Введение

Астроцитома grade 3 (анапластическая астроцитома (АА)), согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) опухолей центральной нервной системы (ЦНС) 2016 г., составляет около 6,1% от всех первичных опухолей ЦНС [1]. По этой причине, в частности, количество работ, анализирующих взаимосвязь общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ) и различных факторов, невелико. Все подобные исследования делятся на две основные группы: относительно небольшие по объему проспективные работы, изучающие, в основном, роль различных режимов адъювантной терапии, и ретроспективные серии, базирующиеся на достаточно большом клиническом материале, полученном из баз данных. И те, и другие работы имеют ряд ограничений, основным из которых является отсутствие молекулярно-генетических исследований для существенной части опухолей. Даже в работах, опубликованных после 2016 г. (после очередного пересмотра классификации ВОЗ опухолей ЦНС в 2016 г.), принадлежность к АА устанавливалась в ряде случаев лишь на основании гистологических характеристик опухоли. Оптимальная стратегия лечения пациентов с АА формировалась в течение длительного периода на основании результатов целого ряда мультицентровых рандомизированных исследований. Тем не менее очередные пересмотры классификации ВОЗ вносят обоснованные коррективы в, казалось бы, сформулированные протоколы лечения, и обсуждаемая проблема вряд ли когда-то сможет быть признана решенной. Настоящая работа посвящена анализу факторов, оказывающих влияние на ОВ и БРВ в группе пациентов с АА, и базируется на одной из крупнейших клинических серий.

Материал и методы

В ретроспективное исследование было включены 389 пациентов с диагнозом «астроцитома grade 3 головного мозга». Критериями включения стали возраст старше 18 лет; диагноз астроцитомы grade 3 (АА), установленный на основании гистологических и молекулярно-генетических критериев классификации ВОЗ опухолей ЦНС пересмотра 2016 г.; операция, проведенная в Центре нейрохирургии. Средний возраст больных составил 40,85 лет (варьировал от 18 до 75 лет). Среди пациентов были 179 (46%) женщин и 210 (54%) мужчин. Исследование носило катамнестический характер и основывалось на анализе данных из электронной истории болезни за период с 2017 по 2021 г., заключений патоморфологического исследования, а также информации об ОВ и БРВ, полученной путем контакта с пациентом или его родными по телефону. Неврологический дефицит оценивался по шкале NANO (основные параметры оценки — сила в конечностях, (а)симметрия лица, чувствительность, речевые и зрительные нарушения, расстройства походки и поведения) [2]. Среди факторов, влияющих на ОВ и БРВ, изучались следующие: пол, возраст дебюта заболевания, тип манифестации (бессимптомные, головная боль, пароксизмальная симптоматика, неврологический дефицит), распространенность опухоли (оценивалась условно по количеству вовлеченных в опухолевый процесс долей мозга), вид операции (удаление или стереотаксическая биопсия), динамика неврологического дефицита до и после операции, проанализированного по шкале NANO, значение индекса Ki67, проведение лучевой терапии после операции, применение химиотерапии (количество курсов, схемы лечения).

Для оценки выживаемости между двумя группами пациентов, различающимися по одному из условий, были построены кривые выживаемости Каплана—Майера, а также логарифмически ранговый критерий и статистический критерий χ² для оценки пропорций. Для параметрической оценки выживаемости в зависимости от нескольких факторов использовалась регрессионная модель Кокса. Перед применением регрессии Кокса данные анализировались на гипотезу о пропорциональности. Если гипотеза пропорциональности не подтверждалась для некоторых признаков, то они использовались как стратификаторы в общей регрессионной модели. Во всех тестах значимыми признавались результаты со статистической вероятностью p<0,05.

Результаты

Медиана катамнеза составила 37,3 мес для ОВ и 33,9 мес для БРВ, глубина катамнеза — 146 мес для ОВ и 135 мес для БРВ.

Подтвержденные данные об ОВ были доступны для 384 (98,7%) пациентов. Из них 148 (38,5%) скончались, 236 (61,5%) к моменту завершения исследования были живы.

Подтвержденные данные о БРВ оказались доступны для 361 (92,8%) пациента. Среди больных этой группы рецидив был зафиксирован у 180 (49,9%) лиц, к моменту окончания исследования рецидива не было выявлено у 181 (50,1%) пациента. При анализе индивидуальной значимости различных факторов в прогнозе ОВ и БРВ установлены следующие взаимосвязи.

