Введение
Острое повреждение почек (ОПП), обусловливающее необходимость проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ), встречается примерно у 15% пациентов отделений интенсивной терапии [1]. Интрадиализная гипотензия (ИГ) является частым осложнением, возникающим во время сеансов ЗПТ у пациентов, находящихся в критическом состоянии, вне зависимости от используемой модальности и ассоциируется с более высокой внутрибольничной летальностью [2]. Эпизоды артериальной гипотензии в процессе ЗПТ приводят к снижению перфузии почек с дальнейшим ухудшением восстановления почечной функции у пациентов с ОПП [3]. Исследования в отношении когорты пациентов с терминальной почечной недостаточностью, получающих постоянное лечение интермиттирующими методами ЗПТ, дают основания полагать, что применение некоторых способов преодоления ИГ (например, «холодный» диализат с высоким уровнем натрия) позволяет уменьшить вероятность ее возникновения. В то же время современные систематические обзоры исследований об ограничении ИГ у находящихся в критическом состоянии пациентов с ОПП не показывают убедительных преимуществ какого-либо определенного метода [4]. В связи с этим поиск эффективных способов нивелирования и профилактики ИГ и ее последствий не теряет своей актуальности. Биологическая несовместимость мембраны диализатора может провоцировать вазодилатацию (в том числе анафилаксию) и является одним из факторов, предрасполагающих к ИГ. Биологическая несовместимость характеризует высокую выраженность активации лейкоцитов и комплемента в экстракорпоральном контуре, в первую очередь на мембране диализатора, где кровь вступает в контакт с нефизиологическим биоматериалом [4, 5]. Биосовместимость считается наиболее важным отличительным качеством синтетических мембран по сравнению с целлюлозными. Мембраны из синтетических полимеров (полиметилметакрилата (ПММА), полиэфирсульфона, полисульфона (ПС) или полиакрилонитрила (ПАН) считаются высоко биосовместимыми и в настоящее время широко используются в повседневной клинической практике, так как сводят к минимуму активацию комплемента и воспалительную реакцию крови в отличие от мембран из немодифицированной целлюлозы, используемых в прошлом [6]. Так, в исследовании M. Furuta и соавт. продемонстрировано, что использование мембран на основе ПАН (AN69) в процессе интермиттирующего гемодиализа у пожилых пациентов с коморбидной патологией приводит к статистически значимо меньшей частоте эпизодов ИГ и более эффективному клиренсу воспалительных цитокинов по сравнению с применением диализаторов на основе ПС [7]. Гемофильтры на основе синтетических материалов имеют высокий коэффициент ультрафильтрации (более 25 мл/ч/мм рт.ст./м2), высокую диффузионную и конвективную производительность. Они обладают высокой проницаемостью для метаболитов средней молекулярной массы и способны за счет адсорбции связывать на своей поверхности цитокины и эндотоксин, как например, мембрана на основе ПММА и ПАН, что является предпочтительным у больных, находящихся в критическом состоянии [8]. Адсорбционные характеристики во многом определяют и биосовместимость. Поэтому от выбора мембраны может зависеть и гемодинамическая стабильность во время процедуры ЗПТ, что влияет на клинические результаты и достижение предписанных характеристик. На сегодняшний день возможность безопасного применения интермиттирующих методик у находящихся в критическом состоянии пациентов с ОПП изучена недостаточно, во многом из-за того, что продленная заместительная почечная терапия (ПЗПТ) считается оптимальной модальностью у пациентов с данной патологией и нестабильной гемодинамикой [9]. Вместе с тем известно, что интермиттирующие методы ЗПТ более рентабельны в краткосрочной перспективе по сравнению с продленными, при которых требуются большие экономические и организационные затраты, связанные с необходимостью дополнительного обучения персонала и стоимостью расходных материалов (особенно стерильного субституата/диализата) [10]. Вопрос, какой именно способ ЗПТ наиболее эффективен и максимально лишен недостатков у пациентов с ОПП, остается открытым, и продолжающиеся исследования в дальнейшем должны внести определенную ясность.
Цель исследования — оценить эффективность различных моделей гемодиафильтров при гемодиафильтрации-онлайн (ГДФ-онлайн) с позиции гемодинамической переносимости процедуры и достижения необходимых клинических результатов у кардиохирургических пациентов с ОПП и нестабильной гемодинамикой.
