Эффективная фармакотерапия как хронической, так и острой боли в ряде случаев может стать нестандартной и нетривиальной задачей в практике врача. Невозможность полноценно использовать те или иные лекарственные средства для обезболивания связана, прежде всего, с развитием нежелательных реакций и/или с непереносимостью, а также с недостаточной в силу различных причин эффективностью терапии. Отсутствие адекватного купирования боли в свою очередь приводит к хронизации, функциональным ограничениям и способствует развитию коморбидных боли депрессии, тревоги, нарушений сна, ухудшает качество жизни пациентов. Существующие на сегодняшний день методы фармакотерапии острой и хронической боли позволяют добиться приемлемого уровня ее купирования далеко не во всех случаях, что и определяет необходимость поиска более эффективных и безопасных средств для обезболивающей терапии [1, 2].

Синтез новых субстанций, способных обеспечить выраженный обезболивающий эффект, неразрывно связан с изучением молекулярных и клеточных механизмов возникновения острой и поддержания хронической боли. Известные и детально описанные на сегодняшний день механизмы, такие как периферическая и центральная сенситизация, дизингибиция, реализуются посредством включения в процесс широкого спектра проноцицептивных нейротрансмиттеров и нейромодуляторов. Глутамат, серотонин, гистамин, субстанция P, кокальцигенин, брадикинин, простагландины, лейкотриены, провоспалительные цитокины (например, интерлейкин (IL)-1β и фактор некроза опухоли α (TNF-α)) и нейротрофины (например, фактор роста нервов), активирующиеся на разных уровнях нервной системы, способствуют инициации и поддержанию состояния гипервозбудимости сенсорных нейронов, что в свою очередь обусловливает высокую интенсивность или существование хронической боли. Широко применяемые на сегодняшний день препараты для обезболивания, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиконвульсанты, антидепрессанты, мягкие опиоиды, равно как и многие другие, реализуют свой эффект путем воздействия на воспалительные, ГАМКергические, глутаматергические, серотонинергические, дофаминергические, норадренергические, опиоидные, каннабиноидные, холинергические и многие другие механизмы и системы. Фармакология этих систем продолжает активно изучаться с целью получения новых средств для обезболивания [3—5].

Отдельным и относительно новым направлением в поиске эффективного обезболивания является изучение пуринергической сигнальной системы и ее роли в возникновении, поддержании и устранении боли. Пуринергическая система представляет собой сложный сигнальный путь, включающий обнаружение, высвобождение и реакцию на пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды и нуклеозиды, такие как аденозин-5’-трифосфат (АТФ, состоит из пуринового основания аденина, сахара рибозы и трех остатков фосфорной кислоты) и продукты его распада (АТФ → аденозиндифосфат (АДФ) → аденозинмонофосфат (АМФ) → аденозин → аденин), участвующие в различных физиологических и патологических процессах. По химическому составу нуклеозиды представляют собой азотистые основания, связанные с рибозой или дезоксирибозой. Выделяют пуриновые (аденин, гуанин) и пиримидиновые (цитозин, урацил, тимин) азотистые основания. Нуклеотиды — фосфорные эфиры нуклеозидов (фосфаты нуклеозидов): аденозин-5’-монофосфат (АМФ), гуанозин-5’-монофосфат (ГМФ), цитидин-5’-монофосфат (ЦМФ), уридин-5’-монофосфат (УМФ) и др. Нуклеотиды — важнейшие соединения, они относятся к одному из четырех основных классов биологических молекул (наряду с углеводами, липидами и белками), которые играют ключевую роль в клеточном метаболизме. Они входят в состав нуклеиновых кислот (рибонуклеиновой (РНК) и дезоксирибонуклеиновой (ДНК)) и участвуют в транскрипции и трансляции генома, являются переносчиками энергии и внутриклеточных сигналов, обеспечивают передачу нервных импульсов, незаменимы в процессах нейрорегенерации в периферической нервной системе (ПНС) и во многих других процессах, поддерживающих нормальную жизнедеятельность клеток и организма в целом [6—8].

Сложность и комплексность пуринергической системы, а также трудности ее изучения обусловлены рядом факторов, прежде всего тем, что нуклеотиды и нуклеозиды участвуют практически во всех биохимических процессах, начиная от синтеза нуклеиновых кислот, реакций фосфорилирования и переноса энергии и до нейротрансмиссии и межклеточной коммуникации. Кроме того, существует тесная взаимосвязь между разными сигнальными молекулами по причине сложных метаболических реакций, катализируемых различными внутриклеточными и внеклеточными ферментами, а каждая молекула активирует разнонаправленные мембранные рецепторы, что часто приводит к противоположным функциональным эффектам в клетках-мишенях. И, наконец, в местах повреждения тканей в условиях ишемии и/или воспаления концентрации нуклеотидов и нуклеозидов от низких (наномолярных) молниеносно повышаются до высоких (микромолярных и миллимолярных) [6, 7].