1. Распространенность опухоли, измеренная условно целым числом вовлеченных в опухолевый процесс долей. При анализе протоколов операций было установлено, что среди 389 пациентов опухоль занимала 1 долю в 190 (48,8%) случаях, 2 доли в 91 (23,4%), 3 доли в 66 (17%) наблюдениях, 4 доли у 26 (6,7%) пациентов, 5 долей у 11 (2,8%) больных и 6 анатомических единиц в 5 (1,3%) случаях. Измеренный подобным образом размер опухоли оказывал влияние на показатели выживаемости обратно пропорционально — при увеличении количества вовлеченных в опухолевый процесс долей эти показатели достоверно снижались: ОВ (p=0,016) и БРВ (p=0,023). Распространенность более чем на 1 долю мозга повышает риск возникновения рецидива в 1,46 раза, p=0,02.

В 79 случаях был проанализирован объем опухоли в режимах T2-FLAIR и T1-ВИ с контрастным усилением до и после операции: объем остаточной опухоли в режиме T1-ВИ с контрастным усилением негативно коррелировал с показателями ОВ на уровне тенденции (p=0,08). При анализе доступных снимков магнитно-резонансной томографии (МРТ) и проведении МР-волюметрии для 42 пациентов стало очевидным, что больший объем опухоли, измеренный в режиме T2-FLAIR, повышает риск летального исхода в 3,15 раза (p=0,01).

2. Локализация опухоли в лобной доле. Как и в ряде других исследований, локализация опухоли в лобной доле (вне зависимости от включения моторной коры и латерализации опухолевого процесса), по результатам нашей работы, была ассоциирована с более благоприятным прогнозом ОВ (p=0,033), причем этот эффект сохранялся при введении рецидива как стратификатора, однако подобной зависимости для БРВ проследить не удалось. Ожидаемо, что эффекта воздействия локализации опухоли в лобной доле на развитие рецидива нет.

3. Влияние возраста. В нашей серии пациентов обнаружена зависимость между возрастом дебюта заболевания и показателями ОВ: в среднем принадлежность к старшей возрастной группе повышает риск летального исхода в 1,03 раза (p=0,03). Для БРВ фактор возраста оказался незначимым (p=0,81).

4. Вариант манифестации заболевания. Ведущим клиническим проявлением АА стало развитие пароксизмальной симптоматики: зарегистрировано у 200 (51,4%) больных, у 24 (6,1%) пациентов заболевание было выявлено случайно (КТ/МРТ головного мозга было выполнено после травмы или по поводу другого заболевания, общего обследования и т. д.); у 90 (23,1%) больных дебютом заболевания стало появление приступов головной боли; у 75 (19,3%) пациентов неврологический дефицит стал первым проявлением в клинике заболевания. Анализ зависимости прогноза заболевания от варианта его манифестации позволил установить, что наиболее неблагоприятным фактором является наличие неврологического дефицита в дебюте заболевания в сравнении со всеми другими вариантами (для ОВ p<0,0001, для БРВ p=0,00059). Наличие любого неврологического дефицита в дебюте заболевания повышает риск развития рецидива опухоли в 2,22 раза (рис. 1).

Рис. 1. Зависимость общей (а) и безрецидивной выживаемости (б) от варианта манифестации заболевания.

5. Вид операции. При сравнении показателей ОВ и БРВ в группах пациентов, которым было проведено удаление опухоли или ее стереотаксическая биопсия (СТБ), не удалось получить статистически достоверных результатов ввиду значимого несоответствия объемов сравниваемых групп (360 пациентов перенесли удаление опухоли и 29 — СТБ).

6. Влияние динамики неврологического дефицита (до и после операции), оцененного по шкале NANO. Нарастание неврологического дефицита после операции было отмечено у 20 (5,1%) пациентов, при этом значимая отрицательная динамика (3 и более балла по шкале NANO) зарегистрирована лишь у 6 (1,5%) больных; регресс (в том числе частичный) неврологической симптоматики был зарегистрирован в 103 (26,5%) случаях, стабильным неврологический статус оставался у большинства больных — 266 (68,4%) человек. При последующем анализе установлено, что нарастание неврологического дефицита на уровне тенденции коррелирует с укорочением продолжительности периода ОВ (p=0,07) — это факт, увеличивающий риск смертности в 1,11 раза. Нарастание неврологического дефицита, оцененное по шкале NANO, повышает риск развития рецидива в 1,13 раза (даже при учете других факторов) — p=0,01.

