Новая Международная гистологическая классификация новообразований щитовидной железы ВОЗ (2017) внесла существенные изменения в критерии диагностики некоторых фолликулярно-клеточных опухолей [1]. В частности, среди других инкапсулированных опухолей фолликулярного строения, имеющих неопределенный злокачественный потенциал (НЗП), выделены три новые категории: фолликулярная опухоль, высокодифференцированная опухоль и неинвазивная фолликулярная опухоль с ядрами папиллярного типа (НФОЯПТ). Ранее, до выделения этих категорий, указанные опухоли могли быть классифицированы как фолликулярные опухоли с сомнительной капсулярной инвазией (фолликулярные опухоли НЗП), инкапсулированные опухоли с сомнительными изменениями ядер опухолевых клеток (высокодифференцированные опухоли НЗП) или инкапсулированные фолликулярные варианты папиллярного рака без инвазии. В связи с тем, что ранее действовавшая классификация 2004 г. не предусматривала выделение категории опухолей НЗП [2], на практике опухоли с сомнительными признаками злокачественности, основанными на неочевидных морфологических проявлениях инвазивного роста и при отсутствии изменений ядер опухолевых клеток, могли быть классифицированы как фолликулярные аденомы (т.е. доброкачественные опухоли). Опухоли с убедительными изменениями ядер, характерными для папиллярного рака, даже при отсутствии инвазивного роста относили к фолликулярному варианту папиллярной карциномы (т.е. к злокачественным опухолям) [3]. Изменение гистологической классификации не только повлекло за собой переоценку злокачественного потенциала опухолей, но и побудило к пересмотру критериев злокачественности опухолей из фолликулярного эпителия на дооперационном этапе цитологической диагностики. Представляется закономерным следующий вопрос. Если для установления папиллярного рака в цитологических препаратах недостаточно найти лишь характерные изменения ядер опухолевых клеток, то какие другие критерии цитологической диагностики (за исключением инвазивного роста опухоли, который может быть установлен только после гистологического исследования хирургически удаленного новообразования) позволят отличить фолликулярный вариант папиллярной карциномы от НФОЯПТ? Можно ли вообще говорить о существовании цитологических признаков фолликулярного варианта папиллярной карциномы или на дооперационном этапе можно диагностировать лишь папиллярный рак, формирующий сосочковые структуры? По-видимому, для варианта инкапсулированной папиллярной карциномы, который в соответствии с новой международной классификацией может иметь, а может и не демонстрировать инвазивный рост, на дооперационном этапе правомочно диагностировать папиллярные карциномы исключительно сосочкового строения или с непременным наличием сосочкового компонента. Для утверждения этого необходим ретроспективный анализ гистологических и цитологических заключений в группах новообразований, диагностические критерии которых претерпели изменения в соответствии с новой гистологической классификацией. Кроме ставших легитимными опухолями НЗП, в новой классификации предусмотрено выделение Гюртле-клеточных новообразований (аденом и карцином) в самостоятельные категории. Заметим, однако, что только папиллярная карцинома из оксифильных клеток имеет свой вариант, обозначаемый как «онкоцитарный» (в отличие от получивших самостоятельность Гюртле-клеточных новообразований, ранее классифицированных как варианты фолликулярных аденом и фолликулярных карцином). В новой гистологической классификации фолликулярных карцином предусмотрено наряду с минимально и широко инвазивным выделение ангиоинвазивного варианта, установить который нереально с помощью цитологического исследования, поэтому мы не останавливаемся на анализе результатов дифференциальной цитологической диагностики вариантов фолликулярной карциномы, равно как и цитологической дифференциальной диагностики фолликулярных аденом и карцином, Гюртле-клеточных аденом и карцином.

Цель настоящего исследования — ретроспективный анализ гистологических и цитологических заключений (цитогистологические сопоставления), сделанных после выхода в свет новой классификации опухолей щитовидной железы ВОЗ (2017), на материале хирургически удаленных фолликулярно-клеточных новообразований в клинике ФГБУ НМИЦ эндокринологии Минздрава России.