На сегодняшний день известно, что пуринергическая система участвует в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы и иммунных реакций, отвечает за работу моторики желудочно-кишечного тракта и функционирование почек, а также играет роль в процессах воспаления и передачи болевого сигнала. Кроме того, в центральной нервной системе (ЦНС) и ПНС АТФ и аденозин выступают в качестве нейромодуляторов и котрансмиттеров, участвуют в синаптической передаче и отвечают за нейропластичность. В процессе изучения пуринергической системы были разработаны новые методы лечения подагры и наследственных заболеваний пуринового обмена (например, синдрома Лёша—Нихена). Несмотря на описанные выше сложности, продолжаются активные поиски пуринергических средств для лечения заболеваний других органов и систем. По мере углубления понимания патофизиологии и роли пуринергической передачи сигналов синтезируются и активно изучаются новые молекулы, потенциально эффективные при таких заболеваниях, как инсульт, артериальная гипертония и тромбоз, сахарный диабет, остеопороз, почечная недостаточность, муковисцидоз, синдром сухого глаза, онкологические заболевания и заболевания ЦНС, в том числе болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, рассеянный склероз, эпилепсия, мигрень, черепно-мозговая травма, шизофрения и эмоционально-аффективные расстройства. Ряд новых молекул разработан и для лечения боли, о чем подробно пойдет речь ниже [9, 10].

Основоположником концепции пуринергической передачи сигнала является английский ученый, долгое время работавший в Австралии, Джеффри Бернсток (Geoffrey Burnstock, 1929—2020 гг.), который в 1972 г. предположил, что внеклеточный АТФ обладает как стимулирующим, так и тормозящим действием в различных процессах в организме. Кроме того, Бернсток опроверг господствовавший в то время так называемый принцип Дейла (Генри Дейл (Henry Hallett Dale) — английский нейрофизиолог), существовавший в разных трактовках, но, как правило, понимаемый так, что один нейрон использует только один нейромедиатор (набор нейромедиаторов), а также оказывает одинаковый функциональный эффект (например, возбуждение) в области всех своих окончаний. До появления новой гипотезы, гипотезы Бернстока, считалось, что только ацетилхолин и норадреналин являются основными нейромедиаторами ПНС, но практически ничего не было известно о роли АТФ. Открытие Бернстока привело к пониманию факта существования неаденергической и нехолинергической трансмиссии, где внеклеточный АТФ как раз и играет основную роль, выступая в качестве как самостоятельного трансмиттера, так и котрансмиттера. Сам термин «пуринергическая система» был предложен Бернстоком в том же 1972 г., а пуринергические рецепторы были впервые обнаружены 4 годами позже, в 1976 г.; в дальнейшем шло их более детальное изучение и выделение подтипов. В то же время ряд ученых восприняли гипотезу Бернстока скептически, но так продолжалось ровно до тех пор, пока в начале 90-х годов прошлого века методами молекулярной биологии не были клонированы различные типы пуринергических рецепторов, о которых пойдет речь ниже. В это же время была описана роль пуринергической сигнализации в возникновении и развитии боли и воспаления, эта роль продолжает активно изучаться и сегодня [6, 11—17].

На сегодняшний день известно 19 типов пуринергических рецепторов, которые подразделяются на две основные группы: аденозиновые рецепторы (рецепторы P1; 4 подтипа) и рецепторы пуриновых/пиримидиновых нуклеотидов (АТФ, АДФ, уридин-5’-трифосфата (УТФ), уридин-5’-дифосфата (УДФ) и динуклеозид полифосфата) (рецепторы P2; 15 подтипов) [6].

Аденозиновые рецепторы P1 в свою очередь подразделяют на 4 подтипа: A1, A2A, A2B и A3. Все подтипы относятся к рецепторам, связанным с G-белком, а основной сигнальной молекулой для этих рецепторов является аденозин. В исследованиях 1990-х гг. аденозин показал отчетливое антиноцицептивное действие, в том числе в виде уменьшения тактильной аллодинии; его вводили внутривенно и интратекально как здоровым добровольцам, так и пациентам с периферической нейропатической болью (НБ) и послеоперационной болью. Более того, была показана способность аденозина потенцировать действие морфина и кетамина. В более поздних исследованиях анальгетическая эффективность аденозина была поставлена под сомнение, хотя продолжаются его успешные исследования для обезболивания, например при боли вследствие повреждения корешка спинномозгового нерва [18—20].

В физиологических условиях при отсутствии клеточного стресса внеклеточная концентрация аденозина, как правило, низкая за счет быстрого метаболизма и обратного захвата. Известно, что в условиях боли и воспаления концентрация аденозина повышается значительно, но не за счет внутриклеточной его продукции, а за счет дефосфорилирования АТФ на периферическом, спинальном и супраспинальном уровнях. Первоначально считалось, что антиноцицептивное действие аденозина связано только с рецепторами A1, которые экспрессируются в сенсорных окончаниях периферических нервов, заднем роге спинного мозга, супраспинальных структурах, отвечающих за контроль боли, а также в микроглии. Действительно, введение в организм агонистов рецепторов A1 показало свою эффективность при острой послеоперационной боли и хронической периферической НБ. Сегодня в качестве мишеней для антиноцицепции рассматриваются и другие аденозиновые рецепторы [21, 22].

