Сокращения:
ВАШ — визуально-аналоговая шкала
КТ — компьютерная томография
МРТ — магнитно-резонансная томография
ПДС — позвоночно-двигательный сегмент
РКИ — рандомизированное контролируемое исследование
ФН — физическая нагрузка
ЭНМГ — электронейромиография
Введение
Термин «дорсопатия» объединяет целую группу заболеваний позвоночного столба, близлежащих к нему анатомических структур и околопозвоночных тканей. Поражение позвоночного двигательного сегмента, включающего в себя верхний и нижний сопряженные позвонки, а также хрящевые и мягкие ткани — межпозвонковый диск, связки, фасеточные суставы и мышцы, является морфологической основой развития дорсопатии [1]. Как правило, эти заболевания имеют дегенеративно-дистрофическую природу, однако точная этиологическая причина в большинстве случаев остается невыясненной. Патоморфологически дорсопатии сопровождаются нередким развитием корешковой компрессии, перифокального отека и воспаления, а также вторичной ишемией спинномозговых нервов. Основными симптомами дорсопатий являются боли и дисфункция опорно-двигательного аппарата, реже — нарушения работы внутренних органов.
Отдельного внимания заслуживают сосудистые процессы, возникающие при компрессии корешка в корешковом отверстии. В состав спинномозгового корешка входит спинномозговой нерв, образуемый двигательным передним и чувствительным задним корешками, а также передняя и задняя радикулярные артерии и межпозвонковые вены. Именно грыжевая или иная компрессия сосудов в первую очередь приводит к затруднению притока и в особенности венозного оттока крови от соответствующих структур спинного мозга и спинномозговых нервов, способствуя нарастанию отека тканей и прогрессированию ишемических изменений.
Лечение болевых синдромов при дорсопатиях должно проводиться с учетом знания патогенетических механизмов развития боли и включает, как правило, назначение нестероидных противовоспалительных препаратов, миорелаксантов, витаминов группы B, в отдельных случаях — антидепрессантов и противосудорожных препаратов. В рутинной клинической практике вклад сосудистых нарушений, возникающих локально при дорсопатиях, часто не учитывается, что приводит к хронизации процесса и значимому снижению качества жизни пациентов.
Одним из наиболее изученных препаратов, обладающих выраженными сосудистыми эффектами, реализующимися в первую очередь на уровне венозного русла, является препарат растительного происхождения эсцин. Кроме того, у эсцина подтверждены противоотечный, обезболивающий, противовоспалительный эффекты [1—5]. Также при приеме данного препарата отмечен ряд метаболических и микроциркуляторных улучшений, в том числе в тканях головного и спинного мозга. В российских и китайских экспериментальных исследованиях на животных были подтверждены нейропротективная роль L-лизина эсцината (парентеральной формы эсцина), способность препарата снижать концентрацию провоспалительных цитокинов, протективный эффект при нейропатиях [6, 7].
Учитывая вышеописанные фармакологические эффекты, был выполнен ряд исследований, в которых изучались эффективность и безопасность парентерального препарата L-лизина эсцината у пациентов с болью в спине.
Цель исследования — выполнить систематический обзор данных по эффективности и безопасности применения инъекционных форм препаратов, имеющих в своем составе действующее вещество эсцин (β-эсцин натрия (β-sodium aescinate), натрия эсцинат (sodium aescinate), эсцина лизинат (aescin lysinate), L-лизина эсцинат (L-lysine aescinate), водорастворимый тритерпеновый гликозид (сапонин) из плодов (семян) конского каштана (в виде натриевой соли)), при лечении болевого/отечно-болевого синдрома у пациентов с заболеваниями позвоночника и близлежащих тканей (дорсопатиями).
