По данным Всемирной организации здравоохранения, туберкулез остается социально значимой проблемой, поражая преимущественно молодое, трудоспособное население в возрасте 18—44 лет. Туберкулезом ежегодно заболевают более 8 млн человек во всем мире. Кроме того, треть населения планеты живет с латентной туберкулезной инфекцией и в течение жизни подвергнута риску перехода заболевания в активную форму [1].
Современные подходы к лечению туберкулеза предполагают длительное непрерывное лечение с применением от 4 до 8 противотуберкулезных препаратов. Его продолжительность может достигать 18—24 мес при наличии множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ). Такое лечение у 16,3—28,7% больных вызывает появление побочных реакций, в структуре которых ведущее место занимают токсические гепатиты [2]. На фоне проводимого консервативного лечения примерно у 30% пациентов формируются полости деструкции, являющиеся показанием к хирургическому лечению [3].
Оперативное лечение проводится в условиях многокомпонентной общей анестезии с использованием ингаляционных и внутривенных анестетиков — севофлурана, десфлурана, пропофола. Ранее указывалось, что ингаляционные анестетики могут оказывать негативное влияние на функциональное состояние печени по ряду механизмов: 1) токсическое действие продуктов метаболизма; 2) снижение печеночного кровотока в течение анестезии; 3) активация ферментов, вызывающих свободнорадикальное повреждение, которое увеличивает внутриклеточное содержание Ca2+ и приводит к некрозу гепатоцитов [4—11]. Вместе с тем считается, что пропофол не связан с развитием послеоперационной печеночной дисфункции, не обладает гепатотоксичностью и даже оказывает потенциальное гепатопротективное действие, что позволяет в проведенном исследовании использовать его в группе контроля [12].
В связи с риском прогрессирования, диссеминации, а также развития вторичной лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ оперативное вмешательство должно проводиться на фоне продолжающейся полихимиотерапии (ПХТ) [13, 14]. До сих пор отсутствуют критерии отбора пациентов на оперативное вмешательство при развитии токсического гепатита. В отечественной и зарубежной литературе недостаточно данных о влиянии анестетиков на функциональное состояние печени в условиях гиперферментемии. Вместе с тем данная проблема является весьма актуальной во фтизиатрических стационарах, где доля пациентов с токсическим гепатитом, подвергающихся хирургическому лечению, достигает 10%.
Цель исследования — оценить влияние севофлурана и десфлурана на функциональное состояние печени при хирургическом лечении туберкулеза легких у пациентов с развившимся токсическим гепатитом на фоне проводимой противотуберкулезной химиотерапии.
Материал и методы
Проспективное одноцентровое сравнительное рандомизированное исследование проведено на базе ФГБУ «СПБ НИИФ» Минздрава России с 2017 по 2019 г. Критерии включения пациентов в исследование: токсический гепатит, развившийся на фоне ПХТ, деструктивная форма туберкулеза, физический статус по классификации ASA II—III классы, планируемая резекция легкого, согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: наличие сопутствующей кардиальной и/или почечной патологии, сахарного диабета, ВИЧ-инфицирование, цирроз печени, желчнокаменная болезнь, бронхиальная астма, беременность, наркомания, общая анестезия в течение последних 3 мес.
Таким образом, в исследование включены результаты обследования и лечения 71 пациента. Методом закрытых конвертов пациенты рандомизированы на три группы в зависимости от вида анестетика: группу десфлурана (группу D), группу севофлурана (группу S), группу пропофола (группу P) в качестве группы контроля. Работа одобрена локальным этическим комитетом. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1, по данным которой видно, что пациенты всех групп сопоставимы по полу, возрасту, антропометрическим данным, анамнезу заболевания, физическому статусу по ASA, количеству баллов по шкале CIOMS/RUCAM.
Таблица 1. Основные клинико-демографические характеристики обследованных пациентов (n=71)
| Показатель | Группа | p* | ||
| S (n=20) | D (n=26) | P (n=25) | ||
| Возраст, годы | 40,9±12,0 | 39,7±10,0 | 35,0±11,0 | 0,132 |
| Пол, n (%) | ||||
| мужчины | 14 (70) | 19 (73) | 15 (60) | 0,518 |
| женщины | 6 (30) | 7 (27) | 10 (40) | |
| Анамнез заболевания, годы | 4,2±3,3 | 5,6±4,1 | 6,0±3,2 | 0,719 |
| ASA, n (%) | ||||
| II | 6 (30) | 10 (39) | 14 (56) | 0,435 |
| III | 14 (70) | 16 (61) | 11 (44) | |
| Масса тела, кг | 66±12 | 74±17 | 66±12 | 0,253 |
| Рост, см | 173±10 | 174±8 | 170±9 | 0,980 |
| CIOMS/RUCAM | ||||
| 8 баллов, n (%) | 11 (55) | 14 (54) | 12 (48) | 0,940 |
| 9 баллов, n (%) | 9 (45) | 12 (46) | 13 (52) | |
Примечание. В табл. 1—4: D — группа десфлурана; S — группа севофлурана; P — группа пропофола (контроль). Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения M±SD, а также в виде абсолютных (n) и относительных (%) частот. * — рассчитано с применением критерия Краскела—Уоллиса; ASA — American Society of Anesthesiologists; CIOMS/RUCAM — Council for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Ulcaf Causality Assessment Method; n — число наблюдений.