Материал и методы
Проспективное рандомизированное исследование на базе отделения анестезиологии и реанимации НИИ КПССЗ Кемерово (Россия) одобрено локальным этическим комитетом. Информированное добровольное согласие на возможное включение в исследование получено от всех пациентов при предоперационном осмотре. Изучены данные последовательно поступавших в отделение реанимации 60 пациентов с развитием полиорганной дисфункции, включая ОПП (критерии KDIGO [11]), после кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения (ИК) и с показаниями к проведению ЗПТ.
Выполнена рандомизация методом конвертов на две группы:
1-я группа (n=30) — ГДФ-онлайн с использованием изоосмолярного диализата (Na — 140 ммоль/л, t — 37 °C) и диализатора из модифицированного ПС FX800 («Fresenius Medical Care», Германия);
2-я группа (n=30) — ГДФ-онлайн с использованием изоосмолярного диализата (Na — 140 ммоль/л, t — 37 °C) и диализатора на основе ПММА, ВК-2.1U («Toray Medical Co. Ltd.», Япония). Все пациенты находились на искусственной вентиляции легких, получали вазопрессорную терапию норэпинефрином и инфузионно-трансфузионную терапию в соответствии с клинической потребностью. Группы статистически значимо различались по полу, по продолжительности пережатия аорты, количеству случаев олигурии (диурез <0,5 мл на 1 кг массы тела в час в течение ≥12 ч) и объему достигнутой ультрафильтрации, по другим клинико-антропометрическим данным сопоставимы, данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD) (табл. 1).
Таблица 1. Клинико-антропометрическая характеристика обследованных пациентов
| Показатель | 1-я группа (n=30) | 2-я группа (n=30) | p |
| Мужской пол, n (%) | 27 (90) | 19 (63) | 0,015 |
| Возраст, годы | 62,07±4,19* | 63,77±3,99* | 0,113 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 29,27±4,64* | 29,86±4,86* | 0,631 |
| Площадь поверхности тела, м2 | 2,0±0,18* | 2,03±0,24* | 0,583 |
| Аортокоронарное шунтирование, n (%) | 17 (57) | 16 (53) | 0,797 |
| Класс НК (NYHA), n (%) | |||
| 2-й | 6 (35) | 6 (37) | 1 |
| 3-й | 11 (65) | 10 (63) | 0,788 |
| Операции по протезированию/пластике клапанов сердца, n (%) | 13 (43) | 14 (47) | 0,797 |
| ФК II, n (%) | 4 (31) | 6 (43) | 0,492 |
| ФК III, n (%) | 9 (79) | 8 (57) | 0,776 |
| Продолжительность пережатия аорты, мин | 126,17±4,72* | 130,93±9,58* | 0,019 |
| Интраоперационная кровопотеря, мл | 624,33±51,84* | 644,67±49,32* | 0,125 |
| Продолжительность ГДФ-онлайн, мин | 272,9±62,5* | 253,13±18,62* | 0,102 |
| Объем достигнутой ультрафильтрации, мл | 1731±665* | 2455±278* | 0,0001 |
| Креатинин, мкмоль/л | 139,9±62,11* | 131,3±55,87* | 0,1 |
| Олигурия, n (%) | 3 (10) | 11(37) | 0,015 |
| Оценка по шкале SOFA, баллы | 12,8±2,074* | 13,07±1,818* | 0,598 |
| Оценка по шкале EuroSCORE II, баллы | 5,11±2,48* | 5,39±2,43* | 0,665 |
Примечание. *— данные представлены в виде M±SD. ГДФ — гемодиафильтрация; ПС — полисульфон; ПММА — полиметилметакрилат; НК (NYHA) — недостаточность кровообращения (классификация New York Heart Association — Нью-Йоркская ассоциация сердца); ФК — функциональный класс; EuroSCORE (European System for Cardiac Operative Risk Evaluation) — шкала оценки периоперационного риска кардиохирургических операций; SOFA — Sequential Organ Failure Assessment — шкала динамической оценки органной дисфункции.
Критерии включения: пациенты с органной дисфункцией, включая ОПП 2-й стадии по классификации KDIGO (диурез <0,5 мл на 1 кг массы тела в час в течение ≥12 ч или двукратное увеличение уровня креатинина в сыворотке крови).
