Список сокращений
МР-ФУЗ — фокусированный ультразвук под контролем магнитно-резонансной томографии
ГГ — гамартома гипоталамуса
КТ — компьютерная томография
МРТ — магнитно-резонансная томография
ФА — фракционная анизотропия
ММЦ — международный медицинский центр
LiTT — laser interstitial thermotherapy, лазерная интерстициальная термотерапия
Введение
Гипоталамус является структурой, входящей в состав промежуточного мозга и части лимбической системы; он связан практически со всеми отделами центральной нервной системы, включая кору, миндалевидное тело, мозжечок, ствол мозга и спинной мозг [1, 2].
Гамартома гипоталамуса (ГГ) — редкое доброкачественное образование, возникающее вследствие нарушения развития клеток и тканей головного мозга на эмбриональной стадии [1, 3]. Распространенность ГГ оценивается как 1 случай на 200 тыс. детей [4, 5]. ГГ характеризуются различными проявлениями, наиболее типичными из которых являются судороги (геластические, дакриоцистические и др.), когнитивные нарушения и преждевременное половое созревание [2, 3, 6]. Первые симптомы можно наблюдать на 1-м году жизни, хотя описано много случаев с дебютом симптомов во взрослом возрасте [2]. Связь между эпилептическими приступами смеха или плача с ГГ впервые была выявлена и описана C. List и соавт. в 1958 г. [6].
Было предложено несколько классификаций ГГ, но чаще всего используется классификация O. Delalande, которая подразделяет ГГ на четыре подтипа на основании данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) [7, 8]:
— тип I — небольшие образования на ножке, характеризующиеся горизонтальной плоскостью прикрепления к tuber cinereum;
— тип II — преимущественно внутрижелудочковые образования, имеющие вертикальную плоскость прикрепления;
— тип III — распространяющиеся в III желудочек и межножковую цистерну (сочетание типов I и II, имеющих как горизонтальную, так и вертикальную плоскость прикрепления);
— тип IV — ГГ, полностью расположенная в пределах III желудочка. Это, как правило, очень большие опухоли с широким прикреплением как к сосцевидным телам, так и к гипоталамусу, с прорастанием в межножковую цистерну.
Основными методами диагностики ГГ являются компьютерная томография (КТ) и МРТ головного мозга [4, 7, 9, 10]. Наблюдение за пациентами в динамике показало, что экспрессивного роста гамартом не замечено, но с возрастом, по мере развития головного мозга, у детей наблюдается увеличение образования [9].
Подходы к лечению ГГ за последние несколько лет претерпели значительные изменения — от медикаментозной терапии до хирургического лечения с применением инновационных малоинвазивных подходов. Противосудорожные средства, как правило, не способны полностью купировать судороги и рассматриваются как важное, но лишь симптоматическое лечение [2, 11].
Первые результаты хирургического лечения ГГ были представлены J. Paillas в 1969 г. [10]. Открытая нейрохирургическая резекция или отсоединение гамартомы через птериональный, транскаллезный или трансвентрикулярный доступы приводит к хорошему контролю над приступами, но сопровождается высокой частотой осложнений — до 50% (неврологических, эндокринных, когнитивных, поведенческих), — что ограничивает применение данного метода [10]. Опубликован ряд работ по стереотаксической термокоагуляции ГГ с положительным эффектом: в 84% случаев получен контроль над приступами, а осложнения наблюдались у 3—5% пациентов, без развития нейроэндокринных нарушений [12, 13].
В качестве нового подхода с целью обеспечения безопасного и полного разъединения зоны прикрепления ГГ и окружающих структур было предложено использование лазерной и радиочастотной термокоагуляции с помощью роботизированной стереоэндоскопии [12, 21]. Эффективность данного подхода была оценена как высокая, с частотой благоприятных исходов 78% и частотой осложнений 8%. Данный подход был особенно эффективен у пациентов с изолированными геластическими судорогами и чистыми внутрижелудочковыми гамартомами. Использование стереотаксической лазерной интерстициальной термотерапии (LiTT) продемонстрировало эффективность, аналогичную открытой микрохирургии (отсутствие приступов — от 76 до 81% случаев), но с развитием необратимых осложнений с частотой до 20% [14]. Стереотаксическая радиохирургия оказалась более эффективной и безопасной, чем открытая микрохирургия, с контролем над частотой приступов от 60 до 71% и очень низким уровнем осложнений (2%) [15, 16].