Напомним предложенные определения, представленные в новой гистологической классификации, и критерии диагностики фолликулярно-клеточных новообразований [4]. Фолликулярная аденома определена как доброкачественная инкапсулированная неинвазивная опухоль щитовидной железы (ЩЖ) с признаками фолликулярно-клеточной дифференцировки и отсутствием изменений ядер опухолевых клеток, характерных для папиллярной карциномы. Фолликулярная опухоль НЗП устанавливается в случае инкапсулированных и хорошо отграниченных опухолей из фолликулярного эпителия без изменений ядер папиллярного типа, но с сомнительной капсулярной и/или с сомнительной васкулярной инвазией. Высокодифференцированная опухоль НЗП устанавливается в случае хорошо отграниченных опухолей из фолликулярного эпителия с повсеместно или очагово-представленными изменениями ядер опухолевых клеток папиллярного типа с наличием сомнительных признаков капсулярной и/или сосудистой инвазии. В случае, если в «высокодифференцированных опухолях НЗП» отсутствует капсулярная и сосудистая инвазия, следует устанавливать диагноз НФОЯПТ. Для установления диагноза НФОЯПТ должны: 1) присутствовать четкая капсула опухоли или четкая граница с неизмененной тканью ЩЖ; 2) отсутствовать инвазивный рост опухоли; 3) отмечаться фолликулярный тип роста: не допускается более 1% папиллярных структур, псаммомные тельца должны отсутствовать, 4) присутствовать ядерные признаки папиллярной карциномы. К ядерным признакам папиллярной карциномы относятся укрупнение, напластование, тесное расположение, вытянутая форма ядер; неправильные контуры ядерной мембраны, появление ядерных борозд и складок, псевдовключений, просветление хроматина, его конденсация под ядерной мембраной (ядра типа притертых стекол). Критериями исключения диагноза НФОЯПТ служат наличие более чем 30% компонента опухоли солидного, трабекулярного или инсулярного строения, высокая митотическая активность (более 3 фигур митоза на 10 полей зрения при большом увеличении микроскопа), наличие очагов некроза. Папиллярная карцинома — это злокачественная эпителиальная опухоль, демонстрирующая признаки фолликулярно-клеточной дифференцировки и характерные изменения ядер опухолевых клеток, перечисленные для НФОЯПТ. Папиллярная карцинома в большинстве случаев отличается инвазивным характером роста. К инкапсулированному варианту папиллярной карциномы относится папиллярный рак обычного (классического) строения с наличием капсулярной и/или сосудистой инвазии или без таковой. Инкапсулированный фолликулярный вариант с признаками инвазивного роста в новой классификации отнесен к «фолликулярному варианту». Среди вариантов папиллярных карцином, которым присвоены отдельные коды гистологической классификации, перечислены следующие: «фолликулярный вариант» (8340/3), «инкапсулированный вариант» (8343/3), «папиллярная микрокарцинома» (8341/3), «столбчатоклеточный вариант» (8344/3) и «онкоцитарный вариант» (8342/3). Все остальные весьма многообразные варианты, не вошедшие в список, но поименованные в пояснительном тексте классификации, могут быть закодированы общим для «папиллярной карциномы» кодом (8260/3): диффузный склерозирующий вариант, вариант из высоких клеток, криброзно-морулярный, папиллярная карцинома с фасциитоподобной стромой, солидно-трабекулярный, веретеноклеточный, светлоклеточный и Уортиноподобный варианты.

Фолликулярная карцинома — это злокачественная опухоль, возникающая из фолликулярного эпителия, в которой отсутствуют морфологические изменения ядер опухолевых клеток, характерные для папиллярной карциномы. Гюртле-клеточная аденома — инкапсулированная опухоль фолликулярного или трабекулярного и солидного строения без признаков инвазивного роста, развивающаяся на фоне неизмененной ткани ЩЖ или хронического лимфоцитарного тиреоидита Хашимото. Критерием диагностики Гюртле-клеточной карциномы, а следовательно, и злокачественного потенциала опухоли является наличие морфологических признаков инвазивного роста.