7. Индекс пролиферативной активности Ki-67. Данные о значении этого индекса были доступны для 302 (77,6%) пациентов. Его значения варьировали от 6 до 30% и среднее значение составило 10,3%. После разделения пациентов на 2 группы в соответствии с полученными значениями медианы стало очевидно, что больные со значением индекса Ki-67 больше 10% демонстрировали достоверно более низкие показатели ОВ (p=0,00011) и БРВ (p=0,0038). Повышение значения Ki-67 на одну единицу увеличивает риск смертности в 1,17 раза, p=0,05. Значение индекса Ki-67 выше 10% повышает риск рецидива опухоли в 1,85 раза, p=0,004 (рис. 2).

Рис. 2. Зависимость общей (а) и безрецидивной выживаемости (б) от значений индекса Ki-67.

8. Наличие мутации IDH. Данные о наличии/отсутствии мутации были доступны для 359 (92,3%) пациентов. Этот признак стал одним из самых сильных факторов, влияющих на продолжительность периода ОВ, снижая риск наступления летального исхода (отношение рисков (ОР) 0,37, p<0,0001). Наличие мутации IDH снижает риск рецидива опухоли в 2,33 раза (p<0,0001). Если рассматривать группы с рецидивом и без по отдельности, то мутация благоприятно влияет на выживаемость в обеих группах, однако сильнее в группе с рецидивом: без рецидива n=194 ОР 0,43 в 2,304 раза, p=0,048; с рецидивом n=158 ОР=0,42 в 2,63 раза, p<0,0001 (рис. 3).

Рис. 3. Зависимость общей (а) и безрецидивной выживаемости (б) от наличия мутации IDH.

Адъювантная терапия

Данные о проведении адъювантной терапии в структуре лечения были доступны для 368 (94,6%) пациентов. Из них в 281 (76,4%) случае проводилась и лучевая, и химиотерапия; 33 (9%) пациентам применялась только лучевая терапия; 28 (7,6%) больным только химиотерапия; для 5 (1,4%) лиц есть информация только об осуществленном им лучевом лечении; 21 (5,7%) больной по различным причинам не получил адъювантного лечения.

9. Применение химиотерапии в структуре адъювантного лечения. Данные о проведении химиотерапии известны для 364 (93,6%) пациентов. Среди них она осуществлялась в 309 (84,9%) случаях и не осуществлялась в 55 (15,1%).

Результаты нашего исследования показывают, что исходы лечения при применении различных режимов химиотерапии (изолированная терапия или ее комбинация с другим агентом против отсутствия химиотерапии) статистически достоверно отличались по показателям ОВ и БРВ (p<0,0005 для каждого показателя). Применив метод регрессии Кокса, мы обнаружили, что использование режима темозоломида снижает риск смертности в 2,28 раза, а любого другого режима — в 2,25 раза. При этом комбинация темозоломид+другой агент достоверно не оказывала влияния на увеличение периода ОВ (рис. 4).

Рис. 4. Взаимосвязь вида химиотерапевтического агента и общей/безрецидивной выживаемости (а, б).

При включении рецидива как стратифицирующего фактора значимость химиотерапевтического агента сохраняется только в группе без рецидива опухоли: применение темозоломида снижает риск наступления летального исхода в 24 раза при сравнении с группой без химиотерапии (p=0,0001). Другие режимы демонстрируют подобную зависимость лишь на уровне тенденции (p=0,01).

Для того чтобы изучить интегральный эффект химиотерапии на выживаемость, мы оценили зависимость ее влияния на этот показатель от вклада всех иных анализируемых в работе факторов с помощью регрессии Кокса и установили, что значимым остается факт проведения химиотерапии, но не ее вид (агент). Иными словами, регрессия Кокса демонстрирует, что существуют более значимые факторы (как, например, лучевая терапия), которые снижают силу влияния химиотерапии на показатель ОВ при их общем анализе.

