Введение
Мигрень считают одним из наиболее распространенных заболеваний в мире, каждый 7-й житель Земли испытывает периодические мигренозные головные боли. Распространенность хронической мигрени (ХМ), когда количество дней с головной болью достигает 15 и более в месяц, варьирует, по данным разных авторов, от 0,9 до 2,2% [1].
Актуальной проблемой является лечение ХМ в сочетании с тревожно-депрессивными расстройствами. По данным недавнего исследования, распространенность депрессии среди пациентов с ХМ колеблется от 8,6 до 47,9% [2]. Установлено, что у лиц, страдающих мигренью, риск развития депрессии в 2,2—4,0 раза выше, чем у населения в целом [3]. Доказано, что у людей с мигренью наблюдается более высокая распространенность генерализованного тревожного расстройства, и, наоборот, при генерализованном тревожном расстройстве в 2,5 раза чаще встречается мигрень. Наличие таких коморбидных ХМ состояний, как депрессия и тревога, усложняет диагностику мигрени, является фактором риска развития резистентности к терапии мигрени, злоупотребления анальгетиками, существенно ухудшает качество жизни пациентов [4].
Возникает потребность разработки новых методов комплексного лечения пациентов с ХМ с сопутствующим тревожно-депрессивным расстройством. Одним из таких методов является применение ритмической транскраниальной магнитной стимуляции (рТМС).
Еще в 2007 г. были опубликованы результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, в котором принимал участие 301 пациент с резистентной депрессией без поддерживающей фармакотерапии во время лечения рТМС. Была показана эффективность длительной (20—30 сеансов в течение 4—6 нед) высокочастотной (10 Гц, 120% от моторного порога, 3000 стимулов/сессия) стимуляции дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПФК) слева по сравнению с плацебо [5]. В 2008 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) зарегистрировало применение данного протокола в лечении депрессии у взрослых при отсутствии или недостаточной эффективности использования антидепрессантов. На основании проведенных исследований был установлен уровень доказательности «A» для высокочастотной стимуляции левой ДЛПФК и уровень доказательности «B» для низкочастотной стимуляции правой ДЛПФК.
При изучении большого количества исследований по применению рТМС при ХМ установлено, что имеются доказательства эффективности лечения, но оптимальные параметры воздействия не установлены из-за неоднородности дизайна различных исследований (включая частоту стимуляции, количество импульсов, интенсивность импульсов и количество сеансов, вариабельность критериев отбора пациентов, отсутствие однородности результатов и данных о долгосрочной эффективности лечения) [6]. По результатам метаанализа, выполненного в 2022 г., N. Mohamad Safiai и соавт. сделали вывод, что высокочастотная рТМС ДЛПФК показала эффективность в снижении количества обезболивающих средств и инвалидности, но не получили убедительных доказательств о снижении количества дней головной боли при ХМ [7]. Недостаточно изучен вопрос о влиянии рТМС на симптомы тревоги у пациентов с ХМ [8].
Цель исследования — определение эффективности проведения рТМС у пациентов с ХМ в сочетании с тревожно-депрессивными расстройствами.
Материал и методы
Данное исследование было выполнено как динамическое проспективное рандомизированное с параллельными группами. В исследование были включены 50 пациентов с ХМ с сопутствующими тревожно-депрессивными расстройствами, которые были разделены на две группы с помощью метода рандомизации: 1-ю группу (группу исследования) составили 25 пациентов с ХМ с сопутствующими симптомами депрессии и тревоги, получавшие курс лечения рТМС; пациенты 2-й группы (контрольной) получали плацебо-стимуляцию.
Все пациенты имели установленный диагноз ХМ согласно критериям Международной классификации головной боли 3-го пересмотра (от 2018 г.) [9]. Пациенты были тщательно обследованы перед включением в исследование, охват нейровизуализацией составил 100%.
Лечение пациентов проводилось на аппарате Нейро-МС («Нейрософт», Российская Федерация), позволяющем работать в терапевтическом режиме рТМС. Высокочастотная рТМС проводилась в соответствии с обновленными рекомендациями по безопасности [10]. Проведение исследования и форма информированного добровольного согласия были одобрены Этическим комитетом РНПЦ неврологии и нейрохирургии Минздрава Республики Беларусь.