Рецепторы A2 в системе ноцицепции играют двойную роль. Стимуляция этих рецепторов может приводить как к проноцицептивному, так и к антиноцицептивному действию в зависимости от локализации их экспрессии и типа боли. Введение субстанций-антагонистов этих рецепторов в ряде экспериментов усиливало боль. В то же время на моделях НБ и боли, обусловленной воспалением, блокада этих рецепторов с помощью субстанций-антагонистов приводила к аналгезии, уменьшалась выраженность основных проявлений НБ: механической аллодинии и температурной гипералгезии [21, 22].

Рецепторы A2B экспрессируются как в ЦНС, так и в ПНС, имеют самую низкую среди всех четырех подтипов аффинность к аденозину, более известна их роль в поддержании состояния гипоксии и воспаления, под вопросом остается их участие как в проноцицептивных, так и в антиноцицептивных реакциях [21, 22].

Рецепторы A3 представлены в большей степени в различных тканях на периферии, чем в ЦНС, в том числе в воспалительных клетках, описано их участие в нейроглиальном взаимодействии. Активация этих рецепторов приводит к нормализации уровня гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в условиях повреждения нервов, агонисты этих рецепторов эффективны в условиях хронической НБ, но не показали анальгетического действия при острой боли [21, 22].

Пуринергические рецепторы P2 имеют 15 подтипов и представлены двумя семействами: P2X и P2Y. Семейство P2X — рецепторы ионных каналов, они регулируют вход в клетку ионов Na⁺, K⁺ и Ca²⁺ с примерно одинаковой для всех катионов проницаемостью. На сегодняшний день известно 7 подтипов рецепторов P2X, которые нумеруются в порядке возрастания — от 1-го до 7-го. Рецепторы P2Y относятся к метаботропным рецепторам, связанным с G-белком, активируются преимущественно АТФ. У человека клонировано 8 подтипов рецепторов P2Y: P2Y₁, P2Y₂, P2Y₄, P2Y₆, P2Y₁₁, P2Y₁₂, P2Y₁₃, P2Y₁₄. Рецепторы P2X и P2Y различаются локализацией экспрессии, функциями и ролью в системе ноцицепции и антиноцицепции [6].

Рецепторы P2X представляют собой быстродействующие (около 10 мс) ионные каналы, проницаемые для катионов (Na⁺, K⁺ и Ca²⁺), а АТФ является их ключевым агонистом. Рецепторы P2X широко экспрессируются в различных тканях и клетках организма: в гладких мышцах, клетках иммунной системы, первичных афферентных нейронах, а также в нейронах и глиальных клетках спинного и головного мозга и множестве других [6—8].

Рецепторы P2X₁ принимают участие в работе мочеполовой, иммунной и сердечно-сосудистой систем, меньше известно об их роли в системе ноцицепции и антиноцицепции [23].

Рецепторы P2X₂ регулируют чувствительность каротидного синуса к гипоксии путем стимуляции афферентных волокон синусового нерва, показано их участие в восприятии вкусовых ощущений, а также в функционировании системы слуха [24].

Рецепторы P2X₅ наименее изучены. Известно лишь, что препараты из группы блокаторов кальциевых каналов, производные дигидропиридина, а именно амлодипин и нимодипин, обладающие антиангинальным и антигипертензивным действием, могут оказывать как положительное, так и отрицательное модулирующее влияние на эти рецепторы [25].

Рецепторы P2X₆ имеют наибольшую экспрессию в ЦНС, в дофаминергических и ГАМКергических нейронах черной субстанции и, вероятно, имеют значение в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Паркинсона. Рецепторы P2X₆ также были обнаружены в нейронах задних рогов спинного мозга, что позволяет предположить их роль в передаче ноцицицепивной информации от периферии к центру [26, 27].

В патогенезе острой, хронической боли и НБ, а также в развитии и поддержании воспаления наиболее значимая роль отводится пуринергическим рецепторам P2X₃ и P2X_2/3, P2X₄ и P2X₇ [28].

Рецепторы P2X₃ и P2X_2/3 под влиянием АТФ оказывают доказанное проноцицептивное действие и принимают участие в патогенезе как НБ, так и боли, обусловленной воспалением. Эти рецепторы экспрессируются преимущественно на сенсорных нейронах C и Aδ — волокон малого и среднего диаметра в ганглиях задних корешков и краниальных нервов (например, в ганглиях тройничного, блуждающего и языкоглоточного нервов), а также на периферических нервных окончаниях в тканях, включая кожу, суставы и внутренние органы. Рецепторы P2X₃ и P2X_2/3 представлены в большом количестве в центральных проекциях первичных сенсорных нейронов в заднем роге спинного мозга и стволе головного мозга, где они способствуют высвобождению глутамата и субстанции P, усиливая, таким образом, болевую трансмиссию [7, 29].

