Введение
Преждевременная отслойка плаценты (ПОП) — редкая акушерская патология, осложняющая примерно 1% родов. Распространенность ПОП варьирует от 0,5% в скандинавских странах до 5% в развивающихся странах [1]. Каждый случай ПОП потенциально опасен для матери и плода из-за высокой вероятности преждевременных родов, риска материнской и перинатальной заболеваемости и смерти. К неблагоприятным материнским исходам ПОП в основном относятся последствия массивной кровопотери: геморрагический шок, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), гистерэктомия. В редких случаях возможны послеродовые цереброваскулярные расстройства, острая дыхательная, сердечная, почечная недостаточность, отек легких, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, тромбоэмболические осложнения, сепсис, летальный исход [1, 2].
Одним из наиболее значимых факторов риска ПОП являются гипертензивные нарушения [3], которые включают в себя гестационную артериальную гипертензию (ГАГ), преэклампсию (ПЭ), эклампсию и хроническую артериальную гипертензию (ХАГ) [4]. Все эти патологические процессы тесно связаны друг с друг с другом, осложняют примерно 5—10% беременностей [5] и приводят к значительной материнской, фетальной и неонатальной заболеваемости и смертности [6].
Частота ПЭ во время беременности составляет 2—8% [4]. Несмотря на значительное количество исследований, посвященных определению мер по профилактике ПЭ, частота этого осложнения за последние десятилетия практически не изменилась, а в некоторых странах увеличилась [7, 8]. ХАГ регистрируется у 1—5% беременных пациенток [9], имеет тенденцию к росту [10] и является клинически значимым фактором риска ПЭ [11]. По данным метаанализа 2016 г., у пациенток с ХАГ риск развития ПЭ повышается в 5 раз [12].
Цель метаанализа — изучить влияние гипертензивных нарушений при беременности на возникновение преждевременной отслойки плаценты.
Материал и методы
Стратегия поиска и критерии отбора
Протокол для данного метаанализа разработан на основании стандарта PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) и методических рекомендаций по проведению метаанализа [13]. Поиск исследований проводился за период с 01.01.16 по 30.04.22 в электронных библиотеках PubMed, Google Scolar, Cochrane с использованием следующих ключевых слов на всех языках: «преждевременная отслойка плаценты» («placental abruption», «abruptio placentae»), «ишемическая болезнь плаценты» («ischemic placental disease»), преэклампсия («preeclampsia»), гипертензивные расстройства при беременности («hypertensive disorders in pregnancy»).
Критерии включения исследований в метаанализ. В метаанализ включены проспективные и ретроспективные когортные исследования и исследования «случай — контроль», в которых оценивается связь ПОП и артериальной гипертензии (АГ). Критериями включения были подтвержденный диагноз ПОП и АГ, остальные показатели — без ограничения.
Критерии исключения исследований из метаанализа. Систематические обзоры и метаанализы, отчеты о клинических случаях и сериях случаев, комментарии к статьям, исследования на животных и публикации, в которых отсутствует группа сравнения.
Выбор исследований. Два исследователя (И.С. Рудакова, Н.Ю. Пылаева) независимо друг от друга изучили базы данных и нашли потенциально релевантные исследования. Эксперты (Е.М. Шифман, Г.П. Тихова) оценивали соответствие полного текста статей критериям включения. При возникновении спорных вопросов решение принималось путем обсуждения. Всего в результате наших поисков выявлены 340 публикаций, из них 323 исключены, так как они соответствуют критериям исключения (рис. 1). В основу метаанализа легли 17 исследований, полностью соответствующие критериям включения. Самое крупное включает 27 796 465 участниц, самое маленькое — 80 участниц. Из них только 5 небольших публикаций «случай — контроль» (n=3955), где число ПОП приближается к числу пациенток группы сравнения, остальные исследования когортные. Всего проанализировано состояние 30 184 624 пациенток, из них случаев ПОП — 286 485 (0,95%), гестационных гипертензивных нарушений — 1 943 227 (6,4%), ХАГ — 514 182 (1,7%). Полученные данные соответствуют общемировой статистике.
