Введение
Назальная ликворея — это истечение цереброспинальной жидкости из полости носа вследствие патологического сообщения носовой полости и субарахноидального пространства при наличии дефекта костей основания черепа и твердой мозговой оболочки. Основным методом лечения данной патологии является пластическое закрытие дефекта основания черепа, проводимое транскраниальным или эндоскопическим эндоназальным доступами. Выбор пластического материала при эндоскопической хирургии разнообразен, однако в настоящее время предпочтение отдается гемостатическим материалам (коллагеновая губка) и аутотрансплантатам, таким как широкая фасция бедра, жировая ткань, костные или хрящевые фрагменты перегородки носа, васкуляризированные лоскуты. Большое значение для формирования герметичной и надежной пластики имеет фиксация трансплантатов в области дефекта, одним из способов которой является применение фибринового клея. В зависимости от вида исходного сырья фибриновый клей может быть аутологичным, когда его изготавливают из крови самого пациента, и аллогенным, когда используют кровь доноров. На момент написания статьи в литературе (MedLine, РИНЦ) отсутствовали сравнительные данные о клинической эффективности применения аутологичного и аллогенного фибринового клея при эндоскопической пластике дефектов основания черепа, что послужило поводом для проведения исследования.
Цель работы — проанализировать эффективность и безопасность применения аутологичного фибринового клея Vivostat («Vivostat A/S», Дания) в эндоскопической пластике дефектов основания черепа при назальных ликвореях, сравнить результаты хирургического лечения пациентов в группе с помощью фибринового клея Vivostat и в контрольной группе с использованием аллогенного фибринового клея.
Материал и методы
Коллективом авторов проведен анализ результатов хирургического лечения 56 пациентов с назальной ликвореей, которым в период с января 2021 по июнь 2022 г. в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России была проведена эндоскопическая пластика дефекта основания черепа. В исследование были включены две группы больных, отличающиеся по виду применяемого фибринового клея: аутологичный фибриновый клей Vivostat (n=27, 48,2%) и аллогенный фибриновый клей (n=29, 51,8%) Evicel (n=28, 50%) и DuraSeal (n=1, 1,8%).
Для производства 4 мл аутологичного клея Vivostat проводился забор 120 мл крови пациента на этапе начала анестезиологического пособия. В течение 30 минут кровь проходила стадию обработки до окончательного изготовления раствора фибринового клея. При использовании аллогенных аналогов применяли готовый набор в герметичной стерильной упаковке.
По окончанию исследования были проанализированы следующие данные: частота рецидивирования назальной ликвореи в раннем и позднем послеоперационных периодах, развитие интраоперационных и послеоперационных осложнений, включая инфекционные (менингит), геморрагические, неврологические и общесоматические, возникновение субфебрильной температуры тела, длительность госпитализации пациента, объем интраоперационной кровопотери, длительность хирургического этапа операции, удобство нанесения фибринового клея по мнению хирурга.
Средний возраст больных (10 мужчин и 46 женщин) составил 47±12,7 лет. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, локализации дефекта и методике пластического закрытия дефекта основания черепа. Медиана длительности катамнеза в группе с применением клея Vivostat составила 8 недель [IQR 5.50, 13.50], а с применением аллогенного фибринового клея — 11 недель [IQR 8.00, 28.00].
Статистический анализ данных выполнялся с помощью языка статистического программирования и среды R v. 3.6.3 в IDE RStudio Server v. 1.3.1056. Сценарий статистического анализа был записан в виде программного кода для обеспечения автоматизации и воспроизводимости расчетов. Задачи оценки статистической значимости различий в распределениях категориальных переменных решали с помощью критерия χ2 и точного теста Фишера. Для числовых показателей различия оценивали с помощью критерия Стьюдента (для нормально распределенных случайных величин) или критерия Манна—Уитни (при опровержении гипотезы о нормальном распределении). Результаты тестирования гипотез признавались статистически значимыми при уровне p<0,05.
Результаты
Распределение пациентов в зависимости от локализации фистулы и методики эндоскопической пластики дефекта основания черепа представлено в таблице.
Распределение пациентов в зависимости от локализации фистулы и методики эндоскопической пластики дефекта основания черепа
Ни в одной из групп не наблюдалось возобновления назальной ликвореи в раннем послеоперационном периоде. Развитие менингита в послеоперационном периоде произошло в двух случаях из двух групп (p>0,05): на 1-е и 4-е сутки в исследуемой группе (7,4% случаев), и на 1-е и 9-е сутки в контрольной группе (6,9% случаев). У одного пациента в исследуемой группе возбудителем менингита был Staphylococcus hominis, в остальных случаях роста микрофлоры выявлено не было. Частота других периоперационных осложнений в группе Vivostat составила 2 (7,4%) случая, включая интраоперационное кровотечение, остановленное с помощью гемостатических материалов, и невралгию первой ветви тройничного нерва после пластики дефекта латерального кармана клиновидной пазухи. В контрольной группе также произошло 2 (6,9%) периоперационных осложнения, а именно интраоперационное кровотечение, остановленное с помощью гемостатических материалов, и гипертонический криз в послеоперационном периоде. Таким образом, отсутствует статистически значимая разница в частоте интраоперационных осложнений между двумя группами (p>0,05), тогда как малое количество и разнородность послеоперационных осложнений не позволяют провести их статистический анализ. Также между группами не выявлено статистически значимых различий в частоте возникновения субфебрильной температуры тела (p=0,414), которая в группе Vivostat составила 4 (14,8%) случая и 2 (6,9%) случая — в контрольной группе.