Критерии исключения: пациенты без развития ОПП в послеоперационном периоде; пациенты с кардиотонической поддержкой двумя кардиотоническими препаратами и с сердечным индексом (СИ) <2,5 л/мин/м2; анурия, при которой требуется постоянный контроль волемического статуса. Рандомизацию на группы и инициацию ЗПТ проводили в зависимости от соответствия критериям включения и не ранее 12 ч после окончания операции. В течение 12 ч послеоперационного периода оценивали диурез, олигурию выявили у 3 (10%) пациентов 1-й группы и у 11 (37%) пациентов 2-й группы. Двукратный прирост уровня креатинина наблюдали у каждого пациента обеих групп. ГДФ-онлайн проводили на аппарате Fresenius 5008 («Fresenius Medical Care», Германия), которая была единственным методом ЗПТ у всех исследуемых. Антикоагуляцию поддерживали внутривенным введением гепарина под контролем активированного времени свертывания (аппарат ACT Plus, «Medtronic», США), целевой уровень последнего составлял 180—200 с. Всем пациентам проводили контроль массы тела. Поток крови составил 200 мл/мин, поток диализата — 500 мл/мин. Автоматический расчет подачи субституата осуществляли в режиме постдилюции (в среднем 68 мл/мин — 49 мл на 1 кг массы тела в час). Целевая доза Kt/V — 1,2 в режиме аппаратного мониторинга доставленной дозы. Использовали кислотный концентрат для гемодиализа AC-F 313/1 и сухой бикарбонатный концентрат BIBAG 900г («Fresenius Medical Care», Германия). Объем ультрафильтрации определяли индивидуально в зависимости от жидкостного баланса и показателей гемодинамики. У всех пациентов инвазивно с использованием монитора PiCCO plus («Pulsion Medical Systems», Германия) регистрировали следующие гемодинамические показатели: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое и среднее артериальное давление, сердечный индекс (СИ), индекс глобального конечно-диастолического объема (ИГКДО), индекс внесосудистой воды легких (ИВСВЛ). Бедренную артерию катетеризировали термодилюционным катетером (5F, PV1520L20 PULSIOCATH, «Pulsion Medical Systems», Германия). Термодилюцию осуществляли путем трехкратного введения 15 мл охлажденного до 4 °C раствора 0,9% натрия хлорида через центральный венозный катетер 8F, также используемый для введения лекарственных препаратов и инфузионных сред. Индексированные показатели исследовали в периоды гемодинамической стабильности до и сразу после сеанса ГДФ-онлайн. Уровень артериального давления и дозы норэпинефрина регистрировали до процедуры и в течение каждого часа до ее завершения. Снижение уровня САД менее 90 мм рт.ст. во время сеанса расценивали как ИГ и проводили коррекцию уровня артериального давления путем увеличения дозы норэпинефрина, использования инфузионного болюса или уменьшения скорости ультрафильтрации.
Проверку данных на нормальность распределения проводили с использованием теста Колмогорова—Смирнова. Сопоставление количественных показателей для контрольных точек «до ЗПТ/после ЗПТ» проводили с помощью критерия Вилкоксона для связанных выборок. При межгрупповом сравнении независимых выборок (см. табл. 1) для количественных данных использовали t-критерий Стьюдента, для качественных данных — U-критерий Манна—Уитни, учитывая, что характер распределения переменных не отличался от нормального. Различия признавали статистически значимыми при уровне p<0,05. Расчеты выполняли в R Foundation for Statistical Computing (Австрия), версия 3.2.
Результаты
Параметры гемогидродинамического статуса до и после проведения сеансов ЗПТ представлены в табл. 2. У пациентов обеих групп наблюдали улучшение показателей волемического статуса — статистически значимо снижались ИГКДО и ИВСВЛ с более выраженной динамикой у пациентов 2-й группы. Динамика значений СИ имела разнонаправленный характер. Так, у пациентов 1-й группы происходило статистически значимое снижение значений СИ во время процедуры, тогда как у исследуемых 2-й группы наблюдали его повышение.
Таблица 2. Динамика показателей гемогидродинамического статуса
| Группа | Показатель | До ЗПТ | После ЗПТ | p |
| 1-я группа | СИ (л/мин/м2) | 2,8 [2,6; 3] | 2,6 [2,5; 2,7] | 0,012 |
| ИГКДО (мл/м2) | 868 [780; 930] | 725 [610; 830] | <0,0001 | |
| ИВСВЛ (мл/кг) | 11,4 [9,3; 13] | 11 [9; 12] | 0,0007 | |
| 2-я группа | СИ (л/мин/м2) | 3,0 [2,8; 3,3] | 3,3[3,0;3,5] | 0,0003 |
| ИГКДО (мл/м2) | 965 [910; 1030] | 715 [655; 760] | <0,0001 | |
| ИВСВЛ (мл/кг) | 12,8 [11; 14] | 8,9 [8,3; 10] | <0,0001 |
Примечание. Данные представлены в виде медианы [нижний квартиль; верхний квартиль]; сравнение с помощью критерия Вилкоксона; СИ — сердечный индекс; ИГКДО — индекс глобального конечно-диастолического объема; ИВСВЛ — индекс внесосудистой воды легких; ЗПТ — заместительная почечная терапия.