В группе исследования при проведении рТМС индуктор типа «восьмерка» располагался попеременно над левым и правым полушариями головного мозга пациентов, в области ДЛПФК. Параметры стимуляции: частота 20 Гц, на сеанс по 10 трейнов с каждой стороны, продолжительность трейна 5 с, интервал между трейнами 20 с. Напряженность магнитного поля подбиралась на 90% двигательного порога, количество импульсов за сеанс было равно 1000. Лечение составляло 10 ежедневных сеансов. В контрольной группе проводилась плацебо-стимуляция (так называемая ложная стимуляция): индуктор располагался над ДЛПФК, под углом 90° к поверхности головы, с аналогичными параметрами рТМС.
Средний возраст пациентов составил 39,5±9,9 года, соотношение женщин и мужчин было 2,1:1. По полу и возрасту группа исследования и контрольная группа были идентичны (p>0,05).
Все пациенты были осмотрены врачом-психиатром и имели симптомы депрессии согласно МКБ-10. В исследование включались пациенты с симптомами депрессии, имевшие по шкале Бека 10 баллов и более. Пациенты, вошедшие в исследование, имели умеренный или высокий уровень тревоги по шкале Спилбергера—Ханина, что составляло 31 балл и более.
Шкала депрессии Бека содержит 21 категорию симптомов и жалоб из числа наиболее часто встречающихся у пациентов с депрессией. Каждая категория состоит из 4—5 утверждений, соответствующих специфическим признакам депрессии. Утверждения распределены с учетом повышения значимости вклада определяемых показателей в общую степень тяжести депрессии. Опросник заполняется пациентом самостоятельно. Каждый пункт категории шкалы оценивается от 0 до 3 баллов, суммарный балл составляет от 0 до 63. Выраженность депрессии можно оценивать градуально по когнитивно-аффективной субшкале (пункты 1—13) и по субшкале соматических проявлений депрессии (пункты 14—21). Анализ результатов теста: от 0 до 9 баллов — отсутствие депрессивных симптомов; от 10 до 15 баллов — легкая депрессия (субдепрессия); от 16 до 19 баллов — умеренная депрессия; от 20 до 29 баллов — выраженная депрессия; от 30 до 63 баллов — тяжелая депрессия [11].
Шкала оценки уровня тревожности Спилбергера—Ханина состоит из оценки подшкал реактивной (ситуативной) тревожности (РТ) и личностной тревожности (ЛТ). Итоговый показатель по каждой из подшкал может находиться в диапазоне от 20 до 80 баллов. Чем выше итоговый показатель, тем выше уровень тревожности (РТ или ЛТ). При интерпретации показателей ориентируются на следующие оценки тревожности: до 30 баллов — низкая; 31—44 балла — умеренная; 45 баллов и более — высокая [12].
Пациенты заполняли шкалу депрессии Бека и шкалу тревожности Спилбергера—Ханина самостоятельно до и после лечения. Также дважды, в динамике, выполнялся тест по оценке влияния головной боли на повседневную активность (Headache Impact Test — HIT-6), пациенты вели дневник головной боли с указанием частоты и интенсивности головной боли по данным 10-балльной визуально-аналоговой шкалы (ВАШ).
В исследование включались пациенты старше 18 лет. К критериям исключения относились: наличие устройств, управляющих физиологическими функциями организма (таких как имплантированный водитель ритма сердца, слуховой аппарат и т.п.), беременность и кормление грудью, наличие хронических заболеваний внутренних органов в стадии декомпенсации, негативное отношение пациента к проведению рТМС.
Пациентам обеих групп проводился курс лечения рТМС на фоне базисной медикаментозной терапии, изменение дозы или замену лекарственных средств за 1 мес до начала лечения, на фоне курса рТМС и в течение 1 мес после лечения не проводили.