Анализ доступной литературы по различным способам лечения ГГ свидетельствует о том, что эффективность и безопасность применяемого подхода обусловлены не столько техническими возможностями (воздействие лазером против радиочастотной термокоагуляции или стереотаксическая стереоэндоскопия против роботизированной), а в большей степени зависят от понимания механизмов развития эпилептического приступа, в том числе внутри гамартомы, и определяются правильным планированием разъединения образования и окружающих структур, с сохранением соседних образований головного мозга [12]. В данном аспекте такой инновационный метод лечения, как фокусированный ультразвук под контролем МРТ (МР-ФУЗ), используемый в настоящее время в основном для функционального абляционного лечения двигательных расстройств, может стать удачным альтернативным малоинвазивным методом воздействия на ГГ с целью диссекции образования от прилежащих тканей [17, 18]. В настоящее время в доступной литературе опубликованы только две статьи с описанием 5 клинических случаев лечения ГГ с использованием МР-ФУЗ, с хорошими результатами и без развития побочных эффектов [19, 20].
Цель исследования — демонстрация первого в России опыта диссекции ГГ с помощью МР-ФУЗ.
Клиническое наблюдение
Пациентка Л., 1991 года рождения, обратилась в Международный медицинский центр им. В.С. Бузаева (ММЦ им. В.С. Бузаева) Уфы в 2022 г. с жалобами на ежедневные непроизвольные насильственные приступы смеха до 200 раз в сутки. Из анамнеза известно, что приступы появились с 4-летнего возраста. Родители обратились к педиатру, состояние было расценено как особенности поведения, лечение и диагностическое исследование не рекомендовано. В возрасте 16 лет присоединились дакриоцистические и билатеральные тонико-клонические приступы. Направлена к неврологу, проводился подбор противосудорожной терапии, без положительного эффекта в отношении частоты и продолжительности приступов (принимала карбамазепин, вальпроевую кислоту, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин). Каждые 2 года выполнялась МРТ головы: при ретроспективной оценке на всех снимках определяется образование в проекции гипоталамуса, однако оно не было своевременно распознано и описано.
У пациентки наблюдалось раннее половое развитие, состояла на учете у эндокринолога, изменений в анализах с точки зрения гормонального статуса не выявлено. Пациентка замужем, одна беременность и роды в 2018 г. Получила высшее образование и работает на авиамоторном заводе менеджером по качеству.
Семейный анамнез отягощен: эпилепсия диагностирована у двоюродного брата по линии отца (получает лекарственную терапию).
Пациентка правша.
В момент обращения у пациентки зарегистрированы три вида приступов, несмотря на прием окскарбазепина (1200 мг/сут) и леветирацетама (500 мг/сут):
1. Изолированные геластические и дакриоцистические с сохранением сознания — до 5—6 раз в сутки.
2. Фокальные гипомоторные с утратой сознания, сопровождающиеся геластическими и дакриоцистическими проявлениями, ороалиментарными автоматизмами, бимануальными автоматизмами, речевыми персеверациями — до 2—4 раз в месяц.
3. Фокальные с эволюцией в билатеральные тонико-клонические — 1 раз в 2 мес.
МРТ головного мозга от 02.04.22 на аппарате GE Optima 450 1,5 Тл («GE Healthcare», США) (рис. 1): вдоль передней и правой стенки III желудочка определяется гиперинтенсивное в режиме T2 образование, не накапливающее контрастное вещество, размером 8×8×8 мм, соответствующее ГГ II типа. Гамартома минимально смещает правое сосцевидное тело каудально. По вентролатеральному контуру гамартомы определяется сосуд (вена).