Материал и методы
Был выполнен поиск источников литературы за период 2000—2024 гг. по ключевым словам: «L-lysine aescinate» AND «dorsopathy» OR «radiculopathy» OR «low back pain» OR «dorsalgia», «aescin & study» и соответствующим русскоязычным аналогам в базах данных PubMed, Cochrane, BMC Health Services Research, BMJ Research, поисковых системах Google и Yandex; а также в системах индексирования РИНЦ, Scopus, Web of Science, в том числе при использовании электронных ресурсов издательств «Springer», «Elsevier», «Dove Medical Press», электронных библиотек Willey Online Library, eLibrary.ru, Oxford Academic.
Критериями включения исследований в обзор были: 1) наличие полнотекстовой публикации на русском или английском языках; 2) тип исследования — клиническое, с участием пациентов с различными видами боли в спине. Экспериментальные исследования на животных и исследования I фазы на здоровых добровольцах не включались.
Результаты поиска литературы и анализ данных
По ключевым словам на англоязычных и русскоязычных интернет-ресурсах выявлено 26 публикаций, посвященных применению эсцина при различных заболеваниях, сопровождающихся болью в спине. Первичный анализ выявил, что 2 из них являются обзорами литературы, 1 — учебным пособием, еще 2 — полные повторы более ранних статей тех же авторов, опубликованные в других журналах. Пилотный проект одной из работ также не был включен в систематический обзор, куда вошел только полный вариант данного исследования. Два исследования были выполнены на животных и относились к категории экспериментальных, поэтому были исключены из обзора. Процитированное в одной из китайских работ исследование X. Liu et al. Clinical observation of aescin sodium in the treatment of nerve root edema after lumbar intervertebral disc operation. Chin J Prim Med Pharm. 2011;18:3066-3067 найти так и не удалось ни с помощью всех доступных поисковых систем, ни на сайте журнала «Chinese Journal of Primary Medicine and Pharmacy».
Таким образом, в систематический обзор вошли 19 клинических исследований, в которые были включены 1563 пациента с болью в спине. Характеристика и основные результаты этих исследований представлены в таблице.
Основные характеристики и результаты исследований эффективности и безопасности L-лизина эсцината у пациентов с болью в спине, включенных в систематический обзор
| Первый автор, страна, год, библиоссылка | Вид КИ | Число пациентов/возраст | Количество групп | Методы оценки эффективности | Результаты | Особенности |
| Поворознюк В.В. и др., Украина, 2003 [8] | НРКОСИ | 22/M=65 лет | 2 | ВАШ боли, опросник Макгилла, тест Шобера, реовазография | Значимое уменьшение боли по опроснику боли Макгилла на фоне терапии L-лизина эсцинатом; отсутствие динамики при оценке по ВАШ боли; определен более безопасный путь введения L-лизина эсцината — внутривенно капельно | Нерандомизированное исследование; использование параметрических методов статистической обработки результатов |
| Яцкевич А.Я., Украина, 2003 [9] | НРКОСИ | 34/60—75 лет | 2 | Опросники по боли и бытовой адаптации, оценка осанки, походки, исследование капиллярного кровотока по Aukland et al. в модификации Л.Я. Ковальчука | Значимое и более раннее уменьшение боли на фоне терапии L-лизина эсцинатом в основной группе; более продолжительная ремиссия в основной группе | Преимущественно описательный характер результатов |
| Валуцина В.М. и др., Украина, 2003 [10] | НРКОСИ | 37/— | 2 | Общеклинические исследования, опрос, дерматометрия, определение чувствительности с помощью синусоидальных импульсных токов | Значимое и более раннее уменьшение боли на фоне терапии L-лизина эсцинатом в основной группе; регресс неврологических нарушений; определен более безопасный путь введения L-лизина эсцината — внутривенно капельно | Нерандомизированное исследование; пациенты несопоставимы по клиническим проявлениям |