Первичный сеанс проводился после подробного изложения пациенту принципа воздействия ТМС на его организм и разъяснения о возможных нежелательных эффектах. Пациентам демонстрировался щелчок в момент разрядки индуктора, объяснялась причина возникновения непроизвольных мышечных сокращений соответствующих мышечных групп и необходимость полного мышечного расслабления в течение всего терапевтического сеанса. Пациента просили снять с себя и убрать из зоны действия магнитного поля наручные часы, магнитные пластиковые карты, любые электронные устройства с целью предотвращения нарушения их работы.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась на основе пакета программ Excel, Statistica 8.0 («StatSoft», США), Biostat 4.03. Для проверки нормальности использовался критерий Шапиро—Уилка. При нормальном распределении признака результаты описаны в виде среднего значения и стандартного отклонения: M±SD. При распределении признака, отличном от нормального, данные представлены как медиана значений и интерквартильный интервал: Me (25%; 75%). Критерий Манна—Уитни использовался для анализа двух независимых выборок с ненормальным распределением или при различных дисперсиях исследуемых выборок с нормальным распределением. Критерий Уилкоксона применялся для сравнения наблюдений до и после лечения, для парного сравнения исследуемых групп вводилась поправка Бонферрони. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
Анализ дневников головной боли показал, что через 1 мес после лечения установлено снижение количества дней головной боли в группе исследования после курса рТМС. Медиана количества дней головной боли до лечения составила 19 [18; 21], после лечения — 14 [12; 17] (p<0,05), интенсивность головной боли по ВАШ — 8 [7; 9] и 6 [4; 8] баллов соответственно (p<0,01). В контрольной группе положительной динамики установлено не было, медиана количества дней головной боли до лечения составила 18 [17; 20], после лечения — 17 [16; 20] (p>0,05), интенсивность головной боли по ВАШ — 7 [6; 9] и 7 [7; 9] баллов соответственно (p>0,05).
В группе исследования у пациентов с ХМ до курса лечения медиана индекса HIT-6 составляла 60 [58; 63] баллов, что соответствует выраженному влиянию на повседневную активность. При этом у 17 (68,0%) пациентов отмечалось выраженное воздействие, у 2 (8,0%) — значительное, у 3 (12,0%) — умеренное и у 3 (12,0%) — минимальное. После курса рТМС среднее значение индекса HIT-6 в группе исследования снизилось до 50 [47;52] баллов (p<0,01), что свидетельствует об умеренном влиянии на повседневную активность. При этом у 3 (12,0%) пациентов сохранялось выраженное воздействие, у 3 (12,0%) — значительное, у 12 (48,0%) — умеренное и у 7 (28,0%) — минимальное.
В группе сравнения у пациентов, получавших плацебо-стимуляцию, эффекта после курса лечения не наблюдали, медиана индекса HIT-6 до курса рТМС была равна 59 [58; 62] баллам, после лечения — 57 [55; 58] баллам, что статистически незначимо (p>0,05).
В группе исследования после выполнения курса рТМС установлено снижение уровня депресии по шкале Бека с 18 [15; 23] до 14 [13; 19] баллов (p<0,001). В контрольной группе достоверного снижения уровня депресии по шкале Бека установлено не было, уровень депресии составил 18 [14; 23] и 17 [13; 22] баллов соответственно (p>0,05). Распределение пациентов по степени выраженности депрессии по шкале Бека до и после лечения в группе исследования представлено на рис. 1, 2.
Рис.1. Распределение пациентов по степени выраженности депрессии по шкале Бека в группе исследования до лечения.
Рис.2. Распределение пациентов по степени выраженности депрессии по шкале Бека в группе исследования после лечения.
Оценка по шкале Спилбергера—Ханина показала, что в группе исследования до курса лечения уровень ЛТ составлял 55,0 [40,0; 63,0], причем минимальное значение было 31, максимальное — 68; уровень РТ был выше — 58,0 [41,0; 69,0] и колебался от 33 до 85, что соответствует области высокой тревожности. После лечения в группе исследования уровень ЛТ составил 45,0 [31; 54], уровень РТ — 49 [32; 59] (p<0,05). Показатели тревожности в контрольной группе были сопоставимы с таковыми в основной группе: до лечения уровень ЛТ составлял 54,0 [40,0; 62,0], уровень РТ — 58,0 [41,0; 70,0]; после плацебо-стимуляции уровень ЛТ составил 52 [38; 60], РТ — 55 [39; 68] (p>0,05).
При сравнительном анализе значений по шкале Бека и показателей РТ и ЛТ по шкале Спилбергера—Ханина у пациентов группы исследования и контрольной группы была выявлена прямая корреляционная связь (rs=0,91, p<0,001; rs=0,88, p<0,001).