Рис. 1. Магнитно-резонансная томограмма пациентки в импульсной последовательности T1 cube с гамартомой гипоталамуса (стрелки) до лечения в сагиттальной (а), корональной (б) и аксиальной (в) плоскостях.
В условиях ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России выполнен 4-суточный видеоэлектроэнцефалографический (ЭЭГ) мониторинг с отменой принимаемой противосудорожной терапии на системе Micromed с международной методикой наложения электродов «10—20» и использованием дополнительных электродов (электрокардиография нижней скуловой дуги F9, F10, T9, T10, P9, P10). Зарегистрированы несколько фокальных приступов с появлением смеха со сменой на плач, а также регионарная медленно-волновая активность тета-диапазона в правой височно-теменной области, вспышки диффузной высокоамплитудной островолновой активности тета-диапазона (рис. 2). За время исследования выявлена эпилептиформная активность в виде острых волн, комплексов острая-медленная волна в правой и левой лобно-височных областях (со значительным преобладанием справа), с увеличением индекса представленности во сне.
Рис. 2. Фрагмент электроэнцефалограммы пациентки с гамартомой гипоталамуса до лечения.
Пятого декабря 2022 г. в ММЦ им. В.С. Бузаева выполнена операция: диссекция ГГ с использованием технологии МР-ФУЗ на аппарате ExAblate 4000 v. 7.0.404 («Insightec», Израиль) с 1024 пьезоэлектрическими генераторами ультразвуковых волн, объединенном с МРТ GE Optima (MR450w, 1,5 Тл). Подготовка к лечению проведена по стандартной методике подготовки к МР-ФУЗ, описанной нами ранее [18]. В планировании процедуры применяли протокол DIR (двойная инверсия — восстановление) с толщиной среза 1,3 мм для более четкой визуализации гамартомы (рис. 3). Коэффициент плотности костной ткани черепа составил 0,67, количество рабочих пьезоэлементов — 950, площадь воздействия — 361 см2.
Рис. 3. Магнитно-резонансное томографическое планирование лечения с использованием фокусированного ультразвука под контролем магнитно-резонансной томографии.
Протокол DIR, в коронарной плоскости выявляется гиперинтенсивное образование справа от средней линии, со сдавлением правого мамиллярного тела.
Выбор целевого участка абляции проводили по краю видимой границы ГГ. Первым ультразвуковым воздействием нагревали целевой участок до 40—45 °C, проводили анатомическую верификацию и корректировали точность попадания по смещению нагретого пятна от мишени. Осуществлено 9 лечебных воздействий ультразвуком с постепенным увеличением от 10 000 до 22 000 Дж. Продолжительность их составила от 15 до 25 с, с достижением температуры от 52 до 58 °C. Одновременно температурный мониторинг проводили на зрительном тракте и сосцевидном теле справа во время каждого воздействия ультразвуком (рис. 4). Для этого в период планирования в программе специально были отмечены данные структуры.
Рис. 4. Визуальный контроль оперативного лечения фокусированным ультразвуком под контролем МРТ.
а — предоперационное планирование в аксиальной плоскости в режиме DIR, зоны температурного контроля, выставленные в проекции зрительного тракта и правого сосцевидного тела; б — интраоперационный контроль за температурным режимом в проекции зрительного тракта и правого сосцевидного тела (розовая линия).
Серьезных осложнений во время процедуры не возникло, хотя пациентка испытывала периодическое чувство жара, холода и тошноты.
Во время проведения диссекции фокусированным ультразвуком проводилось контрольное МРТ-исследование головы в режиме T2 в аксиальной и коронарной проекциях, с толщиной среза 2 мм. Интраоперационная визуализация не выявила признаков кровоизлияния, а также подтвердила появление очага термического воздействия в запланированном участке. После окончания операции выполнена контрольная МРТ головы: определялись незначительный отек (2—4 мм) по краю ГГ и очаги некроза в местах воздействия (рис. 5).
Рис. 5. Магнитно-резонансная томограмма пациентки через 2 ч после диссекции гамартомы гипоталамуса методом фокусированного ультразвука под контролем магнитно-резонансной томографии, аксиальная проекция.
