Введение
Натрийуретические пептиды (НУП) являются ключевыми диагностическими и прогностическими биомаркерами при ведении пациентов с сердечной недостаточностью. Основным механизмом повышения уровней НУП в сыворотке крови является секреция в ответ на растяжение стенки миокарда предсердия. Выделяют предсердный НУП (ПНУП) (А-тип, атриопептид), мозговой НУП (МНУП) (B-тип), эндотелиальный НУП (C-тип), уродилатин (секретируется в ответ на повышение уровня среднего артериального давления (АД) и увеличение объема крови из клеток дистального канальца и собирающего протока) [1]. Известно, что ПНУП кроме диуретического, натрийуретического и вазодилатирующего эффектов обладает возможностью влиять на микроциркуляцию и изменять проницаемость сосудов [2, 3].
Наиболее часто в клинической практике используют NT-proBNP (N-концевой-проМНУП), поскольку доказана его высокая значимость в диагностике и прогнозировании исходов не только острой [4] и хронической сердечной недостаточности [5], но и перенесенного инсульта [6, 7]. В некардиальной хирургии применение NT-proBNP в качестве предиктора периоперационных сердечно-сосудистых осложнений показало высокую прогностическую ценность с уровнем чувствительности и специфичности выше 80% [8].
Тем не менее широко исследуется потенциал использования ПНУП в клинической практике. Анализ динамики продуктов метаболизма ПНУП в прогнозировании исходов у пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью выявил высокий уровень чувствительности и специфичности данного показателя. Преимуществом ПНУП по сравнению с МНУП является то, что элиминация гормона не зависит от функции почек [9]. Продукты метаболизма ПНУП наравне с МНУП исследуются для выявления сердечной недостаточности у пожилых пациентов с сохранной фракцией выброса левого желудочка [10]. Показано, что у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) увеличение плазменных значений предшественника ПНУП (Nt-proANP) прогнозировало переход пароксизмальной формы фибрилляции предсердий (ФП) в постоянную форму [11].
В кардиохирургии представлено мало публикаций об использовании ПНУП для прогнозирования исходов оперативного вмешательства. Особое внимание уделяется пациентам с послеоперационной ФП [12, 13]. Есть работы, в которых уровень ПНУП используется для оценки ремоделирования левого желудочка после оперативных вмешательств у пациентов с ишемической кардиомиопатией [14]. На сегодняшний день роль ПНУП в оценке послеоперационных осложнений у пациентов кардиохирургического профиля изучена недостаточно.
Цель исследования — изучить взаимосвязь интраоперационной динамики уровня предсердного натрийуретического пептида и послеоперационных осложнений у пациентов кардиохирургического профиля.
Материал и методы
Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен этическим комитетом ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» (протокол №11 от 16.09.21). В ретроспективно-проспективное когортное исследование включен 81 пациент кардиохирургического профиля.
Критерии включения:
1. Возраст 18—75 лет.
2. Операции протезирования аортального, митрального клапанов, восходящего отдела и дуги аорты, реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения (ИК), септальной миоэктомии.
3. Сочетанные операции по одноклапанному, двухклапанному протезированию и реваскуляризации миокарда.
Критерии исключения:
1. Пациенты с отсутствием регулярного ритма (постоянная, персистирующая форма ФП/трепетания предсердий, частая желудочковая/наджелудочковая экстрасистолия.
2. Пациенты с фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) <50%, легочной гипертензией ≥2-й степени.
3. Пациенты с хронической болезнью почек (ХБП) ≥С3.
4. Конечный диастолический объем (КДО) левого предсердия >100 мл.
5. КДО ЛЖ >200 мл.