Количество курсов химиотерапии достоверно влияет на показатели ОВ вне зависимости от факта рецидива опухоли (как стратификатора): у пациентов без рецидива опухоли увеличение количества циклов приводит к снижению риска смерти в 1,26 раза (p=0,0005), в группе с рецидивом — в 1,05 раза (p=0,004). Таким образом, эффект от повышения количества курсов в группе с рецидивом ожидаемо хуже.

Если рассматривать количество курсов химиотерапии как категории 1—5, 6—8 или >8 курсов, то значимый положительный эффект на выживаемость начинается с 6 курсов, а наибольший эффект виден для числа курсов больше 8: по сравнению с отсутствием химиотерапии количество курсов числом 6—8 повышает выживаемость в 1,85 раза (p=0,003), а больше 8 курсов — в 2,31 раза (p=0,0005).

При сравнении эффективности режимов химиотерапии стало очевидным, что группы существенно отличаются по объему (159 в группе темозоломида и 25 в группе PCV — ломустин, прокарбазин, винкристин). Результаты продемонстрировали отсутствие статистически значимых различий в показателях ОВ (p=0,54) и БРВ (p=0,77).

Согласно результатам нашей работы, проведение химиотерапии темозоломидом (изолированно или в сочетании с другим агентом) было достоверно более эффективным у пациентов с наличием IDH-мутации в опухоли, снижая риск смертности с 3,08 раза (p<0,0001). Аналогичные результаты получены и для БРВ: в группе больных с наличием мутации опухоли химиотерапия изолированным темозоломидом снижала риск наступления рецидива с достоверностью p=0,00014, в группе комбинированного использования нескольких агентов (в том числе темозоломида) с достоверностью p<0,0001. При изучении сравнительной значимости влияния терапии темозоломидом и наличия IDH-мутации стало очевидным, что они независимы друг от друга, но фактор мутации обладает большим влиянием на показатели как ОВ, так и БРВ.

10. Лучевая терапия. Данные о лучевой терапии были доступны для 368 (94,6%) пациентов. Среди них она проводилась в 319 (86,7%) случаях и не проводилась в 49 (13,3%). Применение лучевой терапии в схеме адъювантного лечения также достоверно увеличивало продолжительность периодов ОВ и БРВ, снижая риск наступления летального исхода в 4,7 раза (p<0,0001). При включении рецидива опухоли как стратификатора были получены достаточно интересные результаты: снижение риска летального исхода в группе пациентов с рецидивом опухоли снижалось в 2,5 раза, а в группе без рецидива — в 31 раз (рис. 5).

Рис. 5. Влияние лучевой терапии на общую (а) и безрецидивную выживаемость (б).

При сравнении вариантов лечения пациентов с АА было установлено, что, вне зависимости от наличия IDH-мутации, схема адъювантного лечения, включавшая и лучевую, и химиотерапию, была более эффективной (что отражалось в увеличении продолжительности периодов ОВ и БРВ) в сравнении с изолированным применением лучевой либо химиотерапии и тем более с вариантом отсутствия адъювантной терапии как таковой: наиболее эффективным оказалось сочетание химио-лучевой терапии — при таком режиме адъювантного лечения риск смертности снижался в 5,67 раза (ОР 0,1762б в 5,67 раза, p<0,001) по сравнению с отсутствием терапии; изолированно лучевая терапия снижала риск смертности в 4,06 раза (ОР 0,247, p=0,00082); при этом изолированная химиотерапия продемонстрировала существенно менее выраженный эффект (ОР 0,75, p=0,47). При включении фактора рецидива опухоли как стратификатора полученные результаты существенно не изменялись. При анализе совместной значимости лучевой и химиотерапии в прогнозе заболевания стало очевидным, что лучевая терапия имеет существенно больший эффект (p<0,0001); при этом включение рецидива опухоли как страты лишь подчеркивает это взаимоотношение: у пациентов с рецидивом разница более выражена. Однако в группе больных без рецидива обе модальности адъювантной терапии оказались значимы: лучевая терапия снижает риск развития летального исхода в 32,3 раза (p<0,0001), химиотерапия — в 7,46 раза (p=0,002).

Комбинация лучевой и химиотерапии снижает риск развития рецидива опухоли в 8 раз, изолированная лучевая терапия — в 4,55 раза, а химиотерапия — в 2,2 раза (рис. 6).

Рис. 6. Значимость видов адъювантного лечения в прогнозе общей (а) и безрецидивной выживаемости (б).