После проведенного лечения пациентка в течение 1 сут находилась в клинике, с назначением дексаметазона по схеме и возобновлением приема противосудорожной терапии; выписана на следующий день под наблюдение врача по месту жительства с рекомендациями по ведению дневника приступов. Пациентка через 10 дней вернулась к профессиональной деятельности. Отметила бо́льшую уверенность на работе в связи с отсутствием приступов.
Последний катамнестический осмотр был проведен 4 июля 2023 г. (7 мес после операции). С момента диссекции геластических и дакриоцистических приступов не наблюдалось. Частота тонико-клонических приступов снизилась до 1 раза в месяц. Находится под наблюдением эпилептолога. Продолжает прием препаратов по дооперационной схеме. В целом отмечает очевидные положительные изменения в бытовой, социальной и профессиональной деятельности: без стеснения ведет совещания на рабочем месте, активно общается с родственниками и друзьями, решила отказаться от курения.
Контрольный видео-ЭЭГ-мониторинг (рис. 6) с депривацией сна продолжительностью 2 ч выполнен через 6 мес после диссекции ГГ: во сне и при бодрствовании зарегистрирована региональная эпилептиформная активность в правой височной области в виде одиночных комплексов острая-медленная волна, индекс представленности низкий. В сравнении с видео-ЭЭГ до операции отмечается четкая положительная динамика в виде значительного снижения индекса представленности эпилептиформной активности в области правого полушария головного мозга.
Рис. 6. Фрагмент контрольного видеоэлектроэнцефалографического мониторинга пациентки после проведенного лечения фокусированным ультразвуком под контролем магнитно-резонансной томографии.
При оценке МРТ-показателей фракционной анизотропии (FA) (высокие значения FA характерны для белого вещества головного мозга, а низкие — свидетельствуют о нарушении целостности белого вещества или о повышенной гетерогенности ткани) в динамике — до операции, через 2 ч после диссекции МР-ФУЗ, через 3 и 6 мес после операции — у пациентки отмечены изменения показателей FA в соответствии с изменением гетерогенности структуры опухоли (рис. 7). Так, спустя 6 мес после операции определяется снижение FA (0,37) на 21% по сравнению с дооперационными значениями (0,47), что свидетельствует об изменениях структуры опухоли, четко не определяемых при рутинном протоколе МРТ. Повышение значений FA в опухоли спустя 3 мес после операции, по-видимому, обусловлено неполным разрешением отека.
Рис. 7. Изменения значений фракционной анизотропии в динамике: до операции, а также через 2 ч, через 3 и 6 мес после операции.
Верхние изображения — T2-взвешенные магнитно-резонансные томограммы с толщиной среза 2 мм, нижние — карты фракционной анизотропии и их цифровые значения.
Обсуждение
В связи с развитием нейровизуализации вопрос диагностики гамартом в настоящее время не представляет сложности [4, 7, 9, 15]. Однако выбор эффективного и безопасного метода лечения остается открытым. Длительное наблюдение за взрослыми пациентами под контролем МРТ головы позволяет сделать вывод о том, что размеры гамартом остаются неизменными в течение жизни [9]. Наличие некупируемых фармакорезистентных приступов, эндокринных и/или поведенческих изменений является показанием к хирургическому лечению. Учитывая высокие показатели осложнений после открытых нейрохирургических вмешательств и отсутствие роста ГГ, обычно бывает достаточно осуществить диссекцию образования от окружающих структур височных долей [12, 13].
Наиболее эффективными, неинвазивными и безопасными способами проведения диссекции ГГ являются радиохирургия и МР-ФУЗ [15, 16, 19, 20]. При использовании радиохирургии, в отличие от МР-ФУЗ, присутствует латентный период от нескольких недель до месяцев — лишь после этого обычно можно получить клиническое и электроэнцефалографическое подтверждение эффективности вмешательства [15, 16]. В случае плохого контроля над приступами после радиохирургии часто остается неясным, в чем причина неудачи в лечении и когда целесообразно проводить повторную операцию другим способом. В случае неудачного воздействия МР-ФУЗ повторная процедура может быть проведена немедленно. Еще одним преимуществом МР-ФУЗ перед радиохирургией в детском возрасте может быть отсутствие воздействия ионизирующего излучения на развивающийся мозг.