Мониторинг включал в себя: ЭКГ в семи отведениях (I, II, III, avL, avR, avF, V5), инвазивное АД, центральное венозное давление (ЦВД), пульсоксиметрию, капнографию. Забор проб крови на определение уровня ПНУП осуществляли на следующих этапах: исход (канюляция артерии до индукции анестезии); перед ИК (непосредственно перед началом ИК); конец нагнетания из аппарата ИК (АИК) (в конце нагнетания объема из АИК); конец операции (перед переводом больного из операционной).
Методика анестезии
Индукция анестезии: внутривенное введение пропофола 2,0—2,5 мг на 1 кг массы тела, фентанила 2,5—3,5 мкг на 1 кг массы тела и цисатракурия безилата 0,15 мг на 1 кг массы тела. Поддержание анестезии осуществляли севофлураном 0,5—1,0 МАС, а во время ИК — пропофолом 3—4 мг на 1 кг массы тела в час. Фентанил вводили инфузионно в дозе 3—4 мкг на 1 кг массы тела в час, а также добавляли дробно на травматичных этапах операции по 2—4 мкг на 1 кг массы тела. Миоплегию поддерживали непрерывной инфузией цисатракурия безилата со скоростью 0,06—0,10 мг на 1 кг массы тела в час. Искусственную вентиляцию легких осуществляли на аппарате анестезиологическом универсальном Primus (Draeger Medical AG & Co. KG, Германия) с FiO2 30—60%, дыхательным объемом 7—8 мл на 1 кг массы тела, положительное давление конца выдоха 5—14 мбар. После интубации трахеи и установки центрального венозного катетера инфузионную терапию проводили сбалансированными кристаллоидными и коллоидными растворами под контролем показателей гемодинамики с поддержанием адекватного уровня преднагрузки по данным чреспищеводной эхокардиографии. По показаниям до начала ИК проводили эксфузию аутокрови из ушка правого предсердия после введения гепарина и канюляции аорты либо непосредственно из центрального венозного катетера до введения гепарина. Для возмещения объема забранной крови применяли коллоидные или сбалансированные кристаллоидные растворы.
Для сбора интраоперационных данных использована уникальная научная установка «Коллекция электронных карт анестезии кардиохирургических больных РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского»1.
Статистическая обработка
Статистическая обработка данных проведена с помощью программы Statistica 10 for Windows. Параметры проверены на нормальность распределения с учетом критерия χ2. Сравнительный анализ выполнен с помощью t-критерия Стьюдента или критерия Манна—Уитни в зависимости от результатов предшествующей проверки на нормальность. Статистически значимыми считали различия между группами при p<0,05. Поиск предикторов развития осложнений в послеоперационном периоде осуществлен с помощью лог-линейной регрессии, ROC-анализа, коэффициенты логистической регрессии использованы для оценки отношений шансов для каждой зависимой переменной модели.
Результаты
Характеристика пациентов, вошедших в исследование, представлена в табл. 1.
Таблица 1. Антропометрические данные пациентов и сопутствующая патология
| Параметр | Значение |
| Пол, n (%) | |
| мужчины | 57 (70) |
| женщины | 24 (30) |
| Возраст, годы | 57 [48; 67] |
| Рост, см | 174±11 |
| Масса тела, кг | 89±16 |
| Площадь поверхности тела, м² | 2,03±0,22 |
| Артериальная гипертензия | 65 (80) |
| Ишемическая болезнь сердца | 16 (20) |
| Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе | 4 (5) |
| Хроническая обструктивная болезнь легких | 8 (10) |
| Хроническая болезнь почек | 5 (7) |
| КДР, см | 5,31 [4,93; 5,98] |
| КДО ЛЖ, см | 145 [115; 191] |
| КСО ЛЖ, см | 56 [45; 80] |
| УО, мл | 83 [69; 120] |
| ФИ ЛЖ | 61±5 |
| Сердечный индекс, л/мин·м² | 2,5±0,68 |
| Левое предсердие, см | 4,25 [4; 4,5] |
| Восходящая аорта, см | 5,16 [4,2; 5,9] |
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения, стандартного отклонения и медианы, 1-го и 3-го квартилей в зависимости от нормальности распределения. КДР — конечный диастолический размер; КДО ЛЖ — конечный диастолический объем левого желудочка; КСО ЛЖ — конечный систолический объем левого желудочка; ФИ ЛЖ — фракция изгнания левого желудочка.
