Список сокращений
ГИСО — гатроинтестинальная стромальная опухоль
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ХТ — химиотерапия
Введение
Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО) — наиболее распространенная мезенхимальная опухоль желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), происходящая из интерстициальных клеток Кахаля. Как правило, ГИСО обусловлена мутацией в гене KIT или PDGFRA. Около 50% ГИСО дают отдаленные метастазы, расположенные чаще всего в печени и брюшине [1]. Метастазы в головной мозг наблюдаются крайне редко. Описаний пациентов с интракраниальными метастазами ГИСО и развитием коматозного состояния в литературе не представлено.
Клиническое наблюдение
В ноябре 2021 г. в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России (НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко) обратилась женщина 59 лет с жалобами на слабость в правых конечностях, более выраженную в ноге, умеренные речевые нарушения, снижение памяти, эпилептические приступы, головную боль и тошноту. При неврологическом осмотре на момент поступления выявлены правосторонний центральный гемипарез до 4 баллов и грубые мнестические нарушения.
Из анамнеза известно, что в 2012 г. у пациентки верифицирована ГИСО желудка с метастазами в печени. Проводилась химиотерапия (ХТ) иматинибом в дозе 400 мг/сут. При прогрессировании процесса (увеличение метастазов в печени, появление метастазов в большом сальнике и брюшине) в 2015 г. доза иматиниба была повышена до 800 мг/сут. В 2016 г. проведена клиновидная резекция желудка, атипичная резекция V—VII сегментов печени, резекция диафрагмы, удаление большого сальника и узлов на брюшине. Однако через 8 мес выявлен продолженный рост опухоли. Произведена замена иматиниба на сунитиниб. В 2019 г. отмечен рост узлов опухоли в нижней трети пищевода и кардии желудка. В январе 2020 г. выполнена проксимальная резекция желудка, субтотальная резекция пищевода с пластикой последнего желудочным стеблем. Продолжена терапия сунитинибом. В июне 2020 г. течение заболевания осложнилось крупным кровоизлиянием в правую лобную долю и небольшим в глубинные отделы левой лобной и теменной долей, верифицированных по данным компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) головы. Эти кровоизлияния были расценены онкологами как проявление множественных каверном головного мозга и послужили поводом для прекращения приема таргетной терапии. В течение последующих 1,5 лет находилась под наблюдением. С марта 2021 г. был возобновлен прием сунитиниба. Очаги в печени и селезенке оставались без динамики, однако образование в левом полушарии головного мозга, по данным МРТ, постепенно увеличивалось в размерах, а также увеличивался индекс накопления радиофармпрепарата, по данным позитронно-эмиссионной КТ (ПЭТ/КТ) с метионином (до 2,7). Несмотря на данные ПЭТ/КТ и МРТ, на основании нейровизуализационных признаков, а также особенностей течения основного заболевания, для которого не характерно интракраниальное метастазирование, в силе оставалось предположение о множественных каверномах головного мозга. Рост интракраниальных очагов привел к развитию общемозговой симптоматики, появлению генерализованных эпилептических приступов, речевых нарушений и правостороннего гемипареза, что потребовало приема гормональной противоотечной терапии и послужило поводом для направления больной к нейрохирургам.
На момент госпитализации в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко по данным МРТ головы определялось многоочаговое поражение мозга с формированием объемных образований в левой теменной (наиболее крупный), лобной и правой лобной долях (рис. 1). 12.11.21 в Центре проведено микрохирургическое удаление наиболее крупного образования левой теменной доли с применением нейрофизиологического мониторинга, флуоресцентной микроскопии и ультразвукового сканирования. Стоит отметить, что макроскопически образование действительно напоминало каверному, т.е. имело четкую границу с мозговым веществом, включало отложения гемосидерина и полость с лизированной кровью. Кроме того, флуоресценция в режиме BL-400 отсутствовала (рис. 2). По данным срочной биопсии признаков опухоли не обнаружено, однако окончательное гистологическое исследование подтвердило наличие ГИСО с четкой, практически тотальной экспрессией опухолевыми клетками CD34 и CD117 (рис. 3).
Рис. 1. Магнитно-резонансные томограммы головы пациентки на момент госпитализации в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко.