Пациенты всех исследуемых групп сопоставимы по режиму ПХТ, форме заболевания, наличию бактериовыделения, спектру лекарственной чувствительности МБТ, объему оперативного вмешательства (табл. 2).
Таблица 2. Характер туберкулезного поражения (n=71)
| Показатель | Группа | p* | ||
| S (n=20) | D (n=26) | P (n=25) | ||
| Режим полихимиотерапии, n (%) | ||||
| I | 13 (65) | 16 (62) | 12 (48) | 0,553 |
| II | 0 | 1 (4%) | 0 | |
| III | 0 | 1 (4) | 1 (4) | |
| IV | 5 (25) | 5 (19) | 12 (48) | |
| V | 2 (10) | 3 (11) | 0 | |
| Форма заболевания, n (%) | ||||
| туберкулема | 7 (35) | 14 (54) | 13 (52) | 0,428 |
| фиброзно-кавернозный туберкулез | 10 (50) | 10 (38) | 8 (32) | |
| кавернозный туберкулез | 1 (5) | 1 (4) | 3 (12) | |
| осложненные формы туберкулеза | 2 (10) | 1 (4) | 1 (4) | |
| Бактериовыделение, n (%) | ||||
| МБТ (–) | 15 (75) | 23 (88) | 16 (64) | 0,105 |
| МБТ (+) | 5 (25) | 3 (12) | 9 (36) | |
| Чувствительность к ПТП, n (%) | ||||
| ЛЧ | 10 (50) | 17 (65) | 11 (44) | 0,430 |
| МЛУ | 4 (20) | 4 (15) | 9 (36) | |
| ШЛУ | 4 (20) | 3 (12) | 5 (20) | |
| ЛУ | 2 (10) | 2 (8) | 0 | |
| Объем операции, n (%) | ||||
| пневмонэктомия | 2 (10) | 3 (11) | 2 (8) | 0,713 |
| лобэктомия | 6 (30) | 7 (27) | 8 (32) | |
| сегментэктомия | 7 (35) | 14 (54) | 13 (52) | |
| комбинированная резекция | 1 (5) | 1 (4) | 0 | |
| торакомиопластика | 4 (20) | 1 (4) | 2 (8) | |
Примечание. * — рассчитано с применением критерия Краскела—Уоллиса; ПХТ — полихимиотерапия; МБТ — микобактерия туберкулеза; ПТП — противотуберкулезные препараты; ЛЧ — лекарственно чувствительный; МЛУ — множественная лекарственная устойчивость; ШЛУ — широкая лекарственная устойчивость; ЛУ — лекарственная устойчивость; n — число наблюдений.
Анестезиологическое пособие проводилось по следующей схеме: индукцию анестезии выполняли с использованием атропина 0,05—0,1 мг на 1 кг массы тела, пропофола 2—3 мг на 1 кг массы тела, фентанила 2—3 мкг на 1 кг массы тела, рокурония бромида 0,6 мг на 1 кг массы тела. Поддержание анестезии проводилось в группах ингаляционных анестетиков с использованием низкопоточной анестезии десфлураном (группа D) или севофлураном (группа S), в группе контроля (группе P) — инфузией пропофола 150 мкг на 1 кг массы тела в минуту. Интраоперационно искусственная вентиляция легких осуществлялась в режиме PCV с минутным объемом вентиляции 6—8 мл на 1 кг массы тела с целевым EtCO2 35—40 мм рт. ст. Адекватность вентиляции контролировали по газовому составу крови. Миорелаксацию поддерживали рокурония бромидом 0,16 мг/кг, анальгезию — фентанилом 5—7 мкг на 1 кг массы тела.