У большинства пациентов имелась исходная аортальная патология (табл. 2, 3).
Таблица 2. Исходная патология
| Исходная патология | n (%) |
| Аневризма восходящей аорты / дуги аорты | 57 (70) |
| Гипертрофическая кардиомиопатия | 5 (6) |
| Дисфункция клапана | 11 (14) |
| Ишемическая болезнь сердца | 8 (10) |
Таблица 3. Виды оперативных вмешательств
| Оперативное вмешательство | n (%) |
| Протезирование аортального клапана и восходящей аорты | 38 (47) |
| Протезирование восходящей аорты и дуги аорты | 21 (26) |
| Операция реваскуляризации миокарда | 8 (10) |
| Протезирование аортального клапана | 9 (11) |
| Септальная миоэктомия | 5 (6) |
Результаты измерения уровня ПНУП приведены на рисунке. Можно отметить отсутствие различий между исходным уровнем исследуемого гормона и перед началом ИК. На данном этапе у всех пациентов показатели гемодинамики были стабильными. Однако уровень маркера в постперфузионном периоде был выше, чем начальный. Различий в значениях ПНУП между этапами конца нагнетания из АИК и конца операции при этом не было.
Рис. Интраоперационная динамика уровня предсердного натрийуретического пептида.
Данные представлены в виде диаграмм «ящик с усами». * — p<0,05 относительно исходных значений.
Данные об интраоперационном гидробалансе представлены в табл. 4.
Таблица 4. Показатели интраоперационного гидробаланса
| Параметр | Количество |
| Кровопотеря, мл | 700 [500; 800] |
| Кристаллоиды, мл | 3500 [2900; 4900] |
| Коллоиды, мл | 500 [500; 800] |
| Эритроцитарная взвесь, мл | 200 [100; 400] |
| Свежезамороженная плазма, мл | 340 [200; 600] |
| Диурез, мл | 1500 [1100; 2000] |
| Гидробаланс (суммарный объем инфузии — диурез+кровопотеря), мл | 2170 [1750; 2850] |
Примечание. Данные представлены в виде медианы, 1-го и 3-го квартилей.
Частота послеоперационных осложнений приведена в табл. 5. В их структуре преобладали нарушения ритма сердца, сердечная и сосудистая недостаточность (потребность в введении дофамина/добутрекса >3 мкг на 1 кг массы тела в минуту, норадреналина >150 нг на 1 кг массы тела в минуту более 24 ч соответственно).
Таблица 5. Послеоперационные осложнения
| Послеоперационные осложнения | n (%) |
| Нарушения ритма | 9 (11) |
| Сосудистая недостаточность | 9 (11) |
| Сердечная недостаточность | 5 (6) |
| Повторный перевод в ОРИТ | 4 (5) |
| Повторная операция | 6 (7) |
| Делирий | 3 (4) |
| Инфаркт миокарда | 1 (1) |
| Острая почечная недостаточность | 1 (1) |
| Сепсис | 2 (2) |
| Пневмония | 2 (2) |
| Неинвазивная вентиляция легких | 5 (6) |
| ОНМК | 2 (2) |
| Медиастинит | 3 (4) |
Примечание. ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения.
Летальных исходов в исследуемой группе не было. Медиана длительности пребывания в ОРИТ составила 21 [15; 32] ч, в стационаре — 12 [9; 16] дней.