Рис. 1. Схема отбора исследований в соответствии со стандартом PRISMA Checklist.
Результаты
Влияние гестационных гипертензивных нарушений (гестационной артериальной гипертензии, преэклампсии, эклампсии) на риск развития преждевременной отслойки плаценты
В данном разделе метаанализа мы изучали влияние АГ на организм матери в течение короткого времени — от 20 нед гестации до родоразрешения. Всего в метаанализ включены 15 исследований, их основные характеристики представлены в табл. 1 [14—28].
Таблица 1. Характеристика исследований влияния гестационных гипертензивных нарушений на возникновение преждевременной отслойки плаценты
| Автор, год | Дизайн | Всего случаев (n) | ПОП (n) | Вид гипертензивных нарушений | Гипертензивные нарушения (n) | Влияние гипертензивных нарушений на развитие ПОП |
| C.V. Ananth + J.A. Lavery, 2015 [14] | Ретроспективное когортное исследование | 27 796 465 | 266 846 | ГАГ+ПЭ | 1 907 701 | Увеличивает |
| B. Ibrahimou, 2017 [15] | Ретроспективное когортное исследование | 100 495 | 884 | ГАГ+ПЭ | 8360 | Увеличивает |
| K.L. Downes, 2017 [16] | Ретроспективное обсервационное исследование | 223 341 | 3619 | ГАГ+ПЭ | 18 755 | Увеличивает |
| C.V. Ananth + R.J. Wapner, 2017 [17] | Проспективное когортное исследование | 35 307 | 250 | ГАГ+ПЭ | 2418 | Увеличивает |
| C.V. Ananth + A.V. Hansen, 2017 [18] | Ретроспективное когортное исследование | 1 656 087 | 11 829 | ПЭ | 18 451 | Увеличивает |
| Т.Ю. Марочко, 2017 [19] | Ретроспективное обсервационное исследование «случай — контроль» | 80 | 40 | АГ+ПЭ | 19 | Увеличивает |
| G.L. Guo, 2018 [20] | Ретроспективное когортное исследование | 218 880 | 669 | ГАГ+ПЭ | 2733 | Увеличивает |
| S.D. Mitro, 2019 [21] | Ретроспективное исследование «случай — контроль» | 1255 | 621 | ПЭ+ эклампсия | 176 | Увеличивает |
| T. Workalemahu, 2018 [22] | Ретроспективное исследование «случай — контроль» | 1597 | 507 | ПЭ | 178 | Увеличивает |
| M. Bridwell, 2019 [23] | Ретроспективное исследование «случай — контроль» | 7958 | 38 | ГАГ+ПЭ+ эклампсия | 440 | Увеличивает |
| A.A. Eubanks, 2019 [24] | Ретроспективное когортное исследование | 4351 | 52 | ГАГ+ПЭ | 746 | Не увеличивает |
| K. Huang, 2019 [25] | Ретроспективное исследование «случай — контроль» | 606 | 303 | ГРБ | 62 | Увеличивает |
| S. Pils, 2019 [26] | Ретроспективное исследование «случай — контроль» | 371 | 118 | ГРБ | 30 | Увеличивает |
| A. Lueth, 2021 [27] | Проспективное когортное исследование | 10 017 | 62 | ПЭ | 576 | Увеличивает |
| J.-Y. Hong, 2021 [28] | Ретроспективное когортное исследование | 2790 | 56 | ПЭ | 119 | Увеличивает |
Примечание. ПОП — преждевременная отслойка плаценты; АГ — артериальная гипертензия; ГАГ — гестационная артериальная гипертензия; ПЭ — преэклампсия; ГРБ — гипертензивные расстройства при беременности.
Риск систематической ошибки представлен на рис. 2, оценка риска систематической ошибки нерандомизированных контролируемых исследований представлена на рис. 3.
Рис. 2. Оценка риска систематической ошибки нерандомизированных контролируемых исследований.
Рис. 3. Оценка риска систематической ошибки нерандомизированных контролируемых исследований.