Всем пациентам проводился инвазивный мониторинг гемодинамики методом транспульмональной термодилюции по технологии PICCO (Pulse integral contour cardiac output), аппаратом Pulsion PICCO plus (Pulsion medical systems, Германия, 2005). До начала анестезии выполняли катетеризацию подключичной или внутренней яремной вены и бедренной артерии. До индукции проводили измерения следующих параметров: среднее артериальное давление (САД), сердечный индекс (СИ), ударный индекс (УИ), вариабельность ударного объема (ВУО), индекс общего периферического сосудистого сопротивления (ИОПСС), индекс глобального конечного диастолического объема (ИГКДО). Аналогичные измерения проводили после индукции, во время основных этапов и в конце операции.
Всем пациентам до операции, через 1 ч, 6 ч, 24 ч, на 7-е и 14-е сутки после анестезии производилось определение уровней аланинаминотрансферазы (АлАТ), астспартатаминотрансферазы (АсАТ), γ-глутамилтрансферазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), общего билирубина, а также α-глутатион-S-трансферазы (α-ГSТ). Полученные образцы подвергались центрифугированию (3500 тыс. об/мин, 7 мин) с последующей заморозкой при –33°C. Определение уровня α-ГSТ проводили методом иммуноферментного анализа (анализатор ELISA, Cloud Clone Corp., США). Определение уровней АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, ЛДГ, общего билирубина выполняли по стандартной методике (анализатор Hitachi 7600, Hitachi, Япония).
Статистический анализ проведен с использованием пакета программ SPSS v. 23.0 (SPSS Inc., США). Ввиду небольшого объема выборок каждой группы исследования использованы непараметрические критерии статистического анализа. Для межгруппового анализа 3 и более выборок применяли критерий Краскела—Уоллиса. Внутригрупповой анализ 3 и более связанных выборок проведен с применением критерия Фридмана. Влияние анестетика на уровень печеночных ферментов в течение времени оценено с применением критерия Уилкоксона. Анализ влияния различных факторов на уровень печеночных ферментов после операции выполнен с применением регрессионного анализа. Статистическую значимость различий определяли при значении p<0,05.
Результаты
Продолжительность анестезии в группах была сопоставимой и составила 222±82 мин в группе десфлурана, 185±59 мин в группе севофлурана, 178±62 мин в группе пропофола (p=0,112). Показатели инвазивной гемодинамики в каждой группе также были сопоставимыми и находились в референсных интервалах (табл. 3).
Исходные уровни АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, ЛДГ, общего билирубина, α-ГSТ сопоставимы во всех группах (p>0,05). Следует отметить, что характер повреждения печени пациентов, включенных в группы, носил преимущественно гепатоцеллюлярный характер, подтверждением чего являются исходно высокие уровни АлАТ, АсАТ, α-ГSТ (выше нормы в 3 раза), а также индекс R ratio (АлАТ÷ЩФ) >5. В группах десфлурана и пропофола наблюдалась тенденция к росту уровня α-ГSТ спустя 1 ч после операции. В группе севофлурана, наоборот, отмечена тенденция к снижению уровня α-ГSТ, через 6 ч он был статистически значимо ниже исходного (p=0,004), а спустя сутки возвращался к практически нормальным значениям. Однако статистически значимых различий между тремя группами не было (табл. 4).
Таблица 3. Показатели гемодинамики в интраоперационном периоде
| Показатель, референсные значения | Группа | Исходный фон | После индукции | Основной этап | Окончание операции | p** |
| ИГКДО, 680—800 мл/м2 | D | 642±88 | 648±137 | 667±103 | 641±130 | 0,417 |