Выявлена взаимосвязь между уровнем ПНУП и количеством пациентов, у которых было одно или несколько послеоперационных осложнений (25 из 81 пациентов). Для осложненного послеоперационного периода характерны более высокие уровни ПНУП в конце нагнетания из АИК (224,05 [198; 282] пг/мл и 173,45 [112; 266] пг/мл соответственно, p=0,0391). У пациентов с осложненным течением послеоперационного периода отмечено увеличение степени повышения ПНУП в конце нагнетания из АИК относительно таковой перед началом ИК (1,84 (1,48—2,32) раза и 1,59 (1,00—1,94) раза соответственно, p=0,0382).
По результатам анализа лог-линейной регрессии можно заключить, что с развитием осложнений в послеоперационном периоде ассоциируются как бóльшая степень повышения ПНУП в конце нагнетания из АИК относительно таковой перед началом ИК, так и степень повышения гормона в конце нагнетания из АИК относительно исходного уровня. Для соотношения ПНУП 3/2 ОШ (отношение шансов) = 2,007 (ДИ 1,006—4,007) (p=0,045), для соотношения ПНУП 3/1 ОШ=2,119 (ДИ 1,043—4,304) (p=0,035).
Факторами риска развития осложнений в послеоперационном периоде могут быть:
— уровень ПНУП после нагнетания из АИК более 180,5 пг/мл (ОШ 9,722, ДИ 2,554—37,004) (p=0,0007);
— степень повышения уровня ПНУП за время ИК более 1,46 раза (ОШ 4,259, ДИ 1,380—13,147) (p=0,010).
Получена слабая (R=0,33, p=0,003), но статистически значимая корреляционная зависимость между уровнем ПНУП в конце нагнетания из АИК и длительностью госпитализации. Отмечена слабая, но статистически значимая (R=0,40, p=0,0002) корреляционная зависимость между степенью увеличения уровня ПНУП за время ИК и длительностью госпитализации.
Для пациентов, у которых установлено развитие сосудистой недостаточности в послеоперационном периоде (n=9), характерны более высокие уровни ПНУП в конце нагнетания из АИК (254,90 (215,20—326,00) пг/мл и 196,00 (115,60—263,90) пг/мл соответственно, p=0,028).
Различия в уровнях ПНУП перед началом ИК у пациентов с сосудистой недостаточностью и без нее не отмечены. У больных с сосудистой недостаточностью медиана значений ПНУП составила 153,00 (межквартильный разброс 124,30—215,20) пг/мл, при отсутствии сосудистой недостаточности — 111,00 (84,22—178,90) пг/мл (p=0,075).
Однако применение ROC-анализа и перевод количественной величины ПНУП перед началом ИК в качественную с уровнем cut-off 124,15 пг/мл позволил получить следующий фактор риска развития сосудистой недостаточности в послеоперационном периоде: уровень ПНУП перед началом ИК более 124,15 пг/мл (ОШ 6,058, ДИ 1,141—32,175) (p=0,032).
Обсуждение
В настоящее время показатели натрийуретических пептидов чаще используются при ведении пациентов с сепсисом и септическим шоком, поскольку обладают прогностической ценностью в отношении исходов заболевания [15—17]. В нашем исследовании у кардиохирургических пациентов мы также обнаружили прогностическую роль динамики ПНУП в оценке риска послеоперационных осложнений, а также ее связь с длительностью госпитализации.
Уровень ПНУП способен отражать степень миокардиальной дисфункции, о чем свидетельствует, в частности, снижение концентрации ПНУП на фоне использования наружной баллонной контрпульсации в лечении декомпенсированной сердечной недостаточности у пациентов с ИБС [18].
Исследование уровня ПНУП в начале операции, в начале ИК и в конце ИК может быть полезным с точки зрения прогнозирования развития как осложненного течения послеоперационного периода в целом, так и сосудистой недостаточности. Отмечается большая информативность не абсолютных значений данного биомаркера, а анализа динамики его изменений за время ИК.