Согласно результатам проведенного нами исследования (рис. 4, 5), отношение шансов (ОШ) накопленного эффекта равно 2,79 (95% ДИ 2,37—3,27). Таким образом, данные нашего метаанализа указывают на то, что гестационные гипертензивные нарушения значимо влияют на риск развития ПОП, увеличивая его в среднем в 2,79 (95% ДИ 2,37—3,27) раза.
Рис. 4. Лесовидный график результатов метаанализа влияния гестационных гипертензивных нарушений на риск развития преждевременной отслойки плаценты.
Рис. 5. Диаграмма-воронка показывает значимость результатов 14 исследований на уровне 99%, результаты 1 исследования находятся в зоне значимости менее 90%.
Симметричность расположения исследований заметно нарушена, что можно объяснить существенной гетерогенностью, причины которой указаны в тексте. In (ОШ) — натуральный логарифм отношения шансов.
В подавляющем большинстве исследований, как с большим, так и с малым объемом выборки, получено статистически значимое увеличение шансов ПОП при наличии ГАГ/ПЭ — на 38—700% (см. рис. 4). Только в одной публикации (A.A. Eubanks и соавт., 2019; n=7958) влияние ГАГ/ПЭ на ПОП статистически незначимо (см. рис. 4, 5) и по величине близко к 1, т.е. не подтверждается связь между ГАГ/ПЭ и ПОП [24]. Результаты остальных 14 исследований находятся в зоне статистической значимости изучаемого эффекта — 99% и более (см. рис. 5). В 14 из 15 публикаций, включенных в метаанализ, показано статистически значимое влияние гипертензивных расстройств, связанных с беременностью, включая ПЭ, на риск возникновения ПОП. Значение ОШ ПОП варьирует в этих исследованиях от 1,38 до 8,22. Величина накопленного эффекта, выраженного в ОШ, составила 2,79.
Влияние хронической артериальной гипертензии на риск развития преждевременной отслойки плаценты
В данном разделе метаанализа мы изучали влияние более длительного воздействия АГ на организм матери, превышающего срок беременности. Всего в метаанализ включены 9 исследований, их основные характеристики представлены в табл. 2 [14—16, 20, 21, 24, 27, 29, 30].
Таблица 2. Характеристика исследований влияния хронической артериальной гипертензии на возникновение преждевременной отслойки плаценты
| Автор, год | Дизайн | Всего случаев (n) | ПОП (n) | Вид гипертензивных нарушений | Гипертензивные нарушения (n) | Влияние гипертензивных нарушений на ПОП |
| C.V. Ananth + J.A. Lavery, 2015 [14] | Ретроспективное когортное исследование | 27 796 465 | 266 846 | ХАГ | 503 469 | Увеличивает |
| B. Ibrahimou, 2017 [15] | Ретроспективное когортное исследование | 100 495 | 884 | ХАГ | 1787 | Увеличивает |
| K.L. Downes, 2017 [16] | Ретроспективное обсервационное исследование | 223 341 | 3619 | ХАГ | 4362 | Увеличивает |
| G.L. Guo, 2018 [20] | Ретроспективное когортное исследование | 218 880 | 669 | ХАГ | 1366 | Увеличивает |
| S.D. Mitro, 2019 [21] | Ретроспективное исследование «случай — контроль» | 1255 | 621 | ХАГ | 11 | Статистическая значимость не получена |
| A.A. Eubanks, 2019 [24] | Ретроспективное когортное исследование | 4351 | 52 | ХАГ | 403 | Статистическая значимость не получена |
| V.R. Greenberg, 2020 [29] | Ретроспективное когортное исследование | 18 801 | 175 | ХАГ | 1298 | Статистическая значимость не получена |
| H. Kyozuka, 2021 [30] | Проспективное когортное исследование | 94 410 | 416 | ХАГ | 1244 | Увеличивает |
| A. Lueth, 2021 [27] | Проспективное когортное исследование | 10 017 | 62 | ХАГ | 242 | Статистическая значимость не получена |
Примечание. ПОП — преждевременная отслойка плаценты; ХАГ — хроническая артериальная гипертензия.