Анализ цитологических заключений проведен в соответствии с критериями системы классификации Bethesda с выделением 6 диагностических групп [5]: I. Неинформативное исследование. II. Доброкачественные поражения. III. Атипия неясного значения или Фолликулярное поражение неясного значения. IV. Фолликулярное новообразование или Подозрение на фолликулярное новообразование. V. Подозрение на злокачественное новообразование. VI. Злокачественное новообразование.

После выхода в свет новой гистологической классификации в базе данных ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России имеется информация о дооперационных цитологических и послеоперационных гистологических заключениях, полученных при лечении 551 пациента, оперированного в клинике центра по поводу фолликулярно-клеточных опухолей Щ.Ж. Не найдено информации о результатах дооперационной цитологической диагностики еще одного пациента, при гистологическом исследовании материала удаленной ЩЖ которого установлен диагноз НФОЯПТ. Распределение пациентов по полу, возрасту и гистологическим типам фолликулярно-клеточных новообразований представлено в табл. 1.

Типичные морфологические признаки фолликулярных и Гюртле-клеточных аденом представлены на рис. 1.

Результаты сопоставления цитологических и гистологических заключений для каждой из категорий фолликулярно-клеточных новообразований показаны в табл. 2.

Из всех фолликулярно-клеточных новообразований, по поводу которых было выполнено хирургическое вмешательство, почти ½ (48,19%) представлена папиллярной карциномой с преобладанием (32,97%) классического варианта, значительно реже (7,97 и 3,99%) диагностированы фолликулярный (солидно-фолликулярный, включая фолликулярный инкапсулированный) и инкапсулированный варианты соответственно. К редким установленным гистологическим типам принадлежали Уортиноподобный, диффузный склерозирующий варианты и папиллярная микрокарцинома. На втором месте после папиллярного рака при исследовании материала хирургически удаленных ЩЖ были диагностированы фолликулярные аденомы. Значительно реже фолликулярных аденом установлены Гюртле-клеточные аденомы (4,89%). Фолликулярная карцинома обнаружена в 3,62% случаев, в 2,54% выявлен минимально инвазивный вариант, а ангиоинвазивный и широко инвазивные формы диагностированы в 0,72 и 0,36% соответственно. Гюртле-клеточная карцинома также встречалась редко (0,54%). Опухоли НЗП диагностированы в 3,08%. Из 17 случаев в 12 (2,18%) установлены неинвазивные фолликулярные опухоли с ядрами папиллярного типа, которые до принятия новой классификации могли быть интерпретированы как инкапсулированные фолликулярные варианты папиллярной карциномы.

Средний возраст и медиана возраста пациентов 42 года. Число пациентов женского пола в целом более чем в 3 раза преобладает над числом пациентов мужского, исключение составляют лишь пациенты с Гюртле-клеточными карциномами (в 2 случаях из 3 Гюртле-клеточный рак диагностирован у мужчин).