В ряде экспериментов на животных интратекальное введение АТФ при моделировании НБ вызывало длительную аллодинию при непосредственном участии рецепторов P2X_2/3 за счет их сенситизации при неизменной концентрации АТФ. Данный факт позволяет предположить значимость этих рецепторов для существования НБ и характерного для этого типа боли симптома — аллодинии [30, 31]. Температурная гипералгезия — еще один частый симптом НБ, который возникает, как показывают исследования, за счет активации рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) и опосредуется рецепторами P2X₃, расположенными на спинальном уровне [32].

Исследования патогенеза НБ предполагают активное участие цитозольной фосфолипазы A₂ (cPLA₂), которая в свою очередь реагирует на повышенную экспрессию рецепторов P2X₃ в сенсорных нейронах. Другим важным звеном, участвующим в развитии НБ, является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), он, как предполагается, способствует ноцицептивной трансмиссии, опосредованной рецепторами P2X_2/3 сенсорных нейронов [33, 34].

Дополнительные данные о роли как рецепторов P2X₃, так и рецепторов P2X_2/3 были получены с использованием ряда препаратов — антагонистов этих рецепторов в исследованиях на моделях НБ. Например, системное введение тринитрофенилзамещенного нуклеотида (TNP-ATP), который является очень мощным антагонистом как рецепторов P2X₃, так и рецепторов P2X_2/3, приводило к снижению ноцицептивной импульсации, это подтверждает гипотезу о том, что как периферические, так и спинальные рецепторы P2X₃ и P2X_2/3 задействованы в патогенезе хронической НБ [35].

Воздействие на рецепторы P2X₃ и P2X_2/3 в качестве мишеней фармакотерапии представляет перспективу с точки зрения создания новых лекарственных средств, несколько препаратов — селективных антагонистов этих рецепторов находятся на ранних стадиях разработки в ряде крупных фармацевтических компаний [36].

Не только экспериментальные молекулы, но и ряд препаратов, давно зарегистрированных на рынке и прочно зарекомендовавших себя в качестве эффективных средств для купирования боли, реализуют свое действие в том числе путем влияния на этот подтип рецепторов. Так, например, ингибиторы циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2) снижают экспрессию рецепторов P2X₃ в задних рогах спинного мозга, а антиконвульсант прегабалин, препарат первой линии для лечения НБ, способен модулировать эти рецепторы на том же уровне, что, как считается, вносит дополнительный вклад в обезболивающее действие [37, 38].

На сегодняшний день нет данных об экспрессии рецепторов P2X₃ в воспалительных и иммунных клетках, но тем не менее известно, что активация первичных афферентных нейронов способствует выбросу простаноидов, субстанции P, кальцитонин-ген-родственного пептида и непосредственно АТФ, которые в свою очередь способны модулировать нейрогенное воспаление. По-видимому, роль этих рецепторов в процессах формирования воспаления опосредованная [39].

Рецепторы P2X₃ рассматриваются как перспективная мишень в процессе попыток создания новых средств для фармакотерапии мигрени. Известно, что АТФ путем влияния на рецепторы P2X₃ вызывает сенситизацию ноцицептивных нейронов тройничного ганглия и сателлитных глиальных клеток, что, по-видимому, имеет значение в момент развития приступа мигрени. Более того, экспериментальное введение агониста этих рецепторов приводило к выбросу кальцитонин-ген-родственного пептида, дилатации средней менингеальной артерии и усилению приступа [40].

Согласно общепринятому на сегодняшний момент мнению, основанному на данных вышеприведенных исследований, рецепторы P2X₃ в большей степени принимают участие в патогенезе НБ, мигрени и хронической боли вследствие воспаления, тогда как участие данного подтипа рецепторов в процессах трансмиссии болевых стимулов при острой боли остается под вопросом [7].

Рецепторы P2X₄ были обнаружены на различных клетках и в различных тканях, включая клетки ЦНС и периферические эндотелиальные клетки, где они играют важную роль в регуляции сосудистого тонуса. Рецепторы P2X₄ также были идентифицированы в широком спектре иммунных клеток, включая B-лимфоциты, моноциты, макрофаги, эозинофилы. Активация рецептора P2X₄ в T-лимфоцитах была связана с высвобождением АТФ и аутокринной сигнализацией, митохондриальным метаболизмом, поляризацией и миграцией клеток. Наконец, следует отметить, что рецепторы P2X₄ также широко экспрессируются в центральных и периферических нейронах и играют важную роль в нейротрансмиссии. Рецепторы P2X₄ экспрессируются также на микроглии, что позволяет предполагать их как прямое, так и косвенное участие в процессах нейрогенного воспаления и поддержания хронической боли через активацию микроглиальных клеток. Изменения в экспрессии или функции рецепторов P2X₄ имеют важное значение при сердечно-сосудистых заболеваниях, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, алкогольной болезни, НБ, боли, обусловленной воспалением, и являются значимым звеном в процессах нейропластичности [27, 41—43].

Роль рецепторов P2X₄ в патогенезе развития НБ впервые была показана на животных моделях экспериментального повреждения периферических нервов. С помощью фармакологической блокады этих рецепторов в микроглиальных клетках на уровне спинного мозга удалось устранить тактильную аллодинию [44].