| S | 601±132 | 553±206 | 530±171 | 549±158 | 0,313 | |
| P | 650±99 | 598±157 | 567±111 | 590±124 | 0,368 | |
| p* | pD,S,P=0,623 | pD,S,P=0,247 | pD,S,P=0,352 | pD,S,P=0,178 | — | |
| СИ, 3,0—5,0 л/мин/м2 | D | 4,0±0,5 | 3,6±0,7 | 3,6±0,6 | 3,6±0,8 | 0,453 |
| S | 4,0±0,3 | 3,4±0,6 | 3,2±0,7 | 3,4±0,8 | 0,317 | |
| P | 4,1±0,2 | 3,2±0,7 | 3,1±0,6 | 3,3±0,7 | 0,353 | |
| p* | pD,S,P=0,861 | pD,S,P=0,457 | pD,S,P=0,328 | pD,S,P=0,412 | — | |
| УИ, 40—60 мл/м2 | D | 52±6 | 44±10 | 47±7 | 48±10 | 0,289 |
| S | 51±7 | 36±9 | 40±12 | 46±8 | 0,118 | |
| P | 52±6 | 35±8 | 37±13 | 39±9 | 0,214 | |
| p* | pD,S,P=0,873 | pD,S,P=0,657 | pD,S,P=0,438 | pD,S,P=0,534 | — | |
| ИОПСС, 1700—2400 дин/с/см–5/м2 | D | 1902±263 | 1516±408 | 1434±451 | 1503±555 | 0,485 |
| S | 1903±522 | 1695±324 | 1886±753 | 1677±659 | 0,451 | |
| P | 1867±466 | 1302±478 | 1322±665 | 1456±487 | 0,365 | |
| p* | pD,S,P=0,624 | pD,S,P=0,371 | pD,S,P=0,354 | pD,S,P=0,614 | — | |
| САД, 70—90 мм рт.ст. | D | 92±11 | 77±11 | 77±8 | 78±11 | 0,345 |
| S | 89±11 | 72±8 | 73±9 | 78±10 | 0,298 | |
| P | 93±13 | 79±12 | 79±10 | 80±10 | 0,389 | |
| p* | pD,S,P=0,657 | pD,S,P=0,567 | pD,S,P=0,613 | pD,S,P=0,719 | — | |
| ВУО, ≤10% | D | 10±4 | 12±3 | 10±3 | 10±2 | 0,471 |
| S | 10±1 | 13±3 | 13±3 | 12±3 | 0,243 | |
| P | 9±2 | 14±2 | 14±3 | 12±2 | 0,192 | |
| p* | pD,S,P=0,515 | pD,S,P=0,431 | pD,S,P=0,237 | pD,S,P=0,313 | — |
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения M±SD. p* — оценка произведена с применением критерия Краскела—Уоллиса; p** — оценка произведена с применением критерия Фридмана. ИГКДО — индекс глобального конечного диастолического объема; СИ — сердечный индекс; УИ — индекс ударного объема; ИОПСС — индекс общего периферического сосудистого сопротивления; САД — среднее артериальное давление; ВУО — вариабельность ударного объема.
Уровни АлАТ и АсАТ статистически значимо не нарастали у пациентов исследуемых групп во всех точках измерения. Уровень АсАТ через 24 ч был статистически значимо выше в группе десфлурана по сравнению с группой контроля. Уровень АсАТ через 2 нед был статистически значимо выше в группе ингаляционных анестетиков. Уровни ЩФ, ГГТП, общего билирубина находились в пределах референсных интервалов на протяжении всего времени исследования. Уровень ЛДГ спустя 24 ч был статистически значимо выше в группе десфлурана (p=0,02), однако не выходил за пределы референсных значений (см. табл. 4).
Методом регрессионного анализа установлено, что у пациентов групп ингаляционных анестетиков уровни АлАТ, АлАТ, α-ГSТ через 1 ч после операции зависели от их уровней до операции r2=0,8, p=0,0001; r2=0,8, p=0,0001; r2=0,6, p=0,002 соответственно (рис. 1, 2). Уровень АсАТ через 24 ч после операции зависел от уровня АсАТ через 1 ч после операции (r2=0,9; p=0,0001) (рис. 3), аналогичная корреляция получена для уровня АлАТ (r2=0,9, p=0,0001).
Рис. 1. Динамика уровня аланинаминотрансферазы через 1 ч после операции в зависимости от исходного уровня.
АлАТ — аланинаминотрансфераза.
Рис. 2. Динамика уровня α-глутатион-S-трансферазы через 1 ч после операции в зависимости от исходного уровня.
Рис. 3. Динамика уровня аспартатаминотрансферазы через 24 ч после операции в зависимости от уровня показателя через 1 ч после операции.
АсАТ — аспартатаминотрансфераза.
Продолжительность анестезии у пациентов группы пропофола повлияла на уровень АсАТ через 24 ч (r2=0,5, p=0,05), а групп ингаляционных анестетиков — на уровень АсАТ через 7 дней после операции (r2=0,7, p=0,02) и уровень АлАТ через 2 нед (r2=0,4, p=0,05).