| Олизарович М.В. и др., Беларусь, 2010 [11] | НРКОСИ | 40/18—65 лет | 1 | ВАШ боли, симптом Ласега, оценка мобильности | Значимое уменьшение боли на фоне терапии L-лизина эсцинатом; регресс симптома Ласега; восстановление работоспособности | Нерандомизированное исследование; преимущественно описательный характер результатов; использование параметрических методов статистической обработки результатов |
| Садоха К.А. и др., Беларусь, 2010 [12] | НРКОСИ | 110/26—58 лет | 2 | Неврологическое обследование, шкалы боли, нейровизуализация | Значимое уменьшение боли на фоне терапии L-лизина эсцинатом в основной группе; определен оптимальный срок лечения L-лизина эсцинатом — 10 сут | Использование параметрических методов статистической обработки результатов |
| Кайшибаев Н.С. и др., Казахстан, 2011 [13] | РКИ, открытое | 80/— | 2 | Неврологическое обследование, шкалы боли, нейровизуализация | Значимое и более раннее уменьшение боли на фоне терапии L-лизина эсцинатом в основной группе; увеличение двигательной активности в основной группе; улучшение качества жизни в основной группе | Использование параметрических методов статистической обработки результатов |
| С.А. Лихачев и др., Беларусь, 2012 [14] | НРКОСИ | 120/25—55 лет | 3 | ВАШ боли, цветовая шкала боли, опросник Макгилла, шкала объема движений, нейровизуализация, ЭНМГ | Значимое и более раннее уменьшение боли на фоне терапии L-лизина эсцинатом | Использование параметрических методов статистической обработки результатов |
| Бойко А.Н. и др., Россия, 2014 [15] | ПК РКИ | 60/24—65 лет | 2 | ВАШ боли, опросник Макгилла, HADS, опросник Освестри | Уменьшение выраженности корешковых синдромов в основной группе; снижение напряжения паравертебральных мышц в основной группе | Отсутствует описание деления на группы; использование параметрических методов статистической обработки результатов |
| Заболотная С.В. и др., Россия, 2014 [16] | НРКОСИ | 58/25—65 лет | 2 | Неврологическое обследование, ВАШ боли, рейтинговая шкала боли, ЭНМГ | Уменьшение выраженности корешковых синдромов в основной группе | Отсутствует описание деления на группы; использование параметрических методов статистической обработки результатов |
| Скоромец А.А. и др., Россия, 2014 [17] | РКИ, открытое | 80/30—60 лет | 2 | Неврологическое обследование, нейровизуализация, ЭНМГ, допплерография, спинальная ангиография | Уменьшение выраженности корешковых синдромов в основной группе; регресс неврологического дефицита в основной группе | Отсутствует описание деления на группы; использование параметрических методов статистической обработки результатов |
| Макаров Н.С., Россия, 2014 [18] | НРКОСИ | 50/18—70 лет | 2 | Неврологическое обследование, ВАШ боли, EQ-5D, нейровизуализация | Значимое и более раннее уменьшение боли на фоне терапии L-лизина эсцинатом в основной группе; улучшение качества жизни в основной группе | Отсутствует описание деления на группы |
| Балязина Е.В., Россия, 2015 [19] | НРКОСИ | 60/30—70 лет | 2 | Неврологическое обследование, ВАШ боли, нейровизуализация | Значимое и более раннее уменьшение боли на фоне терапии L-лизина эсцинатом в основной группе | Отсутствует описание деления на группы; дефекты статистической обработки результатов |
| Барулин А.Е., Россия, 2015 [20] | РКИ | 97/19—50 лет | 2 | Неврологическое обследование, ВАШ боли | Значимое и более раннее уменьшение боли на фоне терапии L-лизина эсцинатом в основной группе; снижение напряжения паравертебральных мышц в основной группе | Отсутствует описание деления на группы; использование параметрических методов статистической обработки результатов |
| Дутова Т.И., Россия, 2016 [21] | НРКОСИ | 60/— | 2 | ВАШ боли, нейровизуализация, УЗДС сосудов шеи, шкала Японской ортопедической ассоциации | Значимое уменьшение боли на фоне терапии L-лизина эсцинатом в основной группе | Работа носит описательный характер; отсутствует описание деления на группы |
