Введение

Атеросклеротическое поражение сонных артерий является широко распространенной патологией сосудистого русла, частота выявления которой растет с каждым годом [1—3]. Данная патология является причиной до 20% всех случаев ишемии головного мозга, часть из них представляет собой инфаркт головного мозга [4—6]. Для предотвращения этого осложнения широко используются хирургические методы реваскуляризации: каротидная эндартерэктомия (КЭАЭ) [7] и стентирование сонных артерий (СА) [8]. По современным представлениям, выбор хирургической тактики в каждом конкретном случае остается на усмотрение лечащего врача.

Как и любые другие хирургические методы лечения, КЭАЭ и стентирование СА могут вызывать развитие различных осложнений. При обсуждаемом типе операций это чаще всего явный или скрытый инфаркт головного мозг (скрытый инсульт) [9]. Опасность инсульта головного мозга очевидна [10], тогда как скрытый инсульт, протекающий без явных клинических симптомов и потому часто остающийся нераспознанным, как будто бы и не заслуживает столь пристального внимания [11—13]. Вместе с тем частота скрытых инсультов в плановой некардиальной хирургии составляет 7% [14], в то время как в кардиальной хирургии этот показатель достигает 37% [15], и уже отмечена связь скрытых инсультов с развитием послеоперационного делирия [14, 16], послеоперационной нейрокогнитивной дисфункции [14, 17] и развитием инфарктов головного мозга в течение года после оперативного вмешательства [18].

Таким образом, проблема скрытых инсультов, в том числе, а может быть и особенно в хирургии сонных артерий, по-видимому, недооценена и как минимум нуждается в дополнительных исследованиях.

Цель метаанализа — определить частоту скрытых инсультов после плановой операции на СА, а также выявить факторы риска развития данного исхода.

Материал и методы

Исследование проведено в соответствии с рекомендациями для систематических обзоров и метаанализов (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses — PRISMA) [19] и руководствами Кокрановского сообщества [20]. Протокол метаанализа проспективно зарегистрирован на Международной платформе для регистрации протоколов систематических обзоров и метаанализов (INPLASY) под регистрационным номером INPLASY (ID: 202450124) (https://doi.org/10.37766/inplasy2024.5.0124).

Стратегия поиска

Для выявления подходящих исследований проведен всесторонний систематический поиск, охватывающий статьи, опубликованные до 21 февраля 2024 г. Поиск провели два независимых исследователя в базах данных PubMed (Medline) и Кокрановской библиотеки (CENTRAL). Кроме того, авторы использовали семантический анализ на основе искусственного интеллекта, методы прямого и обратного «снежного кома» (snowballing) с использованием веб-приложения Litmaps по трем направлениям: 1) наиболее часто цитируемые источники и ссылки; 2) общие авторские шаблоны; 3) схожесть содержания аннотаций и заголовков [21]. Ограничения по языку публикации не применялись.

Критерии соответствия и отбор исследований

После исключения дублирующихся записей два исследователя независимо проводили скрининг оставшихся публикаций на предмет соответствия, ориентируясь на их названия и аннотации с использованием критериев PICOS. Мы сосредоточили внимание на проспективных и ретроспективных обсервационных исследованиях, а также рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), сообщающих данные о частоте скрытых инсультов у взрослых пациентов после операции на сонной артерии. Окончательное включение в это исследование определено после полнотекстового анализа статей. Исследования исключались, если они соответствовали одному из следующих критериев: 1) операция не на сонной артерии; 2) отсутствие требуемого исхода; 3) неподходящий метод выявления скрытых инсультов.

Любые разногласия разрешались путем консультации с участием дополнительного эксперта для предотвращения «нейтрального» результата.

Извлечение данных и конечные точки

Два исследователя провели независимую оценку и извлечение данных из полнотекстовых рукописей, а также дополнительных или иных файлов всех включенных исследований. Извлечены следующие данные: 1) общая информация: первый автор, год публикации, журнал, страна, дизайн исследования, число пациентов; 2) характеристика пациентов, включая возраст и пол, сопутствующие заболевания и хронически применяемые лекарственные препараты; 3) данные о хирургическом вмешательстве: типы операций (стентирование СА/КЭАЭ), время операции, тип анестезии, время пережатия артерии, использование шунта, характеристика стента и интраоперационная адъювантная терапия; 4) данные об исходах: число пациентов со скрытым инсультом, метод выявления скрытых инсультов и число пациентов с очаговым неврологическим дефицитом. После независимого извлечения данных исследователи консультировались друг с другом для выявления разногласий и достижения консенсуса посредством обсуждения.

