HbA1c в крови. Статистический анализ степени влияния показателей нарушения углеводного обмена на выживаемость пациентов ГБгм, которым проводили аДЛТ в режиме гипофракционирования, установил, что существенное негативное влияние оказывал именно высокий уровень HbA1c в крови. Так, медиана выживаемости пациентов с уровнем HbA1c в крови ≥5,8% составила всего 13 мес и была статистически значимо ниже выживаемости пациентов, у которых уровень HbA1c в крови не выходил за пределы референсных значений. Выживаемость таких пациентов составила уже 20 мес.
В последнее время все чаще появляются сообщения о том, что нарушение углеводного обмена может негативно влиять на результат лечения в нейроонкологии [10—12]. Так, известно, что сахарный диабет 2-го типа выявляется приблизительно у 12,6% пациентов с ГБгм, причем считается, что в 20% таких случаев гипергликемия является следствием применения высоких суточных доз дексаметазона [7, 13, 14]. Выживаемость пациентов с ГБгм и нормогликемией составляет 11—20 мес, а с гипергликемией — всего 5—9,6 мес [3, 5, 7, 14]. Степень гипергликемии также влияет на продолжительность жизни при ГБгм — негативное влияние оказывает только повышение уровня сахара в крови более 6,3 ммоль/л [13]. Даже кратковременная гипергликемия способствует снижению выживаемости пациентов с ГБгм с 16,7 мес до 8,8 мес [15].
Считается, что уровень HbA1c в крови более корректно отображает степень нарушения углеводного обмена, так как характеризует средний уровень сахара в крови за 2—3 мес. К тому же повышение уровня HbA1c в крови может свидетельствовать о наличии не только сахарного диабета, но и инсулинорезистентности [11]. В свою очередь, высокий уровень HbA1c у онкологических пациентов с инсулинорезистентностью положительно коррелирует с уровнем смертности среди них.
Патогенез негативного влияния нарушения углеводного обмена, в том числе обусловленного применением дексаметазона, на результаты лечения при ГБгм пока точно не установлен. Имеются данные о том, что гиперинсулинемия через активацию EGFR и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (IGF-1) в опухолевых клетках ГБгм [16] может повышать их пролиферативный потенциал [13], а высокий уровень гликолитических ферментов (енолазы 1-го типа) в клетках глиальной опухоли, возникающий в ответ на гипергликемию, в свою очередь, обеспечивает их способность к инвазивному росту [17, 18].
Приведенные выше факты заслуживают особого внимания и в связи с тем, что особенностью метаболизма опухолевой клетки является так называемый Warburg-эффект, который характеризуется избыточным поглощением ею глюкозы в условиях анаэробного гликолиза. Как следствие, в опухолевых клетках наблюдается избыточное накопление лактата, что также обеспечивает их высокий пролиферативный потенциал, в том числе за счет более интенсивного неоангиогенеза, основным источником энергии для которого считается анаэробный гликолиз [19]. Высказывается предположение, что гипергликемия может быть причиной высокой радиорезистентности клеток ГБгм за счет более высокой степени репарации ДНК и подавления апоптоза [13, 15]. Подтверждает это предположение тот факт, что подавление в опухолевых клетках гликолиза, обусловленного мутацией в гене IDH-1, приводит к снижению радиорезистентности клеток ГБгм [20—22]. Все изложенное свидетельствует об актуальности изучения влияния нарушения углеводного обмена в процессе аДЛТ на выживаемость при ГБгм.
Важной особенностью нарушения углеводного обмена считается повреждение микроциркуляторного русла, в том числе и в центральной нервной системе. Есть основания предполагать сочетанное патогенное воздействие нарушений углеводного обмена и ионизирующей радиации в ходе осуществления аДЛТ при лечении ГБгм. Как следствие, могут наблюдаться более выраженные лучевые повреждения вещества головного мозга — развитие лучевого некроза [23] и сокращение продолжительности жизни, в том числе у пожилых пациентов.