| Тынтерова А.М., Россия, 2015 [22] | НРКОСИ | 102/M=46 лет | 2 | Нейровизуализация, триплексное сканирование позвоночных вен, шкала депрессии Бека, шкала Спилбергера—Ханина, комплексный опросник боли, неврологическое обследование | Значимое уменьшение боли на фоне терапии L-лизина эсцинатом в основной группе; нормализация эмоционального статуса; улучшение венозного оттока | Использование параметрических методов статистической обработки результатов |
| Ковальчук В.В., Россия, 2014 [23] | РКИ, открытое | 220/22—69 лет | 2 | ВАШ боли, многомерный вербальный цветовой тест боли, неврологическое обследование | Значимое и более раннее уменьшение боли на фоне терапии L-лизина эсцинатом в основной группе | Данные представлены в виде процентов |
| Хабиров Ф.А., Россия, 2015 [24] | РКИ, открытое | 180/30—65 лет | 2 | ВАШ боли, ЭНМГ, тест Шобера, неврологическое обследование | Значимое и более раннее уменьшение боли на фоне терапии L-лизина эсцинатом в основной группе; значимое улучшение показателей проводимости по данным ЭНМГ на фоне терапии L-лизина эсцинатом в основной группе | Отсутствует описание деления на группы; использование параметрических методов статистической обработки результатов |
| Каракулова Ю.В., Россия, 2017 [25] | РКИ, открытое | 63/48—71 год | 2 | Нейровизуализация, неврологическое обследование, опросник Освестри, ВАШ боли | Значимое и более раннее уменьшение боли на фоне терапии L-лизина эсцинатом в основной группе; улучшение двигательной активности на фоне терапии L-лизина эсцинатом в основной группе | Использование параметрических методов статистической обработки результатов |
| Oros M., Украина, 2019 [26] | РКИ, двойное слепое | 90/18—75 лет | 3 | Неврологическое обследование, ВАШ боли, краткий перечень боли (Brief Pain Inventory), нейровизуализация | Значимое и более раннее уменьшение боли на фоне терапии L-лизина эсцинатом в основной группе | Нет плацебо-контроля; отсутствует описание деления на группы; использование параметрических методов статистической обработки результатов |
Примечание. ВАШ — визуально-аналоговая шкала; КИ — клиническое исследование; НРКОСИ — нерандомизированное контролируемое открытое сравнительное исследование; ПК — плацебо-контролируемое; РКИ — рандомизированное контролируемое исследование; УЗДС — ультразвуковое дуплексное сканирование; ЭНМГ — электронейромиография; EQ-5D — стандартизированный опросник качества жизни, связанного со здоровьем; HADS — госпитальная шкала тревоги и депрессии; M — среднее значение (для возраста).
Обсуждение
Из 19 включенных в окончательный анализ исследований 8 являются рандомизированными контролируемыми (РКИ), из них одно заслепленное, одно плацебо-контролируемое, остальные открытые не плацебо-контролируемые (см. таблицу). Большинство работ, вошедших в систематический обзор, представляет собой нерандомизированные открытые контролируемые исследования, выполненные в параллельных группах. В основных группах всех исследований пациенты получали парентерально L-лизина эсцинат 5—10 мл в течение 5—14 дней, в группах контроля — базисную терапию, основанную на стандартах медицинской помощи и различных клинических рекомендациях по лечению дорсопатий, реже — препарат сравнения (активный контроль).
Всего в анализ вошли данные более полутора тысяч пациентов (n=1563) с болевым синдромом при различных формах дорсопатий.
При анализе включенных в обзор исследований отмечалось разнообразие диагнозов, входящих в критерии включения. Тем не менее все диагнозы относились к дорсопатиям, согласно МКБ-10, и соответствовали кодам M40—M54.
Для подтверждения диагноза в ряде исследований использовались визуализирующие методы: рентгенологическое исследование, магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ) различных отделов позвоночника.