Определяются множественные супратенториальные образования с признаками перенесенного кровоизлияния, слабо и гетерогенно накапливающие контрастный препарат. а—в — аксиальные срезы, T2-FLAIR; г—д — аксиальные срезы, Т1+С.
Рис. 2. Интраоперационные фотографии.
а — операционное поле, выполнен доступ к новообразованию, визуализируется капсула, хорошо отграниченная от нормального мозгового вещества; б— операционное поле в режиме BL-400, флуоресценции не отмечается; в—д — удаленное новообразование в белом свете и в режиме BL-400.
Рис. 3. Микрофотографии гистологических препаратов.
а—б — окраска гематоксилин-эозин; б — визуализируется кровоизлияние в строму опухоли; в — выявляется практически тотальная экспрессия CD34; г — выявляется практически тотальная экспрессия CD117.
В раннем послеоперационном периоде нарастания неврологической симптоматики не отмечено, однако на 3-и сутки после операции внезапно произошло снижение уровня бодрствования до комы. По данным КТ интракраниальных осложнений выявлено не было (рис. 4).
Рис. 4. Послеоперационная компьютерная томограмма головы, аксиальные срезы. Интракраниальных осложнений не отмечается.
Выполнены электроэнцефалографии и люмбальная пункция с анализами ликвора, исключившие бессимптомный эпилептический приступ и менингит. При МРТ на следующие после ухудшения сутки были верифицированы множественные мелкоочаговые изменения в белом веществе больших полушарий, в зрительных буграх с двух сторон и в обеих гемисферах мозжечка с наличием участков накопления контрастного вещества в некоторых из них (рис. 5). Генез этих изменений оставался неясен. Дифференциальный диагноз проводился между паранеопластическим процессом и острым энцефалитом Вернике. Проведено дообследование: анализ ликвора и периферической крови на антинейрональные антитела. Последние обнаружены не были, однако полностью исключить паранеопластический процесс было нельзя. В этой связи пациентке проведена комбинированная терапия витамином B1 р-р 5% (всего 3 г) и метилпреднизолоном (всего 5 г). На фоне лечения состояние больной с выраженной положительной динамикой — полный регресс симптоматики через 5 сут от момента ухудшения самочувствия. По данным контрольной МРТ, выполненной на 10-е сутки, отмечена разнонаправленная динамика в виде появления новых субкортикально расположенных небольших очагов накопления контрастного препарата и полный регресс участков повышенного МР-сигнала в режиме Т2-FLAIR в гемисферах мозжечка и в таламусе (рис. 6).
Рис. 5. Магнитно-резонансные томограммы головы на 4-е сутки после операции. Аксиальные срезы.
а—в — режим T2-FLAIR; г — режим Т1+С.
Рис. 6. Магнитно-резонансные томограммы головы на 10-е сутки после операции. Аксиальные срезы.
Режим T2-FLAIR. Пояснения в тексте.
Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии через 14 дней после хирургического лечения.
Обсуждение
Интракраниальное метастазирование ГИСО является большой редкостью. Для этой опухоли характерно вторичное поражение печени, брюшины и легких [2]. Нами обнаружено только 23 публикации, в которых рассматривались пациенты с метастазами ГИСО в головной мозг, мягкие ткани скальпа и область глазницы. Все они относятся к 2002—2021 гг. Это обусловлено тем, что принятый в клинической практике в 1983 г. диагноз ГИСО был пересмотрен после уточнения молекулярно-генетического профиля опухоли [7], и потому публикации до 2000 г. не могут считаться достоверными.
Все обнаруженные статьи представляют описание единичных клинических наблюдений. Патология настолько редка, что в ряде случаев, даже при верифицированной ГИСО ЖКТ, изначально предполагалась другая гистологическая природа образования головного мозга [3, 4]. В некоторых клинических наблюдениях, когда первоначально пациенты были оперированы по поводу метастаза ГИСО в головной мозг, правильный гистологический диагноз удалось поставить только после обнаружения опухоли в ЖКТ [2, 5, 6].
В нашем наблюдении на дооперационном этапе также высказывались предположения о множественных каверномах головного мозга, хотя диагноз метастатического поражения не исключался. Предпочтение о каверномах сохранялось даже в ходе операции в связи с видом опухоли и результатом срочной биопсии (см. рис. 3).