В дальнейшем было продемонстрировано, что активация рецепторов P2X₄ приводит к высвобождению нейротрофического фактора мозга (BDNF), который опосредует связь между микроглией и нейронами, что приводит к возникновению гиперчувствительности к боли. На сегодняшний день проноцицептивная роль спинальных микроглиальных рецепторов P2X₄ признается большинством исследователей [45].

Более того, использование дексмедетомидина, селективного агониста α₂-адренорецепторов, обладающего выраженными анальгетическими свойствами, приводило к уменьшению боли, обусловленной повреждением периферического нерва, у лабораторных животных; одновременно с этим уменьшались экспрессия рецепторов P2X₄ и уровень BDNF в микроглии заднего рога спинного мозга [46].

Было показано, что ряд известных и активно назначаемых антидепрессантов (дулоксетин, пароксетин) и антиконвульсантов (карбамазепин) является антагонистами (ингибиторами) рецепторов P2X₄ и способен уменьшать аллодинию у животных в моделях повреждения периферического нерва [41, 47—50].

Помимо НБ, рецепторы P2X₄ участвуют в генезе хронической боли, обусловленной воспалением. Известно, что тканевые макрофаги экспрессируют рецепторы P2X₄, что приводит к каскаду воспалительных реакций, включающих выработку ЦОГ-2 и последующее высвобождение простагландина E₂, ключевого медиатора воспаления [41].

Рецепторы P2X₇ играют значимую роль в патогенезе аутоиммунных, онкологических, нейродегенеративных заболеваний, а также в развитии воспаления и поддержании хронической боли. Эти рецепторы экспрессируются в макрофагах, тучных клетках, микроглии и олигодендроцитах, клетках поджелудочной железы, кожи и иммунной системы [51].

Показано, что рецепторы P2X₇ активируются с помощью АТФ, а их активация приводит к значимому выбросу провоспалительных цитокинов, прежде всего IL-1β, IL-6 и TNF-α, что позволяет считать эти рецепторы важным звеном в развитии боли, обусловленной воспалением. Важность этих рецепторов для патогенеза многих заболеваний подтверждает тот факт, что у порядка 15 крупных международных фармацевтических гигантов в процессе разработки находятся препараты-кандидаты, селективно блокирующие рецепторы P2X₇ [52].

На моделях НБ, обусловленной повреждением периферических нервов, была показана повышенная экспрессия рецепторов P2X₇ в задних рогах спинного мозга, преимущественно в клетках микроглии. Микроглиальные клетки, согласно последним данным, играют важную роль в патогенезе НБ. Доказано, что активация микроглиальных клеток на уровне задних рогов спинного мозга и в различных отделах головного мозга, прежде всего в таламусе, играет роль в патогенезе хронической боли у пациентов с комплексным регионарным болевым синдромом, радикулопатией и постампутационной болью. Большое количество исследований при НБ показало, что рецепторы P2X₇ запускают процессы гиперактивности нейронов, центральной сенситизации, усиливают передачу болевого сигнала и активность нейровоспаления. Доказана взаимосвязь активации рецепторов P2X₇ с такими клиническими проявлениями НБ, как аллодиния и гипералгезия. Опубликованы исследования, показавшие, что введение антагонистов рецепторов P2X₇ позволяет снизить активность глиальных клеток, уменьшить центральную сенситизацию и эффективно купировать боль у пациентов с повреждением корешка спинного мозга (радикулопатией). В ПНС рецепторы P2X₇ играют ключевую роль не только в проведении нервного импульса, но и в процессах нейрорегенерации. Введение антагонистов данных рецепторов при экспериментальной радикулопатии у животных приводило к повышению плотности миелина в нервном корешке, снижению уровня провоспалительных цитокинов IL-1β и TNF-α. Большинство исследований показывает, что при использовании антагонистов рецепторов P2X₇ уменьшаются прогрессирование повреждения нервов и выраженность воспаления, подавляется активация глиальных клеток и улучшается способность клеток нервной системы к восстановлению [51, 53].

Рецепторы P2Y существенно отличаются от рецепторов P2X по структуре, чувствительности к агонистам, а также по механизму действия. Рецепторы P2Y относятся к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком, и активируют значительное количество внутриклеточных путей и вторичных мессенджеров, поэтому действуют медленнее, чем рецепторы P2X, которые являются ионными каналами. Рецепторы P2Y чувствительны как к пуриновым, так и к пиримидиновым нуклеотидам. Рецепторы P2Y₁ (АДФ и АТФ), P2Y₁₁ (АТФ), P2Y₁₂ (АДФ), P2Y₁₃ (АДФ и АТФ) являются селективными рецепторами для адениновых нуклеотидов, тогда как рецепторы P2Y₄ (УТФ), P2Y₆ (УДФ) и P2Y₁₄ (УТФ-глюкоза, УТФ-галактоза) являются селективными рецепторами для уридиновых нуклеотидов. Известно, что рецепторы P2Y регулируют адаптацию ЦНС к ишемии, повреждению тканей, воспалению и хроническим нейродегенеративным заболеваниям [7, 28].