Одним из обязательных критериев включения всех исследований являлась боль. Для оценки боли использовались различные шкалы, наиболее часто применялась визуально-аналоговая шкала (ВАШ) [27], однако нередко для повышения объективизации при оценке боли авторы использовали несколько шкал одновременно [8, 9, 14—16, 25]. Наряду с ВАШ использовался опросник Освестри, оценивающий, помимо боли, способность к самообслуживанию, двигательную активность, нарушения сна и связанные с ними другие показатели качества жизни [28]. Опросник боли Макгилла позволял оценить три составляющих боли: 1) сенсорную (различные ощущения боли); 2) аффективную (влияние боли на психику); 3) общую, социальную (степень интенсивности боли, ее влияния на повседневную жизнь) [29]. Также применялись цветовая шкала боли, рейтинговая шкала боли, госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS), тест качества жизни EQ-5D [29, 30]. M. Oros и соавт. подчеркивают, что в качестве конечной точки в их работе считалось изменение интенсивности боли и выраженности симптома натяжения (Ласега), подверженное достаточно выраженному субъективизму [26]. Этот факт справедлив и для остальных исследований нашего обзора.
Из объективных методов оценки эффективности проводимой терапии применялись электронейромиография (ЭНМГ) с оценкой проведения нервного импульса по малоберцовому и большеберцовому нервам, дерматометрия с оценкой чувствительности при воздействии синусоидальными токами. Путем дуплексного и триплексного ультразвукового сканирования, спинальной ангиографии оценивались околопозвоночные сосуды, особенности кровотока в них до и после лечения.
Несмотря на очевидные преимущества включенных в обзор исследований (дизайн с использованием рандомизации, методики заслепления, плацебо-контроля и активного контроля, объективизация получаемых результатов путем применения дополнительных инструментальных методов обследования, одновременного использования нескольких опросников по оценке болевого синдрома и т.д.), следует отметить ряд недостатков, встречающихся в ряде публикаций. Так, во многих работах результаты шкал и опросников, в которых ответы оцениваются в баллах, представлены в виде средних значений и среднеквадратических отклонений, что некорректно, так как это дискретные величины, к которым неприменимы критерии описательной статистики для непрерывных количественных переменных. Правильней представлять такие данные в виде медианы и интерквартильного размаха, а для определения различий применять непараметрические критерии, а не t-критерий Стьюдента, используемый в нескольких исследованиях [14, 16]. Кроме того, для выполнения, например, метаанализа описанных результатов требуются точные данные для величины p (статистическая значимость различий), которые отсутствуют во многих работах.
Эффективность L-лизина эсцината при лечении боли в спине
Одной из основных задач при лечении пациентов с различными формами дорсопатии является купирование боли, в развитии которой значимая роль принадлежит нарушению венозного оттока в результате компрессии околопозвоночных анатомических структур, прежде всего корешков спинномозговых нервов [15]. В пораженных областях развивается отек, резко повышается концентрация медиаторов воспаления, развивается рефлекторный мышечный спазм, что все вместе провоцирует в них ишемию и активирует ноцицепцию. Многие из этих процессов являются точкой приложения для противоотечного и обезболивающего действия препарата эсцина.
В отношении анальгетического эффекта L-лизина эсцината все исследования, включенные в обзор, показали однонаправленный результат, свидетельствующий об отчетливом и быстром уменьшении боли, обусловленной дорсопатиями, при парентеральном применении 5—10 мл препарата уже через 3—5 дней, что на 1—3 дня меньше, чем в группах контроля. Отмечено, что L-лизина эсцинат эффективно снижает интенсивность болевого синдрома, особенно аффективной и сенсорной составляющих боли, это способствует более быстрому восстановлению двигательной активности, что подтверждается результатами неврологического обследования, тестов с физической нагрузкой пациентов с различными формами дорсопатии, сокращением сроков лечения, улучшением психоэмоционального состояния больных, снижением выраженности тревоги и депрессии, повышением качества жизни больных и установлением более стойкой и продолжительной ремиссии при дегенеративных заболеваниях позвоночника.