Сопоставление результатов цитологического и гистологического исследований демонстрирует высокие показатели чувствительности цитологической диагностики папиллярной карциномы. Диагноз злокачественных новообразований либо подозрения на злокачественные новообразования установлены в 98,1% случаев. Единичные случаи папиллярных карцином (1,9%), отнесенные на основании цитологического исследования к категории фолликулярных новообразований, принадлежали фолликулярному и классическому (смешанному) гистологическим вариантам. Фолликулярные и Гюртле-клеточные аденомы в 81,4% случаев на основании цитологического исследования были отнесены к IV диагностической категории. Заслуживают внимание высокие показатели частоты цитологических заключений доброкачественности процесса (II диагностическая категория) для фолликулярных и Гюртле-клеточных карцином и фолликулярных и Гюртле-клеточных аденом (21,7 и 8,9% соответственно). Опухоли НЗП в 88,2% случаев на дооперационном этапе диагностированы как фолликулярные новообразования (IV диагностическая категория системы классификации Bethesda), в одном наблюдении НФОЯПТ не найдено информации о результатах дооперационной цитологической диагностики, еще в одном случае НФОЯПТ установлена V диагностическая категория. Не зафиксировано ни одного случая VI диагностической категории для опухолей НЗП. Следует подчеркнуть, что число гистологических заключений о новообразованиях НЗП было малым (3,08%). Однако теоретически цитологическая гипердиагностика папиллярного рака в случае НФОЯПТ возможна [6], так как нет цитологических критериев, позволяющих проводить дифференциальный диагноз между фолликулярным вариантом папиллярного рака и НФОЯПТ. В нашей небольшой серии лишь в 1 (8,3%) случае из 12 на дооперационном этапе цитологической диагностики НФОЯПТ была отнесена к V диагностической категории. Если сравнивать с результатами цитологической диагностики фолликулярного (солидно-фолликулярного и инкапсулированного фолликулярного вариантов) варианта папиллярного рака, то частота установления V диагностической категории выше и достигает 38,6%, а в 59,1% при цитологическом исследовании установлена VI диагностическая категория. Различия высоких показателей (97,7%) правильной цитологической диагностики фолликулярного и солидно-фолликулярного вариантов папиллярного рака по сравнению с невысоким показателем (8,3%) гипердиагностики (подозрения на злокачественное новообразование) в случае НФОЯПТ, по-видимому, объясняются тем, что фолликулярный и солидно-фолликулярный гистологические варианты папиллярного рака либо неинкапсулированы, либо имеют признаки инвазивного роста в собственные капсулы. Редкость встречаемости НФОЯПТ в материале хирургически удаленного новообразования и определяет незначительное число случаев цитологической гипердиагностики злокачественности. Несомненно, что сохраняется проблема поиска возможных цитологических (цитогенетических, молекулярно-генетических) маркеров дифференциальной диагностики фолликулярного варианта папиллярной карциномы и НФОЯПТ, но наиболее первоочередным представляется решение проблемы ограничения цитологического метода в диагностике фолликулярных и Гюртле-клеточных аденом и карцином. Анализ цитологических заключений II диагностической категории в 5 (21,7%) из 23 случаев фолликулярных и Гюртле-клеточных карцином показывает, что редкость встречаемости этих новообразований (4,16%) и отсутствие в материале пункционных биопсий клеток, позволивших подозревать злокачественное новообразование, может лишь отчасти отражать причину гиподиагностики минимально-инвазивных фолликулярных карцином, ангиоинвазивной и Гюртле-клеточной карциномы (в нашей серии 3, 1, 1 наблюдение соответственно).

Следовательно, проведенное ретроспективное исследование позволяет сделать заключение, во-первых, об отсутствии (по крайней мере, на настоящий момент) необоснованно частого использования категорий фолликулярных новообразований щитовидной железы НЗП. Во-вторых, критерии цитологической дифференциальной диагностики фолликулярного варианта папиллярной карциномы и НФОЯПТ отсутствуют. По-видимому, отсутствие в НФОЯПТ сосочковых структур позволяет на дооперационном этапе цитологической диагностики установить IV диагностическую категорию, предназначенную для фолликулярных новообразований или при подозрении фолликулярных новообразований, хотя возможны единичные случаи гипердиагностики V категории (подозрение на злокачественное новообразование). Цитологическая диагностика инкапсулированного варианта папиллярной карциномы характеризуется максимально высокой чувствительностью в связи с наличием в опухоли сосочкового структурного компонента. В-третьих, необходимо совершенствование дооперационной морфологической дифференциальной диагностики фолликулярных аденом и карцином, и эта проблема продолжает оставаться наиболее актуальной в связи с более высокой частотой встречаемости аденом, которые пока не удается отличить от карцином, используя методы рутинного цитологического исследования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.Ю.А., Ф.М.А.

Сбор и обработка материала — А.Ю.А., Ф.М.А., Б.М.Ш.

Статистическая обработка — А.Ю.А.

Написание текста — А.Ю.А., Ф.М.А., Б.М.Ш.

Редактирование — А.Ю.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Абросимов А.Ю. — https://orcid.org/0000-0001-8284-9996; e-mail: nikitarusskikh@mail.ru

Абдулхабирова Ф.М. — https://orcid.org/0000-0001-8580-2421

Шифман Б.М. — https://orcid.org/0000-0002-1848-8978