Из 23 представленных в литературе клинических наблюдений 10 относятся к странам азиатского региона (Япония, Южная Корея, Китай). Зафиксированный нами случай метастазирования ГИСО в головной мозг на территории РФ является первым.
По данным литературы, возраст пациентов варьировал от 15 до 80 лет и в среднем составил 60 лет. Превалировали лица мужского пола —соотношение женщин и мужчин составило 1:1,9.
В большинстве описанных клинических наблюдениий отмечался солитарный метастаз (13 пациентов) [1, 2, 4—6, 8—16], у 6 больных выявлено по 2 очага [17—21], в 3 случаях — множественные очаги [22—24]. Таким образом, наше наблюдение представляет 4-й случай многоочагового поражения головного мозга.
Как правило, метастазы ГИСО располагаются интракраниально супратенториально. Так, в 11 из 23 наблюдений процесс происходил изолированно супратенториально [1, 4, 8, 9, 11—15, 18, 19, 21], еще в 2 случаях — в сочетании с поражением структур задней черепной ямки [17, 20]. Локализация метастазов только субтенториально фиксировалась у 3 пациентов [5, 10, 16]. Костные структуры и мягкие ткани в области головы и шеи поражались редко (по 2 наблюдения) [2, 6, 22, 23]. У оперированной нами пациентки также наблюдалась супратенториальная локализация метастазов ГИСО.
Стоит отметить, что у большинства пациентов с метастазами ГИСО в область головы уже имелось системное распространение опухолевого процесса (17 из 23 больных) с локализацией очагов чаще всего в области печени, брюшины и легких. В нашем наблюдении также были верифицированы множественные метастазы в печени и брюшине.
Согласно анализу литературы, у пациентов с метастазами ГИСО в область головы первичная опухоль чаще всего располагалась в разных отделах тонкой кишки (9 наблюдений). В нашем случае первичный процесс локализовался в желудке, что наблюдалось ранее у 5 больных.
Приблизительно в четверти рассмотренных публикаций первое обращение за медицинской помощью было обусловлено появлением жалоб в связи с интракраниальным распространением ГИСО, в остальных уже было известно о наличии опухоли в ЖКТ. Время от верификации первичной опухоли до метастазирования в область головы в опубликованных наблюдениях варьировало от 1 мес до 13 лет, в среднем около 5 лет. Этот срок зависел от объема лечения, проведенного по поводу первичной опухоли, и был наиболее продолжительным в группе пациентов, которым выполнено удаление образования с последующей ХТ (в среднем 6,4 года) либо только ХТ после гистологической верификации (в среднем 4,8 года). Пациенты, которым ХТ не проводилась, имели более раннее метастазирование в головной мозг (в среднем 3,1 года). В нашем наблюдении новообразования головного мозга были обнаружены спустя 8 лет от начала заболевания.
Клинические проявления метастазов ГИСО в головной мозг определяются локализацией и размером образований. У трех пациентов отмечалось кровоизлияние в строму опухоли, а в одном из этих случаев, представленным J.P. Jagannathan и соавт., имелось субарахноидальное кровоизлияние [14]. В нашем наблюдении, по данным предоперационной МРТ, также отмечались признаки интратуморозного кровоизлияния в виде отложения гемосидерина по периферии новообразования, что в купе с крайне низкой вероятностью метастазирования ГИСО в головной мозг позволило заподозрить наличие множественных каверном головного мозга, несмотря на достаточно высокое накопление радиофармпрепарата по данным ПЭТ-КТ головы с метионином. Кроме того, в литературе описан феномен высокого индекса накопления метионина (до 2,04) у больных с каверномами головного мозга [25].
Стоит отметить, что, по данным МРТ головы, метастазы ГИСО могут иметь различный вид: от округлых гомогенно накапливающих контрастный препарат образований, связанных с твердой мозговой оболочкой и имитирующих менингиомы [8, 15] или лимфомы [18], до опухолей хиазмально-селлярной области, похожих по своим характеристикам на аденомы гипофиза [1].