Обсуждение

АА — диффузно растущая, инфильтративная злокачественная опухоль. АА составляет около 6—7% от всех глиом и 1,7% от всех опухолей. АА встречается у мужчин несколько чаще, чем у женщин. Средний возраст дебюта заболевания — 41 год [3], хотя АА с мутацией IDH могут встречаться и в более раннем возрасте [4]. В нашем исследовании получены аналогичные результаты относительно возраста дебюта заболевания и соотношения пациентов по полу (40,85 лет и 54% мужчин против 46% женщин соответственно) [5].

Средняя продолжительность периода ОВ у больных с АА составляет около 3 лет, при этом 5-летний рубеж переживают лишь около 30% пациентов. IDH-негативные АА демонстрируют более агрессивный вариант течения заболевания (несмотря на морфологическую схожесть с мутантными формами), более характерную для IDH-негативных глиобластом [6]. Следует подчеркнуть, что в отсутствие IDH-мутации гистопатологические критерии диагноза (пролиферация эндотелия сосудов, некроз) утратили свою прогностическую значимость; и наоборот: в опухолях с IDH-мутацией наличие названных особенностей морфологии опухоли играет ключевое значение в постановке диагноза. Значимость IDH-мутации в прогнозе лечения глиальных опухолей освещена многократно [4, 7—9]. В нашей работе также выявлены существенные различия в показателях как ОВ, так и БРВ в зависимости от наличия мутации IDH (в пользу увеличения данных показателей у пациентов с ее наличием, p<0,0001), однако важно отметить, что на длительных сроках эффект присутствия мутации в прогнозе продолжительности периода ОВ снижается, что видно из рис. 4. Вероятно, причиной этому может быть накопление «поломок» ДНК в ускоренно делящихся опухолевых клетках, что форсирует процесс глиомагенеза и ведет к более агрессивному поведению опухоли.

Вариант манифестации заболевания в виде наличия неврологических выпадений и степень нарастания неврологического дефицита в послеоперационном периоде, по результатам нашей работы, оказались факторами, достоверно определявшими прогноз лечения. Аналогичные результаты получены в ряде других исследований [10, 11]. Это кажется нам вполне закономерным, поскольку у пациентов с вариантом манифестации в виде неврологического дефицита опухоль обычно локализуется в функционально значимых зонах мозга и/или характеризуется большой распространенностью и потому имеет меньше шансов быть радиально удаленной. Кроме того, пациенты этой группы, наряду с больными, неврологический статус которых ухудшился после операции, с меньшей вероятностью получат весь необходимый объем адъювантного лечения ввиду их меньшей мобильности. Этот фактор («положительная дельта» неврологического дефицита по шкале NANO) оказался значимым на уровне тенденции (p=0,07) даже несмотря на то, что в общей группе пациентов таких больных было лишь 5,1%.

Принадлежность пациента к старшей возрастной группе оказалась фактором, достоверно влияющим на длительность периода ОВ, укорачивая его — данный результат согласуется с множеством работ для глиом в целом и для анапластических глиом в частности [12, 13]. Это может быть объяснимо не только большей частотой IDH-негативных АА среди пациентов старшей возрастной группы [14], но и худшей переносимостью химиотерапии этими пациентами и наличием большего числа сопутствующих заболеваний.

Основным принципом хирургического лечения АА является безопасное удаление максимально возможного ее объема [15]. Несколько нерандомизированных исследований продемонстрировали взаимосвязь между степенью радикальности удаления опухоли и периодами ОВ и БРВ. Вариант СТБ обычно зарезервирован лишь для недоступных для удаления опухолей ввиду их локализации/размера. Повторные операции рекомендованы при частичном удалении опухоли или в случае ее рецидива, поскольку наилучшие показатели выживаемости зарегистрированы у пациентов, перенесших тотальное или субтотальное удаление опухоли [16]. Вывод о необходимости максимально возможного удаления опухоли был подтвержден рядом более поздних исследований, изучавших влияние степени радикальности удаления опухоли на ОВ и БРВ у больных с IDH-позитивными глиомами: в этой группе даже небольшая остаточная часть опухоли может иметь негативное влияние на прогноз, поскольку радикальное удаление значимо увеличивает периоды ОВ и БРВ [17]. С этой точки зрения особенно интересна работа [7], выполненная на основе клинического материала глиом grade III с учетом не только их морфологических, но и молекулярно-генетических характеристик. Результаты исследования показали, что радикальное удаление опухоли (gross-total resection) достоверно коррелировало с продолжительностью периода ОВ только для IDH-мутантных АА, тогда как для АА IDH-дикого типа подобной взаимосвязи не наблюдалось. В нашей клинической серии лишь одному из каждых 13 пациентов выполнялась СТБ опухоли, во всех остальных случаях — ее удаление. Это не позволило достоверно установить значимость фактора вида хирургического вмешательства. Тем не менее внушительное количество исследований, посвященных этой теме, единогласно подтверждают, что удаление — существенно более предпочтительный вариант с точки зрения прогноза заболевания. Однако следует оговориться, что СТБ выполняется, как правило, в случаях очень распространенных, диффузных опухолей, что само по себе может быть фактором отрицательного прогноза.