В зависимости от подтипа рецептора они действуют проноцицептивно (подтип P2Y₁) или антиноцицептивно (подтипы P2Y₁₂, P2Y₁₃, P2Y₁₄). В ответ на АДФ рецептор P2Y₁ вызывает проноцицептивную активность, и, что более важно, он необходим для полного проявления воспалительной гипералгезии. Подтипы P2Y₁₂, P2Y₁₃, P2Y₁₄, сопряженные с белками Gαi, вызывают противоположный эффект. Они подавляют возбуждающую активность в сенсорных нейронах (блокируют каналы Ca²⁺ N-типа и снижают высвобождение глутамата), тогда как их экспрессия регулируется в ответ на воспаление. В стандартных условиях противоположные эффекты, возникающие в результате активности этих рецепторов, сбалансированы и представляют собой механизм, регулирующий ответ на болевые стимулы. Повреждение тканей и воспаление приводят к нарушению этого баланса в пользу проноцицептивной активности и возникновению, к примеру, гипералгезии [27].

Роль рецепторов P2Y₁ в патогенезе хронической боли на сегодняшний день остается не до конца ясной. С одной стороны, было показано, что внутрибрюшинное введение селективного агониста этих рецепторов уменьшает аллодинию у крыс в модели НБ. Данный факт означает, что активация рецепторов P2Y₁ вызывает антиноцицептивное действие. В других исследованиях были получены противоположные результаты, например введение антагониста этих рецепторов уменьшало как температурную гипералгезию, так и интенсивность боли при раке костей у экспериментальных животных. Также было показано, что активация рецепторов P2Y₁ приводила к усилению реакции на боль, тогда как ингибирование рецепторов P2Y₁ уменьшало ее. В еще одном исследовании активация P2Y₁ приводила к фосфорилированию TRPV1 (ванилоидного рецептора), ключевого рецептора в ноцицептивной системе, и, соответственно, способствовала появлению температурной гипералгезии. Резюмируя полученные данные, следует сказать, что большинство авторов исследований подтверждают проноцицептивную и проалгогенную роль рецепторов P2Y₁ [7, 54, 55].

Предполагается, что рецепторы P2Y₂ обеспечивают провоспалительное действие, способствуя высвобождению провоспалительных хемокинов и цитокинов из нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Обсуждается роль данных рецепторов в процессе разрешения воспаления за счет опосредованного влияния на лейкоциты, макрофаги и нейтрофилы. Кроме того, было продемонстрировано, что периферическое воспаление приводит к повышению регуляции рецепторов P2Y₂ в чувствительных нейронах кожи, что также свидетельствует о возможной роли этих рецепторов в генезе боли, обусловленной воспалением. Экспрессию рецепторов P2Y₂ (наряду с подтипами P2Y₁, P2Y₄ и P2Y₆) также обнаруживают в нейронах ганглия тройничного нерва [56—58].

Роль рецепторов P2Y₄ в системе ноцицепции продолжает изучаться. Известно, что рецепторы этого подтипа экспрессируются сателлитными глиальными клетками в ганглиях тройничного нерва, а их блокирование, вероятно, может иметь значение для терапии невралгии тройничного нерва [58, 59].

Рецепторы P2Y₆ в различных исследованиях показали как проноцицептивную, так и антиноцицептивную активность. Согласно одним данным, экспрессия этих рецепторов (одновременно с P2Y₁₃ и P2Y₁₄), была задокументирована в клетках микроглии спинного мозга после повреждения периферического нерва, а ингибирование рецепторов этого подтипа с помощью фармакологического средства-антагониста приводило к уменьшению механической аллодинии и болевой гиперчувствительности. В еще одном исследовании введение антагониста рецепторов P2Y₆ привело к ингибированию микроглиальной поляризации и повышению продукции IL-6, что способствовало уменьшению НБ у животных с формалин-индуцированной НБ. В то же время есть данные, свидетельствующие об антиноцицептивной активности рецепторов P2Y₆ [60, 61].

Было показано, что повышенная экспрессия рецепторов P2Y₁₁ задокументирована у животных как на моделях НБ, так и на моделях боли, обусловленной воспалением, а ингибирование рецепторов этого подтипа уменьшает тактильную аллодинию. Под вопросом остается наличие рецепторов P2Y₁₁ у человека [60, 62].

Рецепторы P2Y₁₂ в основном экспрессируются клетками микроглии головного и спинного мозга и принимают участие в хемотаксисе. Экспрессия рецепторов P2Y₁₂ на уровне спинного мозга показана у животных с повреждениями периферического нерва, т.е. при НБ. Кроме того, рецепторы P2Y₁₂ отвечают за взаимодействие микроглии и миелина на уровне заднего рога спинного мозга; этот факт также свидетельствует об участии P2Y₁₂ в патогенезе НБ. Есть данные о том, что рецепторы P2Y₁₂ при хронической ноцицептивной боли выступают в качестве медиатора сенсорной информации, участвуют в проведении ноцицептивных стимулов за счет активации микроглии и повышения синаптической пластичности сенсорных нейронов. Антагонисты рецепторов P2Y₁₂ имеют выраженные анальгетические свойства [63, 64].