Сравнение уровней САД и доз норэпинефрина исходно и в течение каждого часа ГДФ-онлайн позволило выявить статистически значимые различия в группах (рис. 1, 2). У пациентов 1-й группы более выраженное снижение уровня САД связано с началом сеанса ЗПТ и сопровождалось увеличением дозы норэпинефрина. У исследуемых 2-й группы, напротив, отмечался стабильный гемодинамический профиль и отсутствовала необходимость в вазопрессорной поддержке к концу процедуры. Оценка частоты выявления ИГ также позволила выявить статистически значимые различия между группами (рис. 3).
Рис. 1. Динамика систолического артериального давления в исследуемых группах.
Значения представлены в виде Медиан; Межгрупповое сравнение проводилось с помощью критерия Манна—Уитни для независимых выборок.
Рис. 2. Динамика дозы норэпинефрина в исследуемых группах.
Значения представлены в виде Медиан; Межгрупповое сравнение проводилось с помощью критерия Манна—Уитни для независимых выборок.
Рис. 3. Сравнение частоты развития интрадиализной гипотензии у пациентов исследуемых групп.
Сравнение частот выявления признаков с помощью точного теста Фишера с поправкой на множественные сравнения по Холму.
В 1-й группе зафиксирована статистически значимо большая частота выявления ИГ (снижение уровня САД менее 90 мм рт.ст.) по сравнению со 2-й группой, что не позволяло в полной мере достичь необходимых клинических предписаний (табл. 3).
Таблица 3. Клиническая характеристика течения процедуры
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа | ||
| n | % | n | % | |
| Досрочное прекращение процедуры | 2 | 6,67 | 0 | 0 |
| Нарушения ритма | 9 | 30 | 0 | 0 |
| Достижение предписанной дозы диализа (Kt/V) | 28 | 93,3 | 30 | 100 |
| Достижение целевой ультрафильтрации | 16 | 53,3 | 30 | 100 |
Обсуждение
Несмотря на то, что в настоящее время нет консенсуса в отношении точного определения термина «интрадиализная гипотензия», снижение уровня САД <90 мм рт.ст. во время гемодиализа ассоциируется с высокой степенью летальности, особенно если исходный уровень САД превышал 160 мм рт.ст. [12]. Более частые эпизоды ИГ связаны с отсутствием дальнейшего полноценного восстановления функции почек у пациентов, переживших ОПП, что в дальнейшем обусловит продолжение ЗПТ [13]. ИГ может быть следствием низкого тонуса артериол, периферической вазодилатации и снижения сократительной функции левого желудочка. Сосудистый тонус и сократительная функция левого желудочка, как представляется, могут ухудшаться непосредственно вследствие процедуры гемодиализа [14]. Снижение сосудистого тонуса может быть вызвано индукцией выброса цитокинов, биологической несовместимостью диализной мембраны, использованием ацетата в качестве буфера диализирующего раствора, увеличением синтеза оксида азота или недостаточной продукцией эндогенного вазопрессина во время ультрафильтрации [15]. В связи с этим существуют различные стратегии профилактики и терапии ИГ, основанные на влиянии на один или несколько из выше приведенных патогенетических факторов [15]. Биосовместимость диализных мембран может быть определена как совокупность специфических взаимодействий между кровью и диализными мембранами: активация комплемента, тромбоцитов, моноцитов и нейтрофилов в течение процедур ЗПТ [16]. Результаты большинства клинических исследований демонстрируют эффективность биосовместимых диализных мембран с точки зрения улучшения выживаемости и восстановления функции почек при ОПП. Современные синтетические мембраны (ПС, ПММА или ПАН) считаются биосовместимыми в отличие от мембран на основе купрофана, используемых в прошлом, так как в меньшей степени активируют систему комплемента [17]. Характеристики трансмембранного транспорта и биосовместимости — две важные составляющие при выборе диализной мембраны, что во многом влияет на клинический исход у пациентов с ОПП, в том числе на частоту острой гемодинамической нестабильности и анафилактоидных реакций. Между тем и современные синтетические мембраны различаются по своим характеристикам биосовместимости, что может существенно влиять на клинические результаты [18]. Тем не менее полезные