В рандомизированном исследовании M. Oros и соавт. было показано, что в группе L-лизина эсцината был достигнут минимальный уровень боли, и хотя общий обезболивающий эффект был более выраженным при применении глюкокортикоидного препарата дексаметазона, L-лизина эсцинат практически не уступал ему при гораздо меньшем количестве побочных эффектов [26].
В исследовании А.М. Тынтеровой и В.В. Ковальчука пациентам был противопоказан прием нестероидных противовоспалительных средств в связи с имеющимися заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Тем не менее комбинация L-лизина эсцината с антиоксидантным препаратом тиотриазолином оказалась эффективной в купировании вертеброгенного болевого синдрома и нормализации психоэмоционального состояния у таких больных [22].
Объективизирующие диагностические методы (ЭНМГ, дуплексное и триплексное сканирование сосудов и др.) подтвердили положительное влияние L-лизина эсцината на основные звенья патогенеза при дорсопатиях (ишемию, отек, рефлекторный мышечный спазм), приводящие к нарушению проведения нервного импульса, развитию болевого синдрома, нарушениям чувствительности, двигательным и психоэмоциональным нарушениям и др. Следует подчеркнуть подтвержденные объективными методами положительные сосудистые эффекты препарата. Так, в исследованиях Т.И. Дутовой и соавт., А.М. Тынтеровой и В.В. Ковальчука при помощи дуплексного и триплексного (соответственно) сканирования экстравертебральной части позвоночных вен было определено улучшение венозного оттока при применении L-лизина эсцината [21, 22].
Таким образом, основные терапевтические эффекты L-лизина эсцината при лечении боли в спине достигаются за счет противоотечного, венотонизирующего, антиоксидантного, противовоспалительного, мембраностабилизирующего действия, а также действия, улучшающего микроциркуляцию в околопозвоночных тканях и структурах (в том числе в корешках спинномозговых нервов).
Безопасность L-лизина эсцината при лечении боли в спине
Во всех исследованиях отмечены высокие показатели безопасности L-лизина эсцината. В более ранних исследованиях было выявлено, что при струйном введении данный препарат часто вызывал ощущение жжения по ходу вены. Это привело к определению оптимального пути введения L-лизина эсцината — в физиологическом растворе, внутривенно капельно. Серьезных нежелательных явлений при использовании L-лизина эсцината в анализируемых исследованиях зарегистрировано не было.
Заключение
Таким образом, в исследованиях, изучающих применение эсцина у пациентов с различными дорсопатиями, сопровождающимися болевым синдромом в разных отделах позвоночника (вертебралгии, цервикалгии, люмбалгии, сакролюмбалгии и др.), были отчетливо показаны выраженное, а также более быстрое и стойкое по сравнению с группой контроля, получавшей базисную терапию, уменьшение боли, восстановление двигательной активности. Помимо этого, отмечено улучшение психоэмоционального состояния больных, снижение тревожности, депрессии. Убедительность доказательств несколько снижают следующие факты: многие из этих исследований являются нерандомизированными, неконтролируемыми, в публикациях ряда рандомизированных исследований отсутствует описание способа рандомизации, результатов сравнительного анализа с указанием статистической значимости. Тем не менее, учитывая, что 8 из 19 анализируемых исследований являются рандомизированными, причем 2 из них следует отметить как рандомизированные контролируемые исследования высокого качества [7, 15], однонаправленность результатов всех выполненных работ в отношении эффективности и безопасности L-лизина эсцината при дорсопатиях, принимая во внимание патогенетическую оправданность применения изучаемого препарата при такой патологии, в настоящее время целесообразно рассмотреть введение парентеральной формы препарата эсцина — L-лизина эсцината в клинические рекомендации с показаниями: дорсопатия, дорсалгия, боль в спине с классом рекомендаций IIa (A) (по европейской классификации рекомендаций) или УУР2 УДД2 (согласно российской классификации клинических рекомендаций).
Конфликт интересов: статья подготовлена при поддержке ООО «Фармактивы Капитал».
Окончание табл. см. на след. странице