Недавние исследования подтверждают участие рецепторов P2Y₁₃ в развитии НБ, поскольку увеличивается их экспрессия в микроглии на спинальном уровне [65, 66].

Рецепторы P2Y₁₄ экспрессируются в нейронах и глиальных клетках спинного мозга, ганглиях задних корешков и тройничных ганглиях. Предполагается их участие в активации микроглии, которая в свою очередь стимулирует выброс провоспалительных цитокинов и поддерживает существование боли, обусловленной воспалением [67, 68].

Несмотря на продолжающееся широкомасштабное изучение пуринергических механизмов обезболивания, о чем подробно говорилось выше, активные поиски лекарственных препаратов, способных в виде монотерапии обеспечивать приемлемый уровень анальгетической эффективности путем воздействия на пуринергические рецепторы, пока не увенчались успехом [69].

Тем не менее одним из возможных на сегодняшний день вариантов является применение биологически активных добавок, содержащих УМФ в комбинации с малыми дозами витаминов и другими компонентами. Данные комбинации в течение последних нескольких лет получили широкое распространение в медицинской практике в России в качестве коанальгетиков для лечения различных болевых синдромов. В результате недавнего обсуждения международная группа специалистов пришла к мнению, что уридинсодержащие биологически активные добавки могут использоваться в качестве адъювантного средства при лечении пациентов с острой болью и обострениями хронической неспецифической боли в спине с целью усиления анальгетического действия НПВП и улучшения результатов лечения, а также в качестве дополнительного средства для лечения пациентов с периферической НБ с целью усиления обезболивания, снижения потребности в препаратах первой линии терапии НБ, ускорения процессов ремиелинизации периферических нервов. Опубликованное экспертное заключение базируется в том числе на анализе результатов ряда международных и российских доказательных исследований [70].

Недавно в России появилась биологически активная добавка Ксефомиелин — нуклеотидный комплекс с усиленным составом, содержащий увеличенную дозу УМФ (уридин-5’-монофосфата динатриевой соли) — 300 мг, а также ЦМФ (цитидин-5’-монофосфата динатриевую соль) — 100 мг, витамина B₁₂ — 2,4 мкг и витамина B₁ — 1,1 мг. Имеются также вспомогательные вещества. Применяется данная добавка внутрь, во время еды. Для взрослых рекомендуемая доза — по 1 таблетке 1 раз в сутки. Продолжительность приема — 1 мес с возможностью повторения курсов. Область применения продукта в качестве биологически активной добавки к пище: дополнительный источник нуклеотидов УМФ и ЦМФ, а также витаминов B₁ и B₁₂ [71].

Содержащиеся в составе продукта Ксефомиелин нуклеотиды УМФ и ЦМФ играют важнейшую роль в функционировании как ЦНС, так и ПНС, что подтверждается целым рядом исследований.

Нуклеотиды УМФ и ЦМФ являются фосфорилированными формами нуклеозидов уридина и цитидина. Уридин является пиримидиновым нуклеозидом и играет исключительно важную роль в синтезе РНК и гликогена, а также биомембран за счет формирования пиримидин-липидных конъюгатов и синтеза фосфолипидов мозга, гликолипидов и гликопротеина. Уридин состоит из урацила и рибозы, в организме человека присутствует в крови и цереброспинальной жидкости, причем его содержание в плазме крови намного выше, чем других пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов. Большинство клеток организма не способно к самостоятельному синтезу уридина, вследствие чего использует уридин плазмы крови посредством специальных путей транспорта нуклеозидов. Уридин способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Биосинтез уридина регулируется печенью и жировой тканью, а выведение уридина в основном осуществляется почками или путем катаболизма пиримидина в тканях. Цитидин является предшественником цитидин-5’-трифосфата (ЦТФ), необходимого в пути биосинтеза (пути Кеннеди) фосфатидилхолина (из ЦТФ образуется цитидин-5’-дифосфат (ЦДФ), затем ЦДФ-холин и далее фосфатидилхолин) и фосфатидилэтаноламина, являющихся необходимыми компонентами мембран нейронов головного мозга [72—75].

Общепризнано, что метаболизм пиримидиновых нуклеотидов и нуклеозидов включает три пути: путь синтеза de novo, «путь спасения» (синтез из продуктов промежуточного распада) и катаболизм (уридин преобразуется в β-аланин и затем секретируется в мозг и ткани мышц). Путь синтеза уридина de novo представляет собой сложный многоступенчатый процесс, происходящий в печени, в качестве основы синтеза используется глутамин, который катализируется белком CAD до ряда промежуточных метаболитов. В результате последовательного ряда превращений образуется УМФ, который под действием нуклеотидазы дефосфорилируется до уридина или образуется из цитидина под действием цитидиндезаминазы [73, 76].

Когда эндогенного запаса недостаточно для поддержания нормальных функций организма, восполнение нуклеозидов происходит в основном экзогенно, из пищи. К продуктам, наиболее богатым нуклеозидами, в частности уридином, относятся сахарная свекла, томаты, пивные дрожжи, субпродукты (печень и почки), грибы, брокколи [77].

