Результаты хирургического лечения фармакорезистентной эпилепсии

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных неврологических расстройств в мире. По оценкам ВОЗ, около 1% населения Земли страдает эпилепсией. Известно также, что приблизительно у 30% пациентов эпилепсия носит фармакорезистентный характер. Течение заболевания признается фармакорезистентным, если применение двух или более адекватно подобранных схем противосудорожной терапии не освободило пациента от приступов [1]. Дальнейший подбор медикаментозной терапии в такой ситуации имеет невысокую эффективность: первая схема терапии эффективна в 50,5% случаев, вторая — в 11,6% случаев, третья — в 4,4% случаев [2]. Сохранение у пациента эпилептических приступов несет риски травматизации, когнитивных изменений, влечет за собой снижение качества жизни, социальную стигматизацию, а также представляет угрозу синдрома внезапной смерти при эпилепсии (SUDEP) [3].

Выявление у пациента фармакорезистентной формы эпилепсии (ФРЭ) требует от эпилептолога рассмотрения альтернативных вариантов лечения, таких как хирургическое лечение, нейромодуляция или кетогенная диетотерапия [4]. Для определения возможности оперативного лечения пациент направляется на прехирургическую диагностику.

В ходе прехирургической диагностики определяется локализация эпилептогенной зоны на основании нейровизуализационных, электроэнцефалографических и семиологических данных [5]. ФРЭ принято делить на височную и экстратемпоральную. Около 70% пациентов с ФРЭ имеют височную форму заболевания [6, 7]. По данным работ, около половины больных после прохождения прехирургической диагностики признаются кандидатами на хирургическое лечение. Около 25—40% пациентов проходят хирургическое лечение на основании базового объема обследований (регистрация приступов на видеоэлектроэнцефалографическом (видео-ЭЭГ) мониторинге, МРТ головного мозга по протоколу HARNESS) [8]. В 10—30% случаев прибегают к инвазивному электроэнцефалографическому (ЭЭГ) мониторингу [7]. Вероятность успешного хирургического лечения ФРЭ колеблется в разных работах [5, 9]. Многие авторы продемонстрировали, что при височной форме эпилепсии вероятность успеха хирургического лечения эпилепсии при экстратемпоральной форме [4, 10—12].

Цель нашей работы — оценка результатов хирургического лечения различных форм ФРЭ, проведенного в НМХЦ им. Н.И. Пирогова.

В исследование были включены взрослые пациенты с диагнозом фокальной фармакорезистентной эпилепсии, поступившие в НМХЦ им. Н.И. Пирогова для проведения прехирургической диагностики с 2016 по 2022 г.

Задачей прехирургической диагностики является определение границ эпилептогенной зоны (ЭЗ) и ее пространственной и функциональной взаимосвязи с окружающими областями головного мозга. ЭЗ называют участок коры головного мозга, удаление которого или прерывание связей с которым приводит к избавлению от приступов.

В стандартное прехирургическое обследование входили многосуточный видео-ЭЭГ-мониторинг с регистрацией всех типичных для пациента приступов и МРТ головного мозга по эпилептологическому протоколу (HARNESS) [8]. Видео-ЭЭГ-мониторинг выполняли с использованием модифицированной схемы 10×20 с наложением дополнительных электродов скуловой дуги. Анализ данных анамнеза, МРТ, электроэнцефалографии (ЭЭГ) и семиологии зарегистрированных приступов проводился мультидисциплинарной командой специалистов, в которую входили эпилептологи, нейрохирурги и нейрорадиологи. В тех случаях, когда были выявлены структурные изменения на МРТ, был зарегистрирован локализованный паттерн эпилептического приступа из соответствующей зоны на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) и семиологическая картина приступов указывала на соответствующую область, ЭЗ считалась определенной. Данную группу пациентов направляли на хирургическое лечение на основании указанных выше методов обследования.