Обсуждение
Индукция ферментов системы цитохрома CYP2E1 противотуберкулезными препаратами является фактором риска развития печеночной дисфункции у пациентов, оперируемых в условиях ингаляционной анестезии [5]. Среди всех используемых в настоящее время галогенсодержащих ингаляционных анестетиков наибольшим потенциалом в отношении развития гепатита обладает галотан, вызывающий у 1 из 35 000 человек фатальный некроз печени [15]. Считается, что вероятность развития гепатита, обусловленного ингаляционными анестетиками, коррелирует с долей вещества, которая подвергается метаболизму с участием CYP2E1. Образующаяся при этом трифторуксусная кислота взаимодействует с белками печени, что приводит к формированию иммуногенных соединений, вызывающих повреждение гепатоцитов. Доля десфлурана, метаболизирующаяся с участием CYP2E1, составляет 0,02%, что делает его одним из безопасных анестетиков для пациентов с скомпрометированной печенью [5, 16]. Метаболизм севофлурана происходит без образования трифторуксусной кислоты, а с образованием гексафторизопропанола, который обладает значительно меньшей способностью к связыванию с белками печени и, следовательно, меньшей гепатотоксичностью [5, 17, 18]. Считается, что пропофол не оказывает негативного влияния на перфузию печени за счет увеличения кровотока как по печеночной артерии, так и по воротной вене, что связано с системной вазодилатацией и увеличением спланхнического кровотока, свойственного данному препарату [12]. Отсутствие лабораторных изменений при восстановлении после трансплантации печени у пациентов, которым вводили пропофол в «беспеченочном» периоде, дает возможность предположить наличие внепеченочных механизмов метаболизма пропофола в организме человека [12]. Существует небольшое количество наблюдений негативного влияния пропофола на функциональное состояние печени взрослых пациентов. Это связывают с индуцированным пропофолом нарушением в респираторной цепи митохондрий, приводящим к недостаточному поступлению энергии в клетку и гибели гепатоцитов у пациентов, являющихся гетерозиготами CYP2B6 [19].
Результаты проведенного исследования демонстрируют, что показатели, отражающие влияние низкопоточной анестезии севофлураном и десфлураном на функциональное состояние скомпрометированной печени, не различались и сопоставимы с показателями в группе пропофола (контроль). Не было статистически значимых различий между тремя группами по уровням АлАТ, АсАТ, ГГТП, ЩФ во всех исследуемых временных интервалах, что согласуется с данными других авторов [20, 21].
Наравне с рутинными маркерами повреждения печени у пациентов оценивали уровень α-ГSТ. Установлено, что небольшая молекулярная масса (51 кДа) и высокая концентрация в цитозоле способствуют быстрому выделению фермента в плазму. Короткий период полувыведения (до 90 мин), в свою очередь, приводит к быстрой нормализации показателя в плазме после прекращения повреждения. Все это позволяет считать фермент α-ГSТ более чувствительным маркером токсического повреждения печени, чем традиционно используемые АлАТ и АсАТ [22]. Установлена также корреляция между уровнем α-ГSТ и морфологической картиной гепатита [16, 23—25]. Уровень α-ГSТ у пациентов, которым проводилась анестезия с использованием севофлурана, не нарастал ни в одном из исследуемых временных интервалов. Наши результаты согласуются с данными, полученными H. Higuchi и соавт. (2001) [10]. Вместе с тем некоторые авторы в своих исследованиях наблюдали рост уровня α-ГSТ в течение первых часов после операции с возвращением его к нормальным значениям к концу первых суток [23, 24, 26].
Все ингаляционные анестетики в той или иной степени обладают кардиодепрессивным действием. В проведенном исследовании осуществлялся интраоперационный мониторинг гемодинамики методом транспульмональной термодилюции по технологии PICCO, позволивший контролировать основные показатели и тем самым исключить гипоперфузию как один из основных механизмов интраоперационного повреждения печени [12], который мог обусловливать рост уровня лабораторных маркеров в других исследованиях.
У пациентов, анестезиологическое пособие которым оказывалось в условиях ингаляционной анестезии десфлураном, отмечена незначительная тенденция к росту уровня α-ГSТ спустя 1 ч после окончания анестезии, однако статистически значимых различий в динамике этого показателя не было, эти данные сопоставимы с результатами M. Arslan и соавт. (2009) и A. Mikstacki и соавт. (2015) [16, 24].
В целом между тремя исследуемыми группами не наблюдалось статистически значимых различий ни по одному из исследуемых показателей. Это соответствует данным других авторов, проводивших исследования влияния севофлурана, десфлурана и пропофола на функциональное состояние печени [12, 27].
Заключение
При хирургическом лечении туберкулеза легких ингаляционные анестетики севофлуран и десфлуран наравне с пропофолом при стабильных показателях гемодинамики не оказывают негативного влияния на функциональное состояние печени у больных с токсическим гепатитом, развившимся на фоне проводимой противотуберкулезной химиотерапии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Скороход К.В., Ли В.Ф.
Сбор и обработка материала — Скороход К.В., Ли В.Ф., Тронза В.С.
Статистический анализ данных — Скороход К.В.
Написание текста — Скороход К.В., Волчков В.А.
Редактирование — Волчков В.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.