Сеансы рТМС переносились хорошо пациентами обеих групп. После проведения каждого сеанса рТМС проводился опрос пациента на предмет возникновения возможных нежелательных реакций, выполнялось измерение артериального давления. Серьезных нежелательных явлений после выполнения процедур не было выявлено. Три пациента из группы исследования и 2 — из контрольной группы отмечали появление головной боли, которая регрессировала без приема обезболивающих средств.
Обсуждение
При планировании нашего исследования мы посчитали, что применение высокочастотной рТМС может привести к очевидному результату, целью нашего исследования было установить возможности влияния рТМС на коморбидные мигрени симптомы тревоги и депрессии.
На сегодняшний день безопасность рТМС подтверждена многочисленными исследованиями [13]. ТМС является неинвазивной технологией, впервые в мире транскраниальный магнитный стимулятор был представлен в 1985 г. [14]. Несмотря на длительный опыт применения данного метода при неврологических и психиатрических заболеваниях, точные механизмы воздействия ТМС на головной мозг не установлены. Исследования показали, что высокочастотная стимуляция (>1 Гц) вызывает возбуждающие эффекты в мозге, тогда как низкочастотная стимуляция (<1 Гц) — тормозящие эффекты. Наиболее широко признанной гипотезой развития долгосрочных нейронных эффектов рТМС является воздействие на нейропластичность головного мозга. Действительно, результаты фармакологических исследований и исследований на животных показали, что рТМС влияет на нервные процессы, связанные с инициацией и поддержанием синаптической пластичности, включая экспрессию генов и белков, лежащих в основе функции рецептора N-метил-D-аспартата [15].
Влияние рТМС при депрессии объясняется тем, что возбуждение с помощью высокочастотной рТМС префронтальной коры может активировать регуляторные пути, связывающие эту область с лимбической системой, отвечающей за эмоциональные реакции и регуляцию настроения [16].
За последние годы опубликован ряд новых данных об эффективности рТМС при ХМ, однако дискутабелен выбор зоны воздействия, количества сеансов, стороны воздействия, типа катушки. Различные исследователи применяли в лечении мигрени как низкочастотную, так и высокочастотную рТМС. По эффективности применения низкочастотной рТМС научные сведения разнятся, так, M. Teepker и соавт. сообщили, что не выявили статистически значимой разницы между низкочастотной рТМС и имитацией стимуляции [17]. В метаанализе, выполненном M. Shen в 2023 г., сделан вывод, что в настоящее время не существует ни одного стандарта рТМС для профилактического лечения мигрени [18]. Несмотря на отсутствие хорошо спланированных рандомизированных клинических испытаний по применению рТМС при мигрени, имеются многочисленные публикации об эффективности высокочастотной рТМС (≥10 Гц) для профилактического лечения ХМ [19].
Заключение
После курса рТМС в группе исследования у пациентов с хронической мигренью по сравнению с контрольной группой пациентов, получавших плацебо-стимуляцию, наблюдалось уменьшение количества дней головной боли и интенсивности боли по визуально-аналоговой шкале. Анализ результатов лечения высокочастотной рТМС с частотой 20 Гц курсом 10 дней с попеременным воздействием на правую и левую дорсолатеральную префронтальную кору подтвердил эффективность данного метода для профилактического лечения хронической мигрени. До начала лечения пациенты имели также достаточно высокие значения по специализированному опроснику для оценки качества жизни исключительно у пациентов с головной болью (HIT-6), после курса лечения отмечалось снижение (улучшение) этого показателя. В результате выполненного нами исследования были получены новые научные данные о статистически значимом снижении показателей реактивной и личностной тревожности по шкале Спилбергера—Ханина и об уменьшении депрессии по шкале Бека при выполнении высокочастотной рТМС с вышеописанными параметрами при попеременном воздействии на правую и левую дорсолатеральную префронтальную кору.
Учитывая, что не все пациенты с хронической мигренью, особенно в сочетании с тревожно-депрессивными расстройствами, реагируют на фармакологические методы терапии, выполнение курсов высокочастотной рТМС может быть рекомендовано к более широкому внедрению в комплексную систему лечения таких пациентов, что улучшит результаты лечения и качество жизни пациентов с хронической мигренью.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.