ФУЗ уже нашел сегодня широкое применение при лечении двигательных расстройств, тогда как на момент подготовки настоящей рукописи в мировой литературе нами были найдены только две публикации о применении МР-ФУЗ в лечении эпилепсии при ГГ [19, 20].
T. Yamaguchi и соавт. в 2020 г. представили первый опыт использования МР-ФУЗ у пациента 26 лет с ГГ III типа, с выраженными геластическими приступами. Операция прошла без побочных эффектов. Период наблюдения за пациентом составил 12 мес, не было зарегистрировано возврата судорог даже на фоне снижения противоэпилептической терапии [20].
T. Tierney и соавт. в 2022 г. представили 4 пациентов в возрасте от 15 до 22 лет с различными формами ГГ, 3 из которых ранее была произведена попытка эндоскопического трансвентрикулярного удаления опухоли, а также LiTT и радиохирургия [19]. Снижение частоты приступов после МР-ФУЗ у этих пациентов с фармакорезистентной геластической эпилепсией составило от 90 до 100%. Четвертый пациент, девушка 15 лет, была направлена на операцию с целью лечения симптомов ожирения (индекс массы тела 31 кг/м2) и гиперфагии: за период наблюдения после операции ее вес уменьшился на 13 кг. Все пациенты удовлетворительно перенесли лечение МР-ФУЗ без появления новых эндокринных, электролитных, метаболических или неврологических осложнений.
Описанный нами клинический случай также демонстрирует, что эффективную диссекцию ГГ с помощью МР-ФУЗ возможно провести без осложнений и наркоза. При хирургически недоступной ГГ данная технология позволила полностью избавить пациентку от эпилептических приступов насильственного смеха и плача без каких-либо побочных эффектов.
Заключение
Таким образом, МР-ФУЗ может рассматриваться как разумная альтернатива радиохирургии у пациентов с ГГ. Для формирования методологии проведения операций методом МР-ФУЗ при ГГ необходимы дальнейшие исследования для уточнения оптимальных критериев отбора пациентов, определения долгосрочной терапевтической устойчивости эффекта и оценки безопасности метода.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
Технология неинвазивного транскраниального термического воздействия фокусированным ультразвуком с одномоментной магнитно-резонансной термометрией (МР-ФУЗ) — одна из инноваций в нейрохирургии. Метод разработан в Израиле и реализуется на изготавливаемом там оборудовании непосредственно в кабинете магнитно-резонансной томографии, до самого недавнего времени он использовался в основном при функциональных вмешательствах на базальных ядрах у пациентов с двигательными расстройствами, в частности у больных с эссенциальным тремором. В настоящей работе описывается опыт его применения у пациентки с фармакорезистентной эпилепсией с целью дисконнекции гипоталамической гамартомы путем точечной и прецизионной термоабляции. В работе подробно и вместе с тем доступно изложены и проиллюстрированы принципы и, собственно, сама технология МР-ФУЗ. Результат лечения блестящий, и, несмотря на непродолжительный катамнез, это безусловный успех.
Нельзя не заметить, что, как и любой другой, метод МР-ФУЗ имеет ряд ограничений, влияющих на его эффективность и отбор больных. Малышам с гигантскими гамартомами IV типа он вряд ли подойдет из-за обычно низких у них значений коэффициента плотности костей черепа и множества точечных абляций, которые потребуются по всей площади сращения мальформации с гипоталамическими структурами. А вот небольшую гамартому II типа, как продемонстрировано в работе, возможно эффективно и довольно быстро изолировать путем этой совершенно неинвазивной технологии.
Кроме того, важно отметить, что это наблюдение станет шестым из всего, что есть в литературе по рассматриваемому вопросу, поэтому работа вызовет интерес и, возможно, удержит в стране часть пациентов, уезжающих в зарубежные клиники для лечения альтернативными методами (лазерная аблация, радиочастотная термодеструкция).
А.Г. Меликян (Москва)