Тем пациентам, у которых с помощью анализа данных ЭЭГ, МРТ и семиологии приступов достоверно определить ЭЗ не удалось (например, при МР-негативных формах эпилепсии, при несовпадении семиологии и паттерна приступов, отсутствии регионального паттерна приступа), выполняли дополнительные неинвазивные (позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ (ПЭТ-КТ), однофотонная эмиссионная КТ (ОФЭКТ), магнитоэнцефалография (МЭГ)) и инвазивные (стерео-ЭЭГ-мониторинг) обследования. При проведении стерео-ЭЭГ-мониторинга пациентам выполнялось электростимуляционное картирование ЭЗ через установленные глубинные электроды с целью провокации стереотипного для пациента эпилептического приступа. Эта методика позволяла дополнительно убедиться в правильности выявления зоны начала приступа. С использованием этой методики также выполнялось функциональное картирование зон головного мозга, находящихся в непосредственной близости от ЭЗ. Это позволяло уточнить объем резекции и предупредить вероятные послеоперационные неврологические осложнения. Если на стерео-ЭЭГ была однозначно выявлена ЭЗ, а функциональное картирование показывало, что данная зона не является функционально значимой, пациенту выполняли радиочастотную термокоагуляцию ЭЗ. Эффективность данной процедуры позволяла судить о верности обнаружения ЭЗ: снижение частоты и силы приступов у пациента расценивали как признак верного определения ЭЗ.

С учетом данных всех проведенных пациенту обследований индивидуально определялся объем оперативного вмешательства. Детальная блок-схема этапов прехирургической диагностики и принятия решения об оперативном лечении ФРЭ в НМХЦ им Н.И. Пирогова представлена на рис. 1.

Рис. 1. Схема прехирургической диагностики и принятия решения о хирургическом лечении в НМХЦ им. Н.И. Пирогова.

ЭЭГ — электроэнцефалография; ПЭТ-КТ — позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией; ФДГ — фтордезоксиглюкоза; ОФЭКТ — однофотонная эмиссионная компьютерная томография; МЭГ — магнитоэнцефалография; ЭЗ — эпилептогенная зона; фМРТ — функциональная магнитно-резонансная томография.

После проведения прехирургической диагностики выполняли оперативное лечение. В зависимости от выявленных в ходе прехирургического обследования характеристик заболевания проводили следующие виды оперативного лечения: селективную амигдалогиппокампэктомию, лобэктомию, тейлорированную резекцию, дисконнективную операцию или паллиативное нейромодуляционное лечение (установку стимуляторов блуждающего нерва или ядер таламуса).

После операции пациенты продолжали принимать противоприступную терапию как минимум в течение 6 мес. Затем проводился контрольный видео-ЭЭГ-мониторинг, на основании которого выбиралась дальнейшая тактика медикаментозного лечения. При согласии пациента, отсутствии приступов и эпилептической активности на ЭЭГ (либо наличии единичных разрядов) начинали постепенное снижение дозировок противоприступной терапии.

Исходы хирургического лечения ФРЭ оценивались через 12 мес после операции с помощью телефонного интервьюирования либо при госпитализации на контрольное обследование. Исходы лечения оценивались по шкале Engel [13].

Количественные переменные были оценены на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. Распределение переменных не соответствовало нормальному. Количественные переменные описывали с использованием медианы и разброса значений. Для категориальных переменных были показаны частота и процент.

С 2016 по 2022 г. в НМХЦ им. Н.И. Пирогова для проведения прехирургической диагностики были госпитализированы 1230 пациентов: 578 (47%) мужчин и 652 (53%) женщины. Медиана возраста дебюта заболевания составила 12,5 года. Медиана анамнеза составила 17 лет. На момент госпитализации медиана возраста пациентов составляла 30,5 года.

Данной группе пациентов за выбранный период проведено 1745 исследований, включавших в себя видео-ЭЭГ-мониторинг с регистрацией приступов (при недостаточном количестве приступов, зарегистрированных при первой госпитализации, пациенты поступали на это обследование повторно), инвазивный стерео-ЭЭГ-мониторинг, ОФЭКТ.

Из всех 1230 пациентов, прошедших прехирургическое обследование, 673 (55%) пациента были предварительно признаны кандидатами на операцию. Их случаи были обсуждены на мультидисциплинарном эпилептологическом разборе. Остальным 557 (45%) пациентам по результатам диагностики в хирургическом лечении было отказано по разным причинам (отсутствие истинной фармакорезистентности; выявление у пациентов идиопатической генерализованной формы эпилепсии или изолированных неэпилептических пароксизмальных состояний, интерпретированных ранее в рамках фокальной эпилепсии; исключение диагноза эпилепсии вовсе).

По результатам проведенного мультидисциплинарного разбора на хирургическое лечение направлены 592 пациента (48% от общего числа обследованных пациентов, 88% от предварительно признанных кандидатами на операцию); 81 пациенту (12% от предварительно признанных кандидатами на операцию) было отказано в хирургическом лечении эпилепсии из-за наличия противопоказаний к операции, выявления обширной ЭЗ или нескольких изолированных ЭЗ, расположения ЭЗ в функционально значимой зоне. Рис. 2 показывает количество пациентов, направленных на операцию.