Первичной конечной точкой была частота скрытых инсультов, выявленных после хирургического вмешательства на сонной артерии.

Для извлечения данных из исследований, представляющих непрерывные данные в нестандартных для метаанализа форматах (например, медиана, межквартильный размах или 95% доверительный интервал), мы использовали методы для расчета среднего значения и стандартного отклонения, предложенные D. Luo и соавт. [22] и X. Wan и соавт. [23].

Анализ данных

Программа STATA 18.0 («StataCorp LLC», США) использовалась как для расчетов, так и для визуализации данных. Статистическую гетерогенность оценивали с помощью коэффициента I-квадрат (I²) и теста Кохрана Q. Размеры эффектов, такие как обратно преобразованные пропорции Фримена—Тьюки или относительный риск (ОР) с 95% доверительными интервалами (ДИ), были рассчитаны для оценки и сравнения частоты развития скрытых инсультов. Статистическая значимость (p) для проверки гипотез установлена на уровне 0,05. Модель с фиксированными эффектами Мантеля—Хензеля (fixed-effects Mantel-Haenszel model) применялась в случаях низкой статистической гетерогенности (I²<50% и p>0,05), в то время как модель со случайными эффектами (restricted maximum likelihood random-effects model — REML) использовалась при I² ≥50% и/или p<0,05.

Одномерная метарегрессия с использованием модели со случайными эффектами REML выполнена для оценки связи между частотой скрытых инсультов и ковариатами. Проведен кумулятивный метаанализ по годам в возрастающем порядке.

Внутренняя валидность и оценка риска систематической ошибки

Риск систематической ошибки оценивали два независимых эксперта с использованием инструмента оценки риска систематической ошибки в когортных исследованиях, разработанного группой CLARITY в университете McMaster [24]. Результаты визуализированы с использованием инструмента визуализации риска систематической ошибки [25]. Публикационное смещение (publication bias) и эффекты малых исследований оценивали с помощью теста Эггера и анализа воронкообразных диаграмм [26]. Использован систематический подход GRADE для оценки внутренней валидности и уровня доказательств.

Анализ чувствительности

Для оценки надежности результатов проведен анализ чувствительности. Подгрупповой анализ выполнен на основе дизайна исследования, типа хирургического вмешательства (КЭАЭ/стентирование СА) и метода оценки скрытого инсульта (компьютерная томография — КТ/магнитно-резонансная томография — МРТ). Для подтверждения надежности результатов метаанализа оценено влияние каждого исследования на общий результат с использованием метода поочередного исключения исследований (leave-one-out meta-analysis). Последовательный анализ исследований (trial sequential analysis — TSA) использовали для изучения достаточности текущих данных для сравнения стентирования СА и КЭАЭ. Анализ проведен с использованием специализированного программного обеспечения TSA software (Trial Sequential Analysis — TSA [Computer program] Version 0.9.5.10 Beta. The Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, The Capital Region, Copenhagen University Hospital — Rigshospitalet, 2021) [27]. Если кумулятивная Z-кривая пересекает границу эффективности, это предполагает, что достаточные доказательства могли быть уже получены и проведение дальнейших исследований нецелесообразно [27].

Результаты

Характеристика исследований

В ходе первоначального поиска обнаружено 293 статьи. После процедуры скрининга по аннотациям отобрано 118 статей для полнотекстовой оценки. В результате изучения статей исключено 91 исследование. В итоге в данный систематический обзор и метаанализ включено 27 исследований [28—54]. Блок-схема, иллюстрирующая процесс отбора статей, представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема PRISMA для отбора исследований.

В данном метаанализе проанализированы 5644 пациента, включая 994 пациента после стентирования СА и 4650 пациентов после КЭАЭ. Основные характеристики исследований, включенных в метаанализ, представлены в табл. 1. Из 27 исследований, включенных в анализ, 20 были проспективными, 7 имели ретроспективный дизайн. Доля мужчин варьировала от 63% до 100%, средний возраст — от 63,3 до 78,6 года. В 6 исследованиях изучали частоту скрытых инсультов после КЭАЭ [28, 30, 32, 35, 47, 49], в 13 — после стентирования СА [28, 30, 33, 35—37, 39, 41, 43, 47, 49, 50, 53], в 8 — частоту скрытых инсультов как после КЭАЭ, так и после стентирования СА [33, 39, 41, 43, 45, 46, 52, 53]. В 24 (88,9%) исследованиях скрытые инсульты выявляли методом МРТ, в остальных — методом КТ (см. табл. 1).