«Путь спасения» представляет собой фосфорилирование уридина и цитидина до соответствующих монофосфатов, дифосфатов и трифосфатов. Сначала посредством фермента уридин-цитидинкиназы 2 из уридина и цитидина образуются УМФ и ЦМФ, затем при участии фермента нуклеозидмонофосфаткиназы УМФ и ЦМФ фосфорилируются соответсвенно до УДФ и ЦДФ и далее фосфорилируются нуклеозиддифосфаткиназой с образованием соответственно УТФ и ЦТФ [73, 76, 78].

Обезболивающий эффект, наблюдающийся при приеме уридина и цитидина, связывают с воздействием данных нуклеозидов на подтипы P2Y₁ и P2Y₂ рецепторов P2Y. Данные подтипы рецепторов P2Y опосредуют возбуждение сенсорных нейронов, вызванное нуклеозидами, посредством ингибирования потенциалзависимых калиевых каналов семейства Kv7, путем увеличения внутриклеточного тока ионов Ca²⁺ наряду с вовлечением ванилоидных рецепторов TRPV1 в ганглиях задних корешков спинного мозга за счет активации протеинкиназы C. Кроме того, было показано, что нуклеозиды вызывают активацию постсинаптических адренергических α_1A-рецепторов, которые участвуют в регуляции синаптической передачи, пластичности и двигательной активности [79, 80].

Показано, что УТФ и УДФ являются лигандами ряда рецепторов P2Y. УТФ активирует подтипы P2Y₂ и P2Y₄, тогда как УТФ активирует подтипы P2Y₆ и P2Y₁₄. Активация указанных подтипов рецепторов усиливает рост нервов, пролиферацию и дифференциацию клеток, подавляет апоптоз, противодействует окислительному стрессу и подавляет выработку матриксной металлопротеиназы. Все вышеперечисленное в конечном итоге способствует нейропротекции, одновременно с этим усиливая нейрорегенерацию [81, 82].

Важным вопросом является безопасность применения комбинированных продуктов, содержащих УМФ. Была показана безопасность комбинированного продукта с суточным приемом УМФ в дозе 300 мг на протяжении 20 дней: частота нежелательных явлений составила 16%, при этом ни одно из них не было расценено как серьезное, потребовавшее отмены терапии. В фармакокинетических исследованиях с участием здоровых добровольцев было подтверждено, что при курсовом назначении максимально переносимая доза уридина составляет 5 г/м² (при пересчете по формуле Дмг/кг × К = Дм² , где: Дмг/кг — доза в миллиграммах на килограмм массы тела; К — коэффициент, равный для взрослых 37; Дм² — доза в миллиграммах на квадратный метр поверхности тела, для пациента весом 80 кг эта доза равна примерно 10 800 мг). Показано, что только очень высокие дозы уридина способны вызывать диарею, также предполагают возможность развития гипертермии на фоне очень высоких доз уридина. В экспериментах на животных был показан также дозозависимый эффект нуклеотидов, когда применение УТФ способствовало увеличению порога восприимчивости к болевым стимулам при проведении теста с горячей пластиной [54, 83—85].

Длительная терапия УМФ хорошо переносится. В одном из исследований пациенты с болезнью Альцгеймера получали продукт в дозе 625 мг на протяжении 36 мес, при этом частота серьезных нежелательных явлений была сопоставима с таковой в контрольной группе и составляла 22% (19% в контрольной группе), необходимо отметить, что, согласно оценке исследователей, ни одно из этих явлений не было связано с исследуемым продуктом [86, 87].

В составе продукта Ксефомиелин содержатся также небольшие дозы витаминов группы B: витамин B₁₂ в дозе 2,4 мкг и витамин B₁ в дозе 1,1 мг [71]. Известно, что витамины группы B способны влиять на сигнальные пути внутриклеточной и межклеточной коммуникации, метаболизм аминокислот, углеводов, липидов, пластические свойства структур нервной системы, синтез АТФ и нуклеотидов, также они играют важную роль в синтезе миелина и регенерации нейронов. В клинических исследованиях показано коанальгетическое действие витаминов группы B при различных болевых синдромах, т.е. наличие небольших доз витаминов группы B в составе препарата Ксефомиелин является оправданным [88, 89].

Таким образом, представленные в обзоре данные свидетельствуют о том, что пуринергическая система играет важную роль в развитии острой и поддержании хронической боли, как ноцицептивной, так и нейропатической. Появление в арсенале специалиста биологически активных добавок, содержащих комбинацию пиримидиновых нуклеотидов и витаминов группы B, одной из которых является продукт Ксефомиелин, представляет перспективу для повышения эффективности комплексного лечения пациентов с болевыми синдромами. Высокая безопасность данного продукта, а также возможность на фоне его приема снижения доз препаратов первой линии позволяет улучшить переносимость проводимой терапии и в конечном итоге комплаентность к ней, обеспечивая более эффективный контроль боли.

Публикация подготовлена при поддержке АО «Нижфарм». Мнение автора может не совпадать с мнением компании.

The publication was prepared with the support of JSC Nizhpharm. The author’s opinion may not coincide with the opinion of the company.