Медиана длительности хирургического вмешательства в группе Vivostat была равна 95 мин [IQR 80.00, 110.00], что практически сопоставимо с результатами контрольной группы — 90 мин [IQR 65.00, 100.00]. В связи с тем, что приготовление аутологичного фибринового клея проводилось во время основного этапа эндоскопической пластики дефекта основания черепа, длительность хирургического вмешательства не увеличивалась.
Медианы объема интраоперационной кровопотери в исследуемой и контрольной группах составили соответственно 50 мл [IQR 50.00, 125.00] и 30 мл [20.00, 100.00] (p>0,05). Кроме того, для приготовления аутологичного фибринового клея осуществлялся забор 120 мл крови пациента на этапе начала анестезиологического пособия.
Рецидива назальной ликвореи в группе Vivostat зарегистрировано не было, однако в контрольной группе возник у 1 пациентки через 3 мес после операции, вероятно обусловленный нормотензивной гидроцефалией, в связи с чем было проведено повторное хирургическое лечение транскраниальным доступом. Так, статистически значимой разницы в частоте рецидивирования назальной ликвореи между группами не выявлено (p>0,05).
Медиана длительности госпитализации составила 7 койко-дней [IQR 6.00, 8.00] в группе Vivostat и 6 койко-дней [IQR 6.00, 7.00] в контрольной группе (p>0,05).
В отношении техники нанесения клея большинство хирургов отметили ряд преимуществ при применении фибринового клея Vivostat по сравнению с его аналогами. Во-первых, за счет удобной ручки, которая наносит клей на расстоянии 5—10 мм от операционного поля с помощью безвоздушной струи, удавалось покрыть всю поверхность пластики ровным слоем вне зависимости от локализации дефекта. Во-вторых, в отличие от аналогов, фибриновый клей Vivostat быстрее застывает и имеет лучшие адгезивные свойства, а именно не сдвигается при последующих манипуляциях в операционном поле.
Таким образом, в результате проведенного нами исследования не были получены данные о влиянии вида фибринового клея на частоту развития рецидивов назальной ликвореи после эндоскопической пластики дефектов основания черепа в раннем и позднем послеоперационных периодах, а также на частоту возникновения периоперационных осложнений, в том числе менингитов. Кроме того, не было обнаружено различий в двух сравниваемых группах в отношении длительности хирургического вмешательства, длительности пребывания пациента в стационаре, а также развития субфебрильной температуры тела в раннем послеоперационном периоде. Однако, по мнению хирургов, более удобным в работе является фибриновый клей Vivostat.
Обсуждение
В зависимости от этиологии, назальную ликворею принято разделять на посттравматическую (80% случаев), включая ятрогенную после трансназальных вмешательств, и спонтанную [1, 2]. При функциональной эндоскопической синусотомии (FESS) частота развития назальной ликвореи достигает 0,17% [3], при эндоскопической хирургии патологии основания черепа — 8,9% [4]. Спонтанная назальная ликворея достоверно чаще встречается среди женщин в возрасте 40—50 лет с индексом массы тела выше 30 кг/м2 [5, 6], что, вероятно, связано с высоким риском развития коморбидных заболеваний, таких как остеопороз, а также возникновения внутричерепной гипертензии на фоне висцерального (центрального) ожирения.
Говоря о локализации дефектов основания черепа, область ситовидной пластинки занимает лидирующую позицию и встречается в 35—39% случаев, крыша решетчатого лабиринта — в 29—39%, клиновидная пазуха — в 15—26%, тогда как лобная пазуха является самой редкой локализацией и составляет 10—15% случаев [2, 7].
Эндоскопический доступ в хирургии дефектов основания черепа является широко распространенным, поскольку сочетает в себе малоинвазивность и высокую надежность пластического закрытия дефекта [2, 8, 9, 10]. Эффективность таких операций при первичном вмешательстве достигает 90—95,3% [5, 11], при повторном — 97% [11]. Выбор пластического материала зачастую обусловлен локализацией и размером дефекта, наличием факторов риска рецидива назальной ликвореи, таких как внутричерепная гипертензия, системные заболевания соединительной ткани [12], а также опытом и предпочтениями хирурга, доступностью алло- и аутотрансплантатов. В ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко», как и по данным систематического обзора D.Z. Khan и соавт. (2021 г), наиболее часто применяют комбинацию аутологичных трансплантатов, таких как фрагмент широкой фасции бедра, жировой ткани, мукопериостальные лоскуты на питающей ножке, костные фрагменты из перегородки носа, гемостатические материалы (коллагеновая губка), а также фиксирующие клеевые композиции [13]. В литературе данные о преимуществах и недостатках различных видов фибринового клея немногочисленны [14], хотя клеевые композиции являются удобным и надежным методом для закрепления различных видов трансплантатов [15, 16, 17].