Таблица 1. Характеристика и описание 27 исследований, включенных в метаанализ

Примечание. П.О. — проспективное обсервационное; Р.О. — ретроспективное обсервационное; КЭАЭ — каротидная эндартерэктомия; стент. СА — стентирование сонной артерии; МРТ — магнитно-резонансная томография; КТ — компьютерная томография; РКИ — рандомизированное контролируемое исследование; НД — нет данных.

Скрытые инсульты

Частота скрытых инсультов после операции на сонной артерии изучена у 5644 пациентов в 27 исследованиях. Общая частота развития скрытых инсультов составила 19% (95% ДИ 14%; 24%) (I²=93,55) (рис. 2, табл. 2). При проведении кумулятивного метаанализа показано, что уже к 2011 г. накоплено достаточно данных для того, чтобы утверждать, что частота выявления скрытых инсультов после операций на сонных артериях составляла 20% (95% ДИ 13%; 29%).

Рис. 2. Диаграмма forest-plot частоты скрытых инсультов после операции на сонной артерии.

Таблица 2. Исходы и анализ чувствительности

Примечание. КЭАЭ — каротидная эндартерэктомия; стент. СА — стентирование сонной артерии; МРТ — магнитно-резонансная томография; КТ — компьютерная томография; РА — регионарная анестезия; ОА — общая анестезия; ДИ — доверительный интервал; REML — модель со случайными эффектами.

Анализ чувствительности

Метаанализ с поочередным исключением исследований продемонстрировал устойчивость показателя частоты скрытых инсультов. Подгрупповой анализ показал, что МРТ является более точным методом обнаружения скрытых инсультов по сравнению с КТ — 22% по сравнению с 3% (p<0,001) (см. табл. 2). Подгрупповой анализ в соответствии с дизайном исследования (проспективные/ретроспективные) не выявил статистически значимых различий по частоте скрытых инсультов (p=0,560).

Метарегрессия

В рамках одномерной метарегрессии показано, что сахарный диабет (p<0,001) и гипертоническая болезнь (p=0,036) являются статистически значимыми факторами риска, увеличивающими частоту скрытых инсультов, в то время как прием статинов (p=0,012) ассоциирован с уменьшением частоты развития скрытых инсультов после оперативного вмешательства на сонных артериях.

Каротидная эндартерэктомия в сравнении со стентированием сонной артерии

Из 27 проанализированных исследований 21 включало когорты пациентов после КЭАЭ, в то время как 14 исследований — после стентирования СА (см. табл. 1). Частота послеоперационных скрытых инсультов была статистически значимо выше при стентирования СА и составляла 38% (95% ДИ 30%; 47%) по сравнению с 10% (95% ДИ 7%; 14%) при КЭАЭ (p<0,001) (см. табл. 2). Результат сохранялся после исключения исследований, в которых для выявлений скрытых инсультов применяли КТ (p<0,001). Устойчивый результат также получен в метаанализе с поочередным исключением исследований, проведенном отдельно для исследований, включающих пациентов после стентирования СА и КЭАЭ.

Частота очагового неврологического дефицита была сопоставима в обеих группах (2% и 4%, p=0,090) (см. табл. 2).

Анализ чувствительности

Подгрупповой анализ по типу анестезии (регионарная/общая) в подгруппе КЭАЭ не выявил статистически значимых различий (p=0,519) (см. табл. 2).

Метарегрессия

В рамках одномерной метарегрессии выявлены статистически значимые факторы риска скрытых инсультов в группе стентирования СА: курение и гиперхолестеринемия увеличивали частоту развития скрытых инсультов.

В группе КЭАЭ выявлены два статистически значимых фактора, влияющих на частоту развития скрытых инсультов: сахарный диабет, который увеличивал частоту скрытых инсультов, и ишемическая болезнь сердца, которая снижала ее.

Прямое сравнение

В 8 из 27 исследований частота развития скрытого инсульта у пациентов изучалась как после КЭАЭ, так и после стентирования СА в рамках одного исследования (963 пациента) (см. табл. 1). Риск развития послеоперационного скрытого инсульта для стентирования СА был в 3,75 (95% ДИ 2,89; 4,87) раза выше по сравнению с КЭАЭ (относительное снижение риска (RRR) 73,3% (p<0,001; I²=44,6%) (рис. 3).