Натрийуретический пептид имеет высокую скорость полураспада и способен отражать стремительные изменения объемных показателей волемического статуса [19]. После ИК инфузионно-трансфузионная тактика преимущественно рестриктивная, направленная на ограничение избыточной инфузии, минимизацию капиллярной утечки, эндотелиальной дисфункции и сохранение объема циркулирующей крови путем инфузии норадреналина и умеренного использования коллоидных растворов. Учитывая описанное, можно было бы ожидать если не снижения уровня гормона к концу операции, то сохранения его на прежнем уровне. Однако в нашем исследовании уровень ПНУП к концу операции повышался относительно начальных значений почти в 2 раза и оставался повышенным даже в конце операции. Аналогичные изменения отметили D. Bruegger и соавт. при изучении динамики продуктов распада гликокаликса и ПНУП у пациентов, которым выполняли операцию реваскуляризации миокарда [20]. Запас ПНУП в кардиомиоцитах значителен [21, 22], равно как и его базальная сердечная секреция (по сравнению с другими натрийуретическими пептидами). Очевидно, что степень растяжения предсердий к концу операции несопоставима с таковой на этапе нагнетания объема из аппарата ИК. КДО, конечный систолический объем (КСО), размер левого предсердия и другие показатели находятся, как правило, на уровне, равном исходному. Следовательно, рост уровня гормона к концу операции обусловлен другими причинами. С учетом потребности в вазоинотропной поддержке как в интраоперационном, так и послеоперационном периоде умеренная сердечно-сосудистая недостаточность, возникающая после ИК, проявляется повреждением кардиомиоцитов и выходом белков, локализованных в цитозоле, в том числе ПНУП, что нашло отражение в динамике гормона в нашем исследовании. Рост уровня гормона вследствие ишемии/реперфузии и других факторов также свидетельствует о разрушении гликокаликса [20]. Следует отметить, что величина роста гормона может зависеть от типа оперативного вмешательства, а также от степени травматизации тканей. У пациентов без кардиотомии отмечается меньший рост пептида в постперфузионном периоде. Остается открытым вопрос, насколько значительно влияние ПНУП на возникновение сосудистой недостаточности при кардиохирургических операциях.
Дальнейшее изучение и уточнение роли ПНУП как в диагностике исходов оперативного вмешательства, так и во взаимосвязи его уровня с волемическим статусом представляет клинический и исследовательский интерес.
Ограничением нашего исследования является относительная гетерогенность профиля кардиохирургических вмешательств. В исследование включен 81 пациент, что также является одним из ограничений данной работы. Для расширения применения уровня ПНУП в качестве предиктора осложнений и взаимосвязи с возникновением сосудистой недостаточности у других категорий пациентов потребуются дальнейшие исследования.
Выводы
1. Повышение уровня предсердного натрийуретического пептида после нагнетания из аппарата искусственного кровообращения ассоциировано с увеличением частоты послеоперационных осложнений.
2. Уровень предсердного натрийуретического пептида перед началом искусственного кровообращения более 124,15 пг/мл является фактором риска возникновения сосудистой недостаточности у пациентов кардиохирургического профиля.
3. Повышение уровня предсердного натрийуретического пептида в конце искусственного кровообращения, степень его прироста относительно предперфузионного периода связаны с длительностью госпитализации.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Б.А. Аксельрод, А.В. Губко
Сбор и обработка материала — А.В. Губко, О.В. Дымова, А.П. Краснощекова, Д.А. Гуськов
Статистический анализ данных — Губко А.В., О.В. Дымова, К.В. Губко
Написание текста — А.В. Губко
Редактирование — Б.А. Аксельрод, Д.А. Гуськов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1Уникальная научная установка (УНУ) «Коллекция электронных карт анестезии кардиохирургических больных РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» (Москва), руководитель УНУ — д.м.н., проф. РАН Б.А. Аксельрод. Ссылка активна на 04.10.23. https://med.ru/ru/unikalnaa-naucnaa-ustanovka