Рис. 2. Отношение количества проведенных обследований к числу пациентов, направленных на хирургическое лечение эпилепсии, с разбивкой по годам.

Из пациентов, направленных на хирургическое лечение, операции были выполнены 409 (69,1%) пациентам. Было проведено 343 резективных операции (83,9% от всех операций). В 69,1% случаев резекции были выполнены в пределах височных долей; в 30,9% случаев были проведены резекции экстратемпоральных отделов; 66 (16,1%) пациентам выполнена установка нейромодуляционных систем; 183 (30,9%) пациента отказались от операции или предпочли пройти хирургическое лечение в других центрах.

В табл. 1 представлены данные по демографическим и клиническим особенностям пациентов.

Таблица 1. Демографическая характеристика пациентов

В рамках прехирургической диагностики ФРЭ всем пациентам была выполнена высокоразрешающая МРТ по эпилептологическому протоколу с целью четкой визуализации структурных изменений головного мозга. В табл. 2 представлены результаты МРТ для пациентов, которым затем было выполнено хирургическое лечение.

Таблица 2. Потенциально эпилептогенные субстраты, обнаруженные на магнитно-резонансных томограммах пациентов, признанных кандидатами на операцию (n=343)

Примечание. ФКД — фокальная корковая дисплазия. Здесь и в табл. 4—6: МРТ — магнитно-резонансная томограмма.

Среди прооперированных пациентов после проведения базовых обследований удалось сформировать концепцию о локализации ЭЗ в 67,3% случаев. В случаях МР-негативных форм эпилепсии, наличия нескольких потенциально эпилептогенных очагов в одном или в обоих полушариях головного мозга, несоответствия зоны начала приступа изменениям на МРТ в дополнение к стандартной прехирургической диагностике пациентам было рекомендовано дообследование: ПЭТ-КТ, ОФЭКТ, МЭГ и стерео-ЭЭГ. Дополнительных методов диагностики потребовали 112 (32,7%) пациентов. Данные по выполненному дообследованию представлены в табл. 3.

Таблица 3. Данные о количестве дополнительных обследований, выполненных пациентам, признанным кандидатами на операцию (всего 343 пациента)

Примечание. ПЭТ-КТ — позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией; ОФЭКТ — однофотонная эмиссионная компьютерная томография; МЭГ — магнитоэнцефалография; ЭЭГ — электроэнцефалография.

После проведения необходимого объема дообследования пациентов направляли на операцию. Среди резективных операций, проведенных на височной доле, у 178 (75,1%) пациентов выполнена височная лоб- и амигдалогиппокампэктомия, у 58 (24,5%) пациентов — тейлорированная резекция ЭЗ, у 1 (0,4%) пациента — селективная амигдалогиппокампэктомия. Пациентам с экстратемпоральными формами ФРЭ в 81,2% выполнена тейлорированная резекция ЭЗ (86 пациентов), в 17,9% – дисконнекция (19 пациентов) и однократно выполнена лобэктомия (0,9%).

При выявлении у пациентов нескольких ЭЗ либо в случае невозможности резективной операции в связи с расположением ЭЗ в пределах функциональных зон применялась нейромодуляционная терапия: хроническая стимуляция блуждающего нерва (VNS) и хроническая стимуляция глубинных структур (ANT-DBS). Критериями отбора пациентов на проведение ANT-DBS являлись двухвисочная локализация ЭЗ, отсутствие изменений в когнитивном статусе пациента (в связи с необходимостью регулярного обслуживания стимулятора), возможность повторных визитов к нейрохирургу с целью настройки стимулятора. В табл. 4 показано количество и характер выполненных операций по установке стимулятора блуждающего нерва или ядер таламуса.

Таблица 4. Характеристики паллиативного хирургического лечения эпилепсии

Примечание. VNS — хроническая стимуляция блуждающего нерва; ANT-DBS — хроническая стимуляция глубинных структур.

Оценить исход резективного хирургического лечения через 12 мес удалось у 278 пациентов (81% от общего числа пациентов, которым выполнена резекция). Из них исход Engel I был достигнут у 205 (73,7%) пациентов, Engel II — у 27 (9,8%) пациентов, Engel III — у 17 (6,1%) пациентов, Engel IV — у 29 (10,4%) пациентов. Результаты оценки исходов хирургического лечения в зависимости от наличия структурных изменений на МРТ и расположения ЭЗ представлены в табл. 5, 6.