Рис. 3. Диаграмма forest-plot относительного риска развития скрытого инсульта после стентирования сонных артерий и каротидной эндартерэктомии.

Последовательный анализ исследований

При сравнении стентирования СА и КЭАЭ кумулятивная z-кривая после пересечения границы эффективности О’Брайена—Флеминга достигла требуемого размера выборки на основании следующих статистических показателей: вероятность ошибки первого рода (α=0,05), вероятность ошибки второго рода (β=0,2, 0,05, 0,01).

Оценка риска систематической ошибки и уровня доказательств

Общий риск систематической ошибки в 27 включенных исследованиях оценен как низкий в 6 и средний в 21. Основные источники систематической ошибки были связаны с недостаточным с клинической точки зрения сбором данных ковариатах и ограничениями в методах диагностики скрытого инсульта.

Тест Эггера и анализ воронкообразной диаграммы не обнаружили публикационного смещения для первичной конечной точки исследования (p=0,738). Публикационное смещение было статистически значимым для прямого сравнения стентирования СА и КЭАЭ.

В соответствии с подходом к оценке уровня доказательств GRADE сформулировано 2 положения. Первое: каждый пятый пациент после плановой хирургии на сонных артериях переживает периоперационный скрытый инсульт (качество доказательства (уверенность в точности обнаруженного значения) — высокое). Второе: риск развития послеоперационного скрытого инсульта при стентировании СА в 3,75 раза выше в сравнении с КЭАЭ (качество доказательства — среднее).

Обсуждение

Основные результаты

В результате проведенного метаанализа показано, что частота скрытых инсультов при операциях на сонных артериях составляет 19% (высокое качество доказательства), что дополнительно подтверждается анализом чувствительности. Факторами риска развития скрытых инсультов являются артериальная гипертензия (p=0,036) и сахарный диабет (p<0,001). Прием статинов, напротив, является протективным фактором относительно возникновения новых периоперационных очагов ишемии головного мозга (p=0,012).

Метод диагностики влияет на частоту обнаружения изучаемого исхода. Частота выявления скрытых инсультов по КТ составляет 2%, в то время как при МРТ — 22%, что говорит о непригодности КТ для диагностики данного исхода оперативного вмешательства.

Тип хирургического вмешательства на сонных артериях также определяет частоту развития скрытых инсультов. Так, частота скрытых инсультов составляет 10% при КЭАЭ и 38% при стентировании СА (p<0,001). При прямом сравнении показано, что при выполнении стентирования СА риск скрытого инсульта в 3,75 раз выше, чем при КЭАЭ. Проведение последовательного анализа исследований подтвердило значимость и устойчивость различий в группах КЭАЭ и стентирования СА.

Взаимосвязь с предыдущими исследованиями

В многоцентровом когортном исследовании NeuroVISION показано, что частота скрытых инсультов у пациентов, перенесших плановое некардиальное оперативное вмешательство, составляет 7% [14]. В то же время для кардиальной хирургии частота данного осложнения значительно выше: 14% при оперативных вмешательствах на работающем сердце [12] и 37% при операциях в условиях искусственного кровообращения [15]. Результаты данного метаанализа показывают, что частота скрытых инсультов при КЭАЭ сопоставима с некардиальными оперативными вмешательствами (10%), в то время как стентирование СА приводит к такой же частоте скрытых инсультов, которая наблюдается при кардиальной хирургии в условиях искусственного кровообращения (38%).

Факторы риска скрытых инсультов при операциях на СА схожи с таковыми при кардиальных оперативных вмешательствах. Так, наличие сахарного диабета в анамнезе увеличивает риск скрытых инсультов как в кардиальной хирургии [15], так и при операциях на сонных артериях. Гиперхолестеринемия, в свою очередь, увеличивает вероятность новых бессимптомных повреждений головного мозга у пациентов в кардиальной хирургии [15] и в группе стентирования сонных артерий. Наличие артериальной гипертензии в анамнезе также может значимо ухудшить прогноз относительно развития скрытых инсультов у пациентов кардиохирургического [15] и обсуждаемого в настоящей работе профилей. Дополнительно прием статинов оказался протективным фактором относительно развития скрытых инсультов при операциях на СА, в то время как для кардиальной хирургии данный вывод является противоречивым [55].

Значимость результатов исследования

Значимость полученных нами результатов подтверждается несколькими ключевыми выводами.