Результаты настоящего исследования также в полной мере подтверждают ранее опубликованные данные о том, что возраст пациентов при ГБгм оказывает существенное влияние на их выживаемость [12]. В нашем исследовании возраст обусловливал статистически значимое (p=0,022) снижение как общей выживаемости — с 18 мес (<53 года) до 10 мес (≥53 года), так и однолетней выживаемости — с 94,7% до 56,5%. Анализ степени влияния возраста пациентов на двухлетнюю выживаемость также установил более высокий ее уровень у пациентов возрастной группы <53 года. Однако статистическая обработка не позволила обнаружить значимость выявленных различий для двухлетней выживаемости. Изучение влияния на выживаемость при ГБгм комплекса факторов, включающих кроме нарушений углеводного обмена также возраст и пол, в рамках многофакторной модели регрессии Кокса показало, что единственным значимым предиктором, негативно влияющим на выживаемость, остается высокий уровень HbA1c в крови (HR 3,35; 95% ДИ 1,14—9,81; p=0,027), а значимость влияния возрастного фактора на выживаемость на данном объеме выборки не достигается. Мы считаем, что указанный факт можно рассматривать как доказательство того, что как минимум у пациентов с ГБгм, которые находятся в послеоперационном периоде в удовлетворительном функциональном состоянии (индекс Карновского >80%), при использовании в рамках аДЛТ режима гипофракционирования влияние возрастного показателя на выживаемость снижается. В итоге у пациентов с ГБгм наибольшее негативное влияние на выживаемость оказывает только нарушение углеводного обмена, показателем которого, по нашим данным, следует считать высокий уровень HbA1c в крови. С учетом того, что нарушения углеводного обмена в период проведения аДЛТ могут быть прямым следствием использования высоких суточных доз дексаметазона в периоперационном периоде, мы считаем необходимой разработку комплекса мер, регламентирующих режим назначения дексаметазона у пациентов с ГБгм при подготовке и проведении аДЛТ, и тщательную коррекцию гипергликемии в течение всего периода активного лечения таких пациентов. Не исключено, что такой подход сам по себе может явиться причиной повышения выживаемости пациентов с ГБгм.
Выводы
Результаты настоящего исследования показали, что высокий уровень HbA1c в крови во время проведения адъювантной дистанционной лучевой терапии в режиме гипофракционирования у пациентов с глиобластомой головного мозга, находящихся в удовлетворительном функциональном состоянии (индекс Карновского ≥80%) и получающих с противоотечной целью дексаметазон в суточной дозе 4—8 мг, является неблагоприятным предиктором и фактором, обусловливающим снижение выживаемости вне зависимости от возраста пациентов. В этой связи представляется необходимым обоснованное назначение суточной дозы дексаметазона, тщательный контроль и при необходимости коррекция нарушений углеводного обмена у таких пациентов. Предложенный комплекс мер позитивным образом скажется на результатах лечения глиобластомы головного мозга с использованием адъювантной дистанционной лучевой терапии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Балканов А.С.
Сбор и обработка материала — Розанов И.Д., Глазков А.А.
Написание текста — Балканов А.С., Розанов И.Д.
Редактирование — Балканов А.С.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
Статья посвящена актуальной проблеме изучения особенностей углеводного обмена и оценки влияния на продолжительность жизни у пациентов с глиобластомой (ГБ), относящихся к разным возрастным группам, во время проведения адъювантной дистанционной лучевой терапии. Появляется все больше данных о влиянии нарушений углеводного обмена и инсулинорезистентности на развитие и рост различных злокачественных образований, включая ГБ. Одним из главных факторов, провоцирующих гипергликемию, является применение дексаметазона. Несмотря на широкое использование дексаметазона во время проведения химиолучевого лечения пациентов с ГБ начиная с 60-х годов XX века, опубликовано крайне мало работ об изучении влияния углеводного обмена и терапии дексаметазоном на выживаемость пациентов. В современной практике ведения пациентов с ГБ, как правило, не уделяется должного внимания нарушению углеводного обмена. На консультацию к эндокринологу направляют в основном пациентов с выраженной гипергликемией (>10—12 ммоль/л). Материал включает 66 пациентов с ГБ, которые получали лучевую терапию после проведения нейрохирургического лечения. Все пациенты получали дексаметазон. У всех пациентов проведена оценка углеводного обмена, включая исследование содержания инсулина, С-пептида, гликированного гемоглобина. Изучение влияния на накопленную выживаемость при ГБ комплекса факторов в рамках многофакторной модели регрессии показало, что единственным значимым предиктором, негативно влияющим на выживаемость, является высокий уровень в крови гликированного гемоглобина. К недостаткам работы можно отнести отсутствие включения других прогностических факторов, таких как локализация опухоли, объем операции, степень влияния химиотерапевтического лечения, соматический статус пациентов и т.д. Статья представляет интерес для нейрохирургов, радиотерапевтов, онкологов и эндокринологов. Улучшение выживаемости пациентов, связанное с более низкими показателями гликированного гемоглобина в этом исследовании, а также с уровнями глюкозы в крови в ранее опубликованной литературе, представляет доказательства для интенсификации исследования гликемического профиля, выявления целевых показателей углеводного обмена, целей для персонализированного назначения дексаметазона у пациентов с ГБ, а также для дальнейшего проведения проспективных исследований с большей выборкой пациентов.
Л.И. Астафьева (Москва)