Локализация опухоли в лобной доле оказалась достоверно связанной с более высокой продолжительностью периода ОВ (p=0,033). Подобная зависимость была замечена неоднократно в ряде исследований, в частности в работе K.T. Carrol и соавт. [18], основанной на 1429 пациентах с АА и 12537 пациентах с глиобластомой: риск развития летального исхода у больных с АА, локализованной в лобной доле, снижался вдвое. Эти результаты могут быть, в частности, объяснены возможностями более радикального удаления опухоли. При этом в нашей работе продолжительность безрецидивного периода не была статистически достоверно связана с фактом локализации опухоли в лобной доле. Очевидно, что биологическая природа опухоли остается неизменной вне зависимости от ее локализации в какой-либо из долей мозга (пациенты с опухолями ствола мозга, мозжечка, таламуса исключались из настоящего исследования). Стоит также отметить, что на фоне множества работ, единогласно признающих локализацию опухоли в лобной доле — наиболее предпочтительной с точки зрения прогноза заболевания, особняком стоит исследование китайских авторов [19], доказывающих, что локализация опухоли (глиобластомы) в височной доле является наиболее прогностически благоприятной, вне зависимости от латерализации опухолевого процесса.

Известно, что индекс пролиферативной активности опухоли Ki-67 демонстрирует обратную корреляцию с продолжительностью периода ОВ как в группе АА, так и для других глиальных опухолей, что было продемонстрировано в POLA French study [20] и ряде других исследований [21, 22]. В настоящей работе среднее значение индекса пролиферативной активности составило 10,3%. Интересно, что данный показатель оказался не только медианой, но и прогностическим «водоразделом», относительно которого показатели ОВ и БРВ существенно отличались. Следует отметить, что в аналогичных работах среднее значение индекса Ki-67 для анапластических опухолей было сравнимо с полученными нами результатами — среднее значение этого показателя для АА на основании метаанализа, проведенного A.L. Johannessen и S.H. Torp [23], составило 11,8±3,4%, но в некоторых работах цитируются существенно более высокие значения, чем в настоящем исследовании: например, в публикации M. Thotakura и соавт. [24] оно составило 28,24±6,23%.