Во-первых, в результате проведенного метаанализа с высоким качеством доказательства показано, что у каждого 5-го пациента, которому выполнено плановое оперативное вмешательство на сонных артериях, развивается скрытый инсульт (19% пациентов). При этом частота явных инсультов, которые без труда могут быть диагностированы в послеоперационном периоде, составляет лишь 2%. Подобное распределение говорит о том, что на каждый обнаруженный послеоперационный инсульт приходится 10 скрытых инсультов, которые упускаются в рамках рутинной клинической практики. Более того, данные о столь высокой частоте скрытых инсультов после операций на сонных артериях накоплены уже к 2011 г., но отсутствие широкого обсуждения этой проблемы привело к тому, что до настоящего времени встречаемость данного осложнения не снижается.

Во-вторых, обнаружено, что частота скрытых инсультов при стентировании СА значительно выше, чем при КЭАЭ (38% по сравнению с 10%). Данное наблюдение подтверждается также прямым сравнением двух методик: риск скрытого инсульта при стентировании СА оказался в 3,75 раза выше, чем при КЭАЭ (среднее качество доказательства). Но самым важным показателем в данном случае является снижение относительного риска, равное 73,3%. Иначе говоря, если бы пациентам, которым выполнено плановое стентирование СА, провели КЭАЭ, то 3 из 4 скрытых инсультов можно было бы избежать! Показана связь скрытых инсультов с послеоперационными нейрокогнитивными расстройствами [14] и последующими инфарктами головного мозга [18], поэтому отсутствие строгих критериев выбора типа оперативного вмешательства на сонных артериях в сумме с недооценкой рисков скрытых инсультов и их последствий ставит под сомнение существующие клинические рекомендации [56] и диктует необходимость более широкого изучения последствий данного исхода лечения.

В-третьих, следует отметить, что не подтверждена пригодность КТ для диагностики скрытых инсультов. В рамках метаанализа показано, что частота выявления скрытых инсультов с помощью КТ составляет всего 2%, тогда как по результатам МРТ этот показатель достигает 22%. На этих основаниях именно МРТ представляется методом выбора для диагностики скрытых инсультов.

Наконец, в данном метаанализе показано, что прием статинов может обладать протективным действием относительно возникновения скрытых инсультов при операциях на СА. Данное заключение крайне важно, но необходима проверка в рамках РКИ.

Сильные стороны и ограничения

У данного метаанализа несколько сильных сторон. Во-первых, все исследования имели низкий или средний риск систематической ошибки, что повышает достоверность результатов по GRADE. При этом основным недостатком исследований был недостаточный с клинической точки зрения сбор данных о пациентах. Во-вторых, проведение последовательного анализа исследований позволило с мощностью 99% утверждать, что проведение дальнейших исследований сравнения частоты скрытых инсультов при КЭАЭ и стентировании СА не изменит представление о том, что стентирование более чем в 3 раза увеличивает риск возникновения данного осложнения. В то же время некоторыми ограничениями метаанализа являются отсутствие стандартизации сроков оценки скрытых инсультов, а также использование КТ в ряде исследований для выявления данного осложнения. Тем не менее анализ чувствительности, который рассматривал только исследования с использованием МРТ, подтвердил как высокую частоту скрытых инсультов, так и различия между типами операций, что может рассматриваться в качестве дополнительной сильной стороны исследования.

Будущие исследования и перспективы

Полученные результаты свидетельствуют о необходимости проведения дальнейших клинических исследований в двух направлениях.

Во-первых, необходимо более подробное изучение краткосрочных и долговременных исходов периоперационных скрытых инсультов, так как показанная связь с делирием [14] и последующими инфарктами головного мозга [18] предполагает увеличение летальности [57] и снижение качества жизни пациентов с данным осложнением [58].

Во-вторых, необходимо сконцентрироваться на исследовании модифицируемых факторов риска скрытых инсультов, таких как предоперационная подготовка пациентов. Наличие данных о том, что статины обладают протективным действием, обусловливает необходимость рассмотрения вероятности изменения сроков оперативного вмешательства с целью предоперационной подготовки пациентов.

Заключение

В рамках метаанализа показано, что каждый пятый пациент, которому выполнено плановое оперативное вмешательство на сонных артериях, переживает периоперационный скрытый инсульт (высокое качество доказательства). Можно утверждать, что при стентировании сонных артерий риск развития данного осложнения в 3,75 раза выше, чем при каротидной эндартерэктомии (среднее качество доказательства). При этом трех из четырех скрытых инсультов у пациентов со стентированием сонных артерий можно избежать, изменив тип оперативного вмешательства.

Регистрация: номер INPLASY 202450124.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.