Применяемый в торакальной хирургии в течение 20 лет [18] фибриновый герметик Vivostat в настоящее время является ценным пластическим и гемостатическим материалом в хирургии основания черепа и других направлениях нейрохирургии [19—21]. Среди особенностей данного клея можно выделить две основные характеристики. Во-первых, фибриновый клей Vivostat является аутологичным, поскольку фибрин-мономер, являющийся основным компонентом клея, изготавливают из крови самого пациента, тогда как для аллогенных аналогов используют кровь доноров. Такая технология производства клея исключает развитие не только возможных аллергических и иммунологических реакций при его использовании, но и сводит к нулю риск контаминации больного вирусными заболеваниями, такими как Парвовирус B19, ВИЧ, гепатиты C и B. Во-вторых, отсутствие в составе клея тромбина улучшает регенерацию тканей. Поскольку процесс полимеризации происходит на поверхности слизистой полости носа при помощи буферного раствора pH 10,0, а не тромбина, исключается негативное влияние остаточного тромбина в фибриновом сгустке клея на хондрогенез, остеогенез, ангиогенез, дифференцировку фибробластов и их сократительную функцию [22, 23], что улучшает репарацию тканей в области пластики.
Среди публикаций, посвященных применению фибринового клея Vivostat в нейрохирургической практике, можно выделить несколько работ. F. Graziano и соавт. в проспективном исследовании, включавшем 77 пациентов с различной нейрохирургической патологией, показали безопасность данного клея в отношении локальной токсичности, аллергических реакций, инфекционных и соматических осложнений, а также его эффективность в качестве клеевой композиции и наличие гемостатических свойств [21]. По данным исследования S. Poma и соавт., включавшего 20 больных, применение данного клея при эндоскопической пластике дефектов основания черепа также не привело к развитию осложнений и аллергических реакций [19]. Так и в нашем исследовании не было получено каких-либо нежелательных местных реакций и осложнений при применении клея Vivostat. J.B. Hanks и соавт. [24] в ходе проспективного рандомизированного мультицентрового исследования установили, что фибриновый герметик Vivostat превосходит гемостатические губки Surgicel («Johnson & Johnson», США) как по времени достижения гемостаза (среднее время гемостаза 1,6 против 3,3 мин, p=0,0001), так и в его эффективности, когда дополнительные гемостатические материалы не потребовались (94 против 65%, p=0,003). По полученным нами результатам объем интраоперационной потери достоверно не отличался в случае применения фибринового клея Vivostat и его аллогенных аналогов и составил в среднем 94±70,8 мл.
В ретроспективном исследовании P.V. Tomazic и соавт. [20], основной целью которого было сравнение частоты рецидивов назальной ликвореи при эндоскопической пластике дефекта основания черепа, достоверных преимуществ применения фибринового клея Vivostat над классическим аллогенным фибриновым клеем получено не было. Аналогичные результаты продемонстрированы и в данной работе, в которой частота рецидивирования в группе клея Vivostat составила 0, тогда как в контрольной группе — 3,4% (1 из 29 пациентов) (p>0,05).
Как и в нашей работе, ряд публикаций подчеркивают удобство нанесения фибринового клея Vivostat в сравнении с его аналогами [14, 20, 25]. Благодаря лучшей эргономике устройства нанесения клея, распределение раствора на пластическом материале происходит равномерно, что делает фиксацию тканей в области дефекта основания черепа быстрой и удобной (рис. 1, 2).

Рис. 1. Нанесение клея Vivostat поверх назосептального лоскута при эндоскопической пластике дефекта ситовидной пластинки справа.

Рис. 2. Эндоскопическая пластика дефекта латерального кармана левой клиновидной пазухи.
а — нанесение клея Vivostat на трансплантаты (гемостатическая губка + фрагмент широкой фасции бедра); б — эндоскопическая картина через 1,5 мес после операции.
Выводы
Применение аутологичного фибринового клея Vivostat является безопасным и эффективным методом фиксации трансплантатов при эндоскопической пластике дефектов основания черепа, преимуществами которого являются: удобство нанесения, исключение риска возможных аллергических, иммунологических и инфекционных осложнений, а также потенциальный гемостатический эффект.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Шелеско Е.В., Доронина В.А
Сбор и обработка материала — Шелеско Е.В., Доронина В.А., Кван О.К., Черникова Н.А.
Статистический анализ данных — Шелеско Е.В., Доронина В.А., Струнина Ю.В.
Написание текста — Шелеско Е.В., Доронина В.А., Шарипов О.И., Кван О.К.
Редактирование — Шелеско Е.В., Доронина В.А., Шарипов О.И., Кван О.К., Черникова Н.А., Зинкевич Д.Н.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.