Выбор оптимальной схемы адъювантной терапии для пациентов с АА остается предметом дебатов в течение длительного времени. Эффективность добавления химиотерапии в схему адъювантного лечения была показана в работах RTOG 9204 и EORTC 26951 [25, 26] — двух крупных рандомизированных исследованиях, стартовавших в 1990-х годах, которые доказали эффективность применения полихимиотерапии по схеме прокарбазин+ломустин (CCNU) и винкристин (PCV). Применение темозоломида продемонстрировало его эффективность в группе пациентов с глиобастомами [27] и анапластическими глиомами [28]. С появлением данных об эффективности темозоломида в лечении первичных глиобластом (Stupp regimen) [27] и рецидивов глиальных опухолей [29], парадигма в химиотерапевтическом лечении данной патологии сдвинулась в сторону использования этого агента. Однако публикация результатов исследований RTOG 9402 и EORTC 26951 вновь подчеркнула важность использования схемы PCV (прокарбазин, ломустин и винкристин), позволяя повторно рассмотреть вопрос о сравнении эффективности этих двух схем химиотерапии [25, 26]. Режим PCV продемонстрировал эффективность в лечении олигодендроглиом grade II и III, а также IDH-мутантных астроцитом [25]. При этом эффективность режима PCV для IDH-негативных глиом grade II—III неоднозначна [25, 26, 30], а для глиобластом недопустимо низка [31]. Несмотря на то что по результатам исследования CATNON применение темозоломида было достаточно эффективным в группе пациентов с астроцитомами [28], остается неясным, насколько идентичны режимы темозоломид и PCV в лечении больных с IDH-мутантными АА. В настоящее время общепринятым протоколом является безопасное удаление максимального объема опухоли с последующим применением лучевой терапии и химиотерапии темозоломидом [32]. Он в значительной мере основан на предварительных результатах исследования CATNON [28], сравнивавшего эффективность трех вариантов адъювантной терапии (лучевая терапия как единственный метод; комбинация лучевой и химиотерапии; комбинация лучевой терапии с химиотерапией с последующим продолжением химиотерапевтического лечения темозоломидом) на ОВ и БРВ в группе анапластических астроцитом. Это одна из основополагающих научных работ в вопросе комплексного лечения АА. Первые его опубликованные результаты продемонстрировали значимый эффект химиотерапии на ОВ и БРВ вне зависимости от выбранного режима лечения (промежуточный анализ) и определили новый стандарт лечения пациентов с глиомами grade III без выявленной ко-делеции 1p/19q. Этот результат был достаточно быстро внедрен в клиническую практику за неимением альтернативных исследований подобного уровня и масштаба. Более поздний, второй промежуточный анализ исследования, разделил post-hoc АА на IDH-позитивные и IDH-негативные опухоли. Стало очевидным, что эффективность применения темозоломида обусловлена его назначением после лучевой терапии (адъювантный режим), а не одновременно с ней, и ограничена группой пациентов с IDH-позитивными опухолями. [33]. Кроме того, было показано, что назначение темозоломида в комбинации с лучевой терапией не увеличивало ОВ в общей группе пациентов, а в группе IDH+АА отмечалась лишь тенденция к увеличению этого показателя. Помимо этого оказалось, что MGMT-статус в группе пациентов с IDH-негативными АА также не оказывает влияния на показатели ОВ и БРВ при добавлении в схему адъювантного лечения темозоломида. Авторы работы, опираясь на классификацию ВОЗ 2021 г., рассуждают о том, что поскольку IDH-негативные глиомы с мутациями TERT, EGFR и/или хромосомной аберрацией 7+/10— приравниваются к глиобластомам по своему течению заболевания и прогнозу («молекулярные глиобластомы»), то результаты ранее опубликованной одной из основополагающих работ по адъювантной терапии пациентов этой группы могут быть поставлены под вопрос. Тем не менее при тщательном анализе статьи становится очевидным, что среди IDH-негативных пациентов исследуемой группы лишь 78% имели одну из названных мутаций/генетических аберраций. Оставшиеся 22% не могли быть отнесены к группе «молекулярных глиобластом» и с этой позиции должны быть рассмотрены как IDH-негативные АА. К сожалению, отдельного анализа эффективности применения темозоломида в этих 2 группах не проводилось (возможно, по причине существенных количественных различий в них).

Учитывая результаты вышеперечисленных работ, международные протоколы, а также клинические рекомендации Минздрава России по лечению опухолей ЦНС для пациентов с IDH-мутантными АА рекомендуют применение либо темозоломида, либо схемы PCV после лучевой терапии, считая их одинаково эффективными. Поскольку масштабных проспективных исследований, сравнивающих эффективность этих двух схем, к настоящему времени проведено не было, выбор терапии определяется в каждом конкретном случае на основании опыта врача/предпочтений клиники или других факторов. Существенное увеличение ОВ при добавлении в схему лечения темозоломида наблюдается только в популяции IDH-мутантных АА [34], что согласуется с результатами French POLA study. Несмотря на то что эти 2 крупных исследования подчеркивают эффективность использования темозоломида в группе IDH-мутантных АА, режим применения PCV также был достаточно хорошо изучен: значимое увеличение ОВ для пациентов с IDH+ астроцитомами было продемонстрировано при добавлении к лучевой терапии химиотерапии в режиме PCV [31], а также в исследовании RTOG 9802 в группе больных с доброкачественными глиомами высокого риска [35].