Что касается лечения интракраниальных метастазов ГИСО, то в большинстве случаев (16 наблюдений) предпочтение отдавалось хирургическому удалению опухоли. Из этих 16 наблюдений в 4 случаях хирургическое лечение было дополнено лучевой и ХТ, в 4 — только лучевой, и еще 4 — только ХТ. Химио- и лучевая терапия без предварительного удаления образования была проведена в 3 наблюдениях, в 2 случаях ограничились системной ХТ. Основным препаратом для проведения системной терапии явился ингибитор протеинтирозинкиназы — иматиниб. Однако иматиниб обладает ограниченной возможностью к преодолению гематоэнцефалического барьера. В части наблюдений были применены другие препараты с аналогичным механизмом действия — суматиниб, сорафениб, регорафениб и нилотениб. В нашем наблюдении также было отдано предпочтение первичному удалению наиболее крупного узла с последующей лучевой терапией.
Оценить катамнез по имеющимся в публикациях данным достаточно сложно, ввиду недостающей информации и короткого периода наблюдения в ряде случаев. Интересным представляется тот факт, что у некоторых пациентов наблюдалась полная клинико-рентгенологическая ремиссия на фоне проведения ХТ: в одном случае на фоне осуществления терапии суматинибом [12], и в другом — иматинибом [24].
Согласно данным литературы, послеоперационный период у пациентов с данной патологией протекал без осложнений. Особенностью нашего наблюдения было внезапное снижение уровня сознания до комы в раннем послеоперационном периоде на фоне удовлетворительного состояния в первые трое суток и при отсутствии каких-либо интракраниальных осложнений по данным КТ головы. Ухудшение состояния сопровождалось появлением множественных очагов умеренно повышенного сигнала в белом веществе больших полушарий головного мозга, таламусе и мозжечке. В литературе описан лишь один подобный случай в виде коматозного состояния у мужчины 66 лет с верифицированной, но не леченой ГИСО [26]. У этого пациента грубое нарастание неврологической симптоматики, приведшее в конечном итоге к летальному исходу, произошло на фоне отсутствия интракраниальной патологии по данным методов нейровизуализации. Авторы публикации объяснили этот феномен как лептоменингиальное метастазирование на основании обнаружения патологических клеток, соответствующих ГИСО, в анализе ликвора.
В нашем наблюдении дифференциальный диагноз причин неврологического ухудшения проводился между паранеопластическим синдромом и энцефалитом Вернике, обусловленным недостаточностью тиамина на фоне резекции части желудка.
Паранеопластический неврологический синдром наиболее характерен для мелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы и опухолей женской репродуктивной системы [27]. Нам удалось найти только одну публикацию, описывающую пациента с ГИСО и нарастанием неврологической симптоматики, у которого были верифицированы антинейрональные антитела (CV2/CRMP5). У этого больного без интракраниальных метастазов отмечалась более мягкая симптоматика в виде мнестических нарушений и неадекватного поведения, которая полностью регрессировала после удаления первичной опухоли. В нашем наблюдении не было обнаружено антинейрональных антител ни в сыворотки крови, ни в ликворе, что однако не может полностью исключить проявления паранеопластического синдрома.
Публикаций, посвященных пациентам с ГИСО, у которых развился острый энцефалит Вернике, нам не удалось найти в системе Pubmed. Косвенным подтверждением такого осложнения может служить быстрый ответ на терапию тиамином.
Выводы
1. Учитывая редкость метастазирования ГИСО в головной мозг и различные МР-характеристики метастазов, могут возникнуть трудности с постановкой диагноза.
2. Метастазы ГИСО в область головы чаще всего наблюдаются у пациентов с первичной опухолью тонкой кишки, уже имеющих метастазы в другие органы, и обычно представляют собой супратенториальный солитарный интракраниальный очаг поражения.
3. Метастазы ГИСО в область головы наблюдаются, как правило, отсроченно, особенно в группе пациентов, которым была проведена химиотерапия. Течение заболевания может осложняться интракраниальным кровоизлиянием и развитием паранеопластического неврологического синдрома с резким снижением уровня сознания вплоть до комы.
4. Наиболее предпочтительным вариантом лечения метастазов ГИСО является хирургическое удаление. Системная терапия препаратами ингибиторов протеинтирозинкиназы может быть затруднена в связи с их низкой способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер.
Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации по соглашению №075-15-2021-1343.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Косырькова А.В., Горяйнов С.А.
Сбор и обработка материала — Косырькова А.В., Аристов А.А., Баталов А.И.
Написание текста — Косырькова А.В.
Редактирование — Кравчук А.Д., Захарова Н.Е., Полупан А.А., Шишкина Л.В., Шугай С.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.