Таблица 5. Исходы хирургического лечения у пациентов с резекцией в пределах височной доли через 12 мес после операции (всего 197 пациентов)

Таблица 6. Исходы хирургического лечения у пациентов с резекцией экстратемпоральных отделов через 12 мес после операции (всего 81 пациент)

Исходы оперативного лечения височной и экстратемпоральной ФРЭ были оценены отдельно. Показателем эффективности хирургии считали вероятность исхода Engel I через 12 мес после операции. Эффективность хирургии височной ФРЭ составила 79%, экстратемпоральной ФРЭ — 62%.

Все пациенты с ФРЭ являются кандидатами на проведение хирургического лечения, показания к которому определяются на основании результатов неинвазивной и инвазивной прехирургической диагностики. Целью данного исследования было изучение исходов хирургического лечения пациентов с ФРЭ, прошедших диагностику и лечение в НМХЦ им. Н.И. Пирогова.

Несмотря на современные достижения в хирургии эпилепсии, важной и повсеместной остается проблема своевременности направления пациентов с ФРЭ к нейрохирургу: по данным мировой литературы, время от дебюта заболевания до проведения операции составляет около 20 лет [12, 14]. Результаты нашего исследования продемонстрировали аналогичную ситуацию: средняя продолжительность анамнеза у пациентов в изучаемой группе составила 16,7±10,9 года.

На основании прехирургических методов диагностики и заключений мультидисциплинарных консилиумов на хирургическое лечение были направлены 592 пациента, однако 30,9% из них отказались от операции: в большинстве случаев — из-за страха перед возможными рисками лечения, гораздо реже — из-за выбора пациентом другого лечебного учреждения. M. Steinbrenner и соавт. (2023) в своей работе получили схожие результаты: 43% кандидатов на хирургическое лечение отказались от него (чаще всего — из-за страха) [15].

При оценке хирургических исходов в общей группе пациентов, вошедших в данное исследование, отсутствие инвалидизирующих приступов (Engel класс I) через 12 мес после операции было отмечено у 73,7% больных. В систематическом обзоре S. West и соавт. (2019), куда вошли 16 253 пациента, продемонстрирована средняя эффективность 65% [16].

Известно, что одним из наиболее значимых факторов, влияющих на вероятность благоприятного хирургического исхода у пациентов с ФРЭ, является локализация ЭЗ в пределах височной доли: так, по данным D. Pereira и соавт. (2022), эффективность хирургического лечения (исход Engel I через 12 мес после операции) височной ФРЭ составила 73,6% [12]. Эффективность хирургии экстратемпоральной ФРЭ (исход Engel I через 12 мес после операции), по данным ряда авторов, составляет 50—55% [10, 17]. В нашем исследовании мы также выявили различие между хирургическими исходами при лечении височной и экстратемпоральной форм ФРЭ: при операциях на височной доле исход Engel I наблюдался в 78,7% случаев, а при вневисочных операциях — лишь в 61,7% случаев.

Одним из наиболее дискутабельных в настоящее время факторов, влияющих на результаты хирургии пациентов с ФРЭ, является отсутствие структурной патологии на МРТ. По данным литературы, эффективность (исход Engel I) хирургии пациентов с МР-негативной формой ФРЭ составляет около 47%. Причем эффективность экстратемпоральной хирургии при МР-негативной ФРЭ намного ниже (Engel I — 22%), чем эффективность резекции височной доли без структурной патологии (Engel I — 58%) [11].

В нашей работе был выявлен высокий процент положительных исходов у пациентов без структурной патологии на МРТ — исход Engel I в 86,9% случаев (в 85,7% и 87,4% случаев при экстратемпоральных и височных резекциях соответственно). Вероятно, данный результат объясняется тем, что все пациенты с МР-негативной ФРЭ в исследовании проходили через стерео-ЭЭГ-мониторинг. Также стоит отметить, что исследование носит ретроспективный характер и имеет относительно малый размер выборки пациентов.

Продемонстрированные нами данные показывают, что при проведении прехирургической диагностики в необходимом объеме возможно добиться хороших результатов хирургического лечения в случае как височной, так и экстратемпоральной фармакорезистентной формы эпилепсии (ФРЭ). МР-негативная форма ФРЭ не является противопоказанием к хирургическому лечению, но требует дополнительных методов обследования. Остается проблемой позднее направление пациента с ФРЭ за нейрохирургической помощью.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Зуев А.А., Утяшев Н.П., Ивин Н.О.