В нашем исследовании было показано, что применение темозоломида снижает риск смертности в 2,28 раза, а любого другого режима химиотерапии — в 2,25 раза. При этом комбинирование темозоломида с другими препаратами достоверно не отражалось на показателях ОВ. Возможно, это обусловлено тем, что темозоломид обычно назначается как препарат первой линии, а изменение схемы химиотерапии происходит на поздних стадиях заболевания, после (повторных) рецидивов опухоли. Этим же можно объяснить и столь существенную разницу в значимости применения темозоломида для показателя ОВ в группах с рецидивом опухоли и без него. Интересно, что другие режимы химиотерапии также продемонстрировали подобный эффект, что согласуется с проведенными ранее цитируемыми нами исследованиями, но в существенно меньшей степени и лишь на уровне тенденции. Отсутствие статистической достоверности в этом сравнении в данной работе, вероятно, обусловлено небольшим размером группы пациентов с альтернативными темозоломиду режимами химиотерапии, а также диспропорцией сравниваемых групп.

В 2006 г. опубликованы результаты работы [36], сравнивающей эффективность режимов химиотерапии — PCV и темозоломида — для АА в нерандомизированном проспективном исследовании: результаты работы не обнаружили различий в ОВ и БРВ между двумя исследуемыми группами. Цитируемая работа, однако, проводилась на основании классификации WHO CNS tumors 2000 г. Разделение опухолей на группы по их молекулярным характеристикам позволяет обнаружить иные взаимоотношения и установить более эффективные схемы лечения.

Интересно, что количество курсов химиотерапии достоверно влияет на показатели ОВ вне зависимости от факта рецидива опухоли (как стратификатора), но в группе с рецидивом эффект от эскалации циклов был ожидаемо хуже.

Важно отметить, что вклад различных видов адъювантной терапии в результат лечения неодинаков: по итогам нашей работы стало очевидным, что значение лучевой терапии в рамках лечения пациентов с АА выше, чем химиотерапии. И в целом генетический профайл опухоли, а именно наличие мутации IDH, в большей степени влияет на результаты лечения, чем схема лучевой терапии.

Заключение

Настоящее исследование представляет собой анализ факторов, оказывающих влияние на ОВ и БРВ у пациентов с АА, основанное на одной из крупнейших клинических серий пациентов, оперированных в одном центре, и выполненное в «молекулярную эру». Результаты работы во многом согласуются с проведенными ранее исследованиями, отличаясь изолированным изучением группы АА, что позволило валидировать полученные ранее результаты. Несмотря на попытку охватить весь спектр факторов, влияющих на прогноз, даже в столь крупном по масштабу исследовании не удалось убедительно осветить особенности биологии АА IDH-дикого типа без молекулярных признаков глиобластомы ввиду редкости как самих АА в целом, так и ее названных форм в частности.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Беляев А.Ю., Кобяков Г.Л.

Сбор и обработка материала — Шмаков П.Н., Ефремов К.В.

Статистическая обработка данных — Беляев А.Ю.

Написание текста — Беляев А.Ю., Кобяков Г.Л.

Редактирование — Усачев Д.Ю., Пронин И.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

В предоставленном варианте работы на достаточно большом объеме клинического материала подробно и взвешенно рассмотрены факторы прогноза общей и безрецидивной выживаемости пациентов с анапластической астроцитомой. Стоит отметить схожесть значимых факторов прогноза по сравнению с результатами подобных работ и количеству включенных в анализ клинических наблюдений.

Работа полностью соответствует тематике журнала.

Научная новизна и практическая значимость обусловлены анализом факторов прогноза с включением молекулярно-генетических особенностей опухоли, определяющих прогноз заболевания.

В исследовании проведена оценка факторов прогноза заболевания на основе общей и безрецидивной выживаемости, оценке риска рецидива патологии и смертности. Для осуществления статистического анализа использованы кривые выживаемости Каплана—Майера, логарифмический ранговый критерий и статистический критерий χ². Для проведения многофакторного анализа применялась регрессионная модель Кокса. Полученные результаты достоверны со статистической вероятностью p<0,05.

Статья имеет свой стиль изложения, который довольно легко и ясно воспринимается. Изложение логически понятно, заключения закономерно и емко отображают результаты проведенного исследования. Работа будет представлять повышенный интерес у читателей.

А.Х. Бекяшев, А.А. Митрофанов (Москва)