эффекты каждого мембранного материала оценивались в нескольких небольших рандомизированных клинических испытаниях, в которых в основном сравнивали регенерированную целлюлозу с синтетическими полимерными мембранами. Эти результаты не имеют прямого отношения к сравнению синтетических полимерных мембран, используемых сегодня, однако следует признать, что не обнаружены значительные различия между синтетическими полимерными мембранами и регенерированными целлюлозными мембранами, которым предписывают плохую биологическую совместимость [19]. Вместе с тем мембраны на основе ПММА с эффектом адсорбции считаются высокоэффективными при гиперцитокинемических критических состояниях и могут быть более полезны, например, у пациентов с сепсисом [19]. Для кардиохирургических пациентов с полиорганной недостаточностью характерно значительное повышение уровня про- и противовоспалительных цитокинов, при этом отмечается дисбаланс за счет преобладания активности провоспалительного звена [20]. Принимая во внимание описанные выше концепции и собственный опыт, мы инициировали наше исследование, полагая, что выбор мембраны может положительно повлиять на эффективность ЗПТ и клинические результаты у пациентов с ОПП. Все исследуемые пациенты были исходно гемодинамически нестабильны и нуждались в вазопрессорной поддержке норэпинефрином. Условия проведения процедуры ГДФ-онлайн были одинаковыми у всех пациентов, последние различались только выбором гемодиафильтра (материала мембраны). У пациентов 1-й группы (материал мембраны — ПС) отмечалась большая частота ИГ (снижение уровня САД <90 мм рт.ст. у 14 (47%) пациентов) на ранних этапах процедуры, до удаления значительного объема жидкости за счет ультрафильтрата. Это вызвало необходимость увеличения дозы норэпинефрина, инфузионного болюса 300 мл и уменьшения скорости ультрафильрации. В 2 (6,67%) случаях потребовалось полное прекращение процедуры, нарушения ритма (фибрилляция предсердий) отмечены у 9 (30%) пациентов, достижение целевой ультрафильтрации — у 16 (53,3%) и предписанной дозы диализа (Kt/V) — у 28 (93,3%). ИГ зарегистрирована лишь у 1 (3%) пациента 2-й группы (материал мембраны — ПММА), случаи полного прекращения процедуры и нарушения ритма отсутствовали, целевая ультрафильтрация и предписанные дозы диализа достигнуты у всех пациентов группы.
На основании ИВСВЛ можно говорить о наличии исходной интерстициальной перегрузки жидкостью у пациентов обеих групп. Анализ межгрупповых значений индексов позволил выявить у пациентов 2-й группы значительное снижение ИВСВЛ, увеличение СИ, нормализацию ИГКДО и отсутствие необходимости в вазопрессорной поддержке норэпинефрином к концу процедуры ЗПТ. У пациентов 1-й группы, напротив, отмечено некоторое снижение СИ, минимальное уменьшение ИВСВЛ, нормализация ИГКДО при сохраняющейся необходимости в инфузии норэпинефрина. В целом наши результаты согласуются с теорией, что на интрадиализные гемодинамические профили могут влиять характеристики диализных мембран, это явление, по-видимому, связано с физико-химическими и структурными свойствами мембраны. Очевидно, требуется дальнейшая целенаправленная исследовательская работа в этом направлении.
Заключение
На основании полученных данных можно говорить о минимальном негативном влиянии мембран из полиметилметакрилата на гемодинамику находящихся в критическом состоянии пациентов с острым повреждением почек в процессе онлайн-гемодиафильтрации по сравнению с влиянием мембран на основе полисульфона, что обеспечивает достижение необходимых клинических эффектов заместительной почечной терапии. Полученные результаты позволяют предположить относительную безопасность онлайн-гемодиафильтрации с использованием диализаторов на основе полиметилметакрилата у пациентов, находящихся на лечении в отделении реанимации.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Шукевич Д.Л., Григорьев Е.В.
Сбор и обработка материала — Рубцов М.С., Шукевич Д.Л.
Статистический анализ данных — Рубцов М.С.
Написание текста — Рубцов М.С.
Редактирование — Шукевич Д.Л., Григорьев Е.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.