Риск систематической ошибки представлен на рис. 6, оценка риска систематической ошибки нерандомизированных контролируемых исследований представлена на рис. 7.
Рис. 6. Оценка риска систематической ошибки нерандомизированных контролируемых исследований.
Рис. 7. Оценка риска систематической ошибки нерандомизированных контролируемых исследований.
Согласно результатам проведенного нами исследования (рис. 8, 9), ОШ накопленного эффекта равно 2,22 (95% ДИ 1,67—2,96). Таким образом, данные нашего метаанализа указывают на то, что ХАГ влияет на риск развития ПОП, увеличивая его в среднем в 2,2 (95% ДИ 1,7—3,0) раза.
Рис. 8. Лесовидный график результатов метаанализа влияния хронической артериальной гипертензии на риск развития преждевременной отслойки плаценты.
Рис. 9. Диаграмма-воронка показывает значимость результатов 4 исследований на уровне 99% и 1 исследования на уровне 95%; результаты 3 исследований находятся в зоне значимости менее 90%.
Симметричность расположения исследований заметно нарушена, что можно объяснить существенной гетерогенностью, причины которой указаны в тексте. In (ОШ) — натуральный логарифм отношения шансов.
Чуть более чем в половине исследований получено статистически значимое увеличение шансов ПОП при наличии ХАГ — на 62—500% (см. рис. 8). В 4 публикациях (S.D. Mitro и соавт., 2019; n=1263; A.A. Eubanks и соавт., 2019; n=7958; V.R. Greenberg и соавт., 2020, A. Lueth и соавт., 2021; n=31 901) влияние ХАГ на ПОП статистически незначимо [21, 24, 27, 29] (см. рис. 8, 9). Результаты одного исследования (B. Ibrahimou и соавт., 2017; n=100 495) [15] находятся в зоне значимости от 95% до 99%, результаты остальных [14, 16, 20, 30] находятся в зоне статистической значимости изучаемого эффекта 99% и более (см. рис. 8). Следует отметить, что в 5 из 9 публикаций, включенных в метаанализ, показано статистически значимое влияние хронической АГ на риск развития преждевременной отслойки плаценты. Значение ОШ ПОП варьирует в этих исследованиях от 1,62 до 6,01. Величина накопленного ОШ составила 2,22.
Обсуждение
По данным нашего исследования, гестационные гипертензивные нарушения, включающие ГАГ, ПЭ и эклампсию, повышают риск ПОП почти в 3 раза, ОШ=2,79 (95% ДИ 2,37—3,27). Подобное исследование проводилось более 25 лет назад: в 1996 г. C.V. Ananth и соавт. [31] сообщали о повышении риска ПОП у беременных с ПЭ почти в 2 раза, ОШ=1,76 (95% ДИ 2,59—3,80), а в случае ХАГ — более чем в 3 раза, ОШ=3,13 (95% ДИ 2,04—4,80). По сравнению с результатами метаанализа 1996 г. роль ПЭ в возникновении ПОП возросла. Повышение заболеваемости ПЭ может быть связано со снижением индекса здоровья и увеличением возраста и индекса массы тела беременных пациенток [7]. Влияние такого фактора риска, как ХАГ, согласно нашему исследованию, напротив, значительно уменьшилось, ОШ=2,22 (95% ДИ 1,67—2,96), по сравнению с данными метаанализа 1996 г. Несмотря на увеличение числа ХАГ среди беременных пациенток, наши данные свидетельствуют об ослаблении влияния этого фактора риска на возникновение ПОП [32]. Возможная причина — трудности дифференциальной диагностики между ХАГ и развившейся на фоне ХАГ ПЭ [32]. Кроме того, при наличии ХАГ примерно у 20% беременных развивается ПЭ, при этом при обработке данных диагноз ХАГ может быть пропущен. Вместе с тем за последние 25 лет существенно улучшилось фармакологическое разнообразие антигипертензивных средств, разрешенных во время беременности. Терапия современными препаратами помогает достичь целевого уровня АД, уменьшая при этом вероятность акушерских осложнений [33].