Сбор и обработка материала — Утяшев Н.П., Ивин Н.О., Утяшева А.А., Педяш Н.В., Гордеева Е.А.

Статистическая обработка данных — Гордеева Е.А.

Написание текста — Ивин Н.О., Гордеева Е.А.

Редактирование — Зуев А.А., Утяшев Н.П., Гордеева Е.А.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом НМХЦ им. Н.И. Пирогова (заседание №2 от 19.02.2025).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Статья дает представление о программе хирургического лечения эпилепсии, которую в сравнительно короткое время (менее 10 лет) удалось наладить в НМХЦ им. Н.И. Пирогова, о методах предхирургического обследования и иерархии их применения. Представлены сведения о результатах лечения фармакорезистентной эпилепсии у взрослых спустя год после различных хирургических операций, включая резекции, дисконнекции и нейромодуляцию. Все пациенты тщательно обследованы перед операцией, и кроме облигатной видеоэлектроэнцефалографии и структурной МРТ с наркозом при необходимости выполнялись интериктальная позитронно-эмиссионная томография с FDG, магнитоэнцефалография и иктальная однофотонная эмиссионная компьютерная томография, а почти в ¹/₃ (в 28%) случаев — и инвазивная стереоэлектроэнцефалография с картированием и электростимуляцией, у некоторых дополненная точечной радиочастотной термодеструкцией. Этот комплекс позволил на первом этапе подтвердить показания для операции у 592 из всех 1230 больных, обследованных в продолжение 7 последних лет, а затем и уточнить топографию и распространенность эпилептогенной зоны, чтобы выбрать оптимальный метод их лечения. Часть больных от операции воздержались, в итоге оперированы 409 больных: 343 — путем различного рода резекций и дисконнекций, а 66 других — с помощью имплантации нейростимуляторов (большей частью это стимуляция блуждающего нерва).

Катамнестические данные приводятся только по первой группе и известны в 81% случаев. Приступы прекратились у 205 из 343 (исход Engel I — 74%). Лечение оказалось результативнее у лиц с височными формами (79% с исходом Engel I против 62% у лиц с экстратемпоральными фокусами). И то и другое соответствует общим представлениям в литературе и даже несколько превосходит другие опубликованные данные. Этиология эпилептогенных поражений известна у большинства (>85%), и соотношение между ее различными видами — с лидирующим по частоте склерозом гиппокампа и следующими за ним в порядке убывания нейроглиальными опухолями, затем фокальной корковой дисплазией и другими врожденными пороками, а также прочими причинами — также соответствует обычной картине в последовательных сериях из крупных центров, в которых регулярно оперируются взрослые пациенты с эпилепсией.

Обращает на себя внимание невероятно высокая результативность резективных вмешательств у пациентов с так называемыми МР-негативными формами (86—87% — с исходами Engel I). В литературе вероятность прекращения приступов у лиц с фокальной эпилепсией и «нормальной» МРТ не превышает 50%, в особенности при экстратемпоральных очагах. Авторы не обходят вниманием эти данные и объясняют их рутинным применением стереоэлектроэнцефалографии у своих МР-негативных пациентов, что лишний раз указывает на важность атаки именно электро-клинического фокуса заболевания. К сожалению, то, что было в основе фокального поражения их мозга, каков был анатомический субстрат и причина эпилепсии, в работе прямо не говорится; рискну предположить, что это нераспознанные фокальные корковые дисплазии. Уместно подчеркнуть поэтому, что МР-позитивность зависит в первую очередь от совершенства и технического состояния МР-томографа, не говоря уже об адекватности протоколов сканирования и уровне экспертизы; вряд ли стоит связывать результативность и выстраивать прогноз в зависимости от этой категории.

Работа в целом показывает, чего могут добиться способные исполнители при наличии современного оборудования и умелого менеджмента. Авторский коллектив составляет костяк команды специалистов, которые заложили и реализуют эту программу, и они уделяют немало времени налаживанию прямых контактов и взаимодействию с неврологами и эпилептологами в стране, что не в последнюю очередь сказалось на экспоненциальном росте числа операций в НМХЦ им. Н.И. Пирогова с объемом и качеством помощи, которые соответствуют международным представлениям о IV (наивысшем) уровне хирургического лечения пациентов с эпилепсией.

А.Г. Меликян (Москва)