Ограничения нашего исследования
Изучены различные типы АГ (хронической и гестационной) без уточнения их выраженности и времени возникновения. Только одно исследование содержит информацию о степени тяжести ПЭ [14]. В недавней публикации, посвященной изучению фенотипов ПЭ при ПОП, сообщается, что тяжелые формы ПЭ чаще ассоциированы с ПОП [34]. Вместе с тем в отсутствие других критериев тяжелой ПЭ сам факт ПОП может переводить это осложнение беременности в разряд тяжелых. Согласно клиническим рекомендациям 2021 г., к критериям диагностики тяжелой ПЭ относятся не только определенные материнские показатели, но и патологические состояния плода в виде задержки развития плода (ЗРП) и его антенатальной гибели [4]. Однако третий важный участник процесса, плацента, подразумевается, но не упоминается, несмотря на то что играет важную роль в патогенезе ПЭ. В зарубежной литературе ПЭ, ЗРП и ПОП объединяются общим термином — «ишемическая болезнь плаценты» (ischemic placental disease). Все три перечисленных акушерских осложнения тесно связаны, нередко сочетаются друг с другом и имеют общие патофизиологические механизмы [35]. Степень тяжести ХАГ также указана только в одном исследовании [29].
Отсутствуют сведения о ранних и поздних ПЭ. Вероятно, наибольшее влияние на возникновение ПОП оказывает ПЭ, развившаяся до 34 нед гестации, что может косвенно подтверждаться большой долей ПЭ у пациенток, беременность которых осложнилась ПОП [3, 36, 37]. В публикации M. Han и соавт. сообщается, что частота ранней ПЭ у пациенток с ПОП составила 87% [38]. Информация о наличии эклампсии имеется лишь в двух публикациях, причем без уточнения количества случаев [16, 21].
В нашем метаанализе изучены только факторы риска ПОП, связанные с АГ при беременности, без поправки на возможное влияние других особенностей пациенток, например старшего репродуктивного возраста, курения, расы, паритета. Кроме того, лишь в одном исследовании сообщается о проведении профилактических мероприятий с применением ацетилсалициловой кислоты [24]. Эта публикация единственная из 15, в которой показано, что наличие гестационных гипертензивных нарушений не оказывает влияния на возникновение ПОП. В остальных исследованиях информация касательно назначения ацетилсалициловой кислоты отсутствует.
Сильные стороны нашего исследования
Нами изучено и проанализировано значительное количество источников, посвященных исследованию влияния гипертензивных расстройств при беременности на ПОП. Определены ограничения и намечены перспективы дальнейших исследований.
Выводы
Нами проведено сравнение влияния хронической и гестационной артериальной гипертензии на риск возникновения преждевременной отслойки плаценты. Все статьи, включенные в анализ, содержат результаты обсервационных ретроспективных и проспективных исследований, поэтому мерой эффекта выбрано отношение шансов. Высокая и статистически значимая гетерогенность включенных в метаанализ исследований (I2>85%, p<0,01) обусловила необходимость использования модели со случайными эффектами. Гетерогенность исследований вызвана следующими причинами:
— существенным размахом объемов выборки: от десятков до миллионов пациенток;
— особенностями и некоторыми различиями в дизайне исследований;
— расовыми, этническими и географическими различиями участников выборок;
— различием первичных и вторичных целей исследований.
Результаты проведенного метаанализа убедительно указывают на то, что хроническая и гестационная артериальная гипертензия статистически значимо влияет на риск развития преждевременной отслойки плаценты, увеличивая ее шансы в среднем в 2 раза и 2,8 раза соответственно.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Рудакова И.С., Шифман Е.М.
Сбор и обработка материала — Рудакова И.С., Пылаева Н.Ю.
Статистическая анализ данных — Тихова Г.П., Рудакова И.С.
Написание текста — Рудакова И.С.
Редактирование — Шифман Е.М.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.