Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Рукша Т.Г.

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

Сергеева Е.Ю.

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

Фефелова Ю.А.

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

Хоржевский В.А.

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

Значение мутаций гена C-KIT в диагностике и прогнозе течения злокачественных опухолей

Авторы:

Рукша Т.Г., Сергеева Е.Ю., Фефелова Ю.А., Хоржевский В.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Архив патологии. 2021;83(4): 61‑68

Просмотров: 6116

Загрузок: 174


Как цитировать:

Рукша Т.Г., Сергеева Е.Ю., Фефелова Ю.А., Хоржевский В.А. Значение мутаций гена C-KIT в диагностике и прогнозе течения злокачественных опухолей. Архив патологии. 2021;83(4):61‑68.
Ruksha TG, Sergeeva EYu, Fefelova YuA, Khorzhevsky VA. The significance of C-KIT gene mutations in the diagnosis and prognosis of malignant tumors. Russian Journal of Archive of Pathology. 2021;83(4):61‑68. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/patol20218304161

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ана­лиз фак­то­ров ре­зуль­та­тив­нос­ти он­ко­ло­ги­чес­кой по­мо­щи на уров­не субъек­та Рос­сий­ской Фе­де­ра­ции с при­ме­не­ни­ем мно­жес­твен­ной ли­ней­ной рег­рес­сии. Ме­ди­цин­ские тех­но­ло­гии. Оцен­ка и вы­бор. 2023;(1):9-26
Ана­лиз струк­ту­ры смер­тнос­ти от зло­ка­чес­твен­ных но­во­об­ра­зо­ва­ний в Мос­кве в 2019, 2020, 2021 гг.. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2023;(4):35-41
Он­ко­ос­ве­дом­лен­ность на­се­ле­ния в воз­рас­тном ас­пек­те. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2024;(2):33-38
Сос­то­яние он­ко­ло­ги­чес­кой по­мо­щи на­се­ле­нию Даль­не­вос­точ­но­го фе­де­раль­но­го ок­ру­га. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(4):18-24

C-KIT — тирозинкиназный рецептор III типа — экспрессируется в гематопоэтических, половых, тучных клетках, меланоцитах, интерстициальных клетках Кахаля, необходим для нормального развития организма. У человека ген C-KIT локализован на хромосоме 4q11-12 и имеет общую длину 90 т.п.н., рецептор с молекулярной массой 145 кДа состоит из 976 аминокислот. В структуре рецептора 5 внеклеточных доменов, кодируемых 1—9-м экзоном, один трансмембранный домен (кодируется 10-м экзоном), один юкстамембранный домен, кодируемый 11-м экзоном, тирозинкиназные домены и C-терминальный конец, кодируемые 12—21-м экзоном. Активация рецептора происходит при связывании внеклеточных доменов с лигандом — фактором стволовых клеток SCF, из-за чего происходят димеризация и активация рецептора, трансмембранный перенос сигнала и далее по нисходящим сигнальным клеточным путям идет активация путей Ras/Erk, PI3K, PLC-γ, JAK/STAT или Src, участвующих в таких клеточных процессах, как дифференцировка, выживаемость, пролиферация, миграция и апоптоз клеток. В нормальном состоянии рецептор выполняет супрессорные противоопухолевые функции. Нарушения в структуре и экспрессии гена приводят к развитию некоторых болезней, включая разные виды злокачественных новообразований: лейкемию, гастроинтестинальную стромальную опухоль (GIST), карциному, меланому [1—3].

Хотя до сих пор нет точного понимания механизмов участия рецептора в онкогенезе, выявлен ряд мутаций, наличие которых связано с развитием опухолей. Наиболее существенное диагностическое и прогностическое значение мутации C-KIT имеют для нижеследующих заболеваний.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль

Данный вид злокачественной мезенхимальной опухоли чаще встречается в органах желудочно-кишечного тракта. Согласно статистическим данным, заболеваемость GIST составляет от 1,3 до 13 случаев на 100 000 населения в год в зависимости от региона проживания. Пик заболеваемости приходится на возраст 60 лет, но заболевание может встречаться в любом возрасте, взаимосвязи между полом заболевших и случаями болезни не выявлено. В 60% случаев опухоль находят в желудке, в 20—30% — в тонкой кишке, но существуют более редкие случаи, когда опухоль локализована в области толстой кишки, пищевода или экстраорганно [4]. Одним из наиболее информативных и широко распространенных методов диагностики GIST является иммуногистохимический. 95% случаев GIST C-KIT-позитивны с иммуногистохимически определяемой экспрессией CD117 (рис. 1). Следует отметить, что существуют так называемые mini-GIST — опухоли, диаметр которых от нескольких мм до 10 мм. Преимущественно эти опухоли локализуются в желудке и тонком кишечнике, они всегда C-KIT-позитивны [5].

Рис. 1. Гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST) желудка.

Иммуногистохимическая реакция с антителами к CD117, ×10.

Для анализа мутаций C-KIT может использоваться метод флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), различные модификации реакции ПЦР, в частности ПЦР с обратной транскрипцией (RT-PCR) [6, 7].

Вид и локализация мутации гена C-KIT имеют важное прогностическое значение и играют существенную роль в аспекте выбора препаратов для лечения заболевания. Известно, что за последнее время разработано и находится на стадии исследований больше 20 препаратов-ингибиторов тирозинкиназ с разной эффективностью в зависимости от вида и типа мутаций гена.

Наиболее часто мутации C-KIT находят в 11-м экзоне (65%), между кодонами 550—579; в области 9-го экзона (дупликация кодонов 502—502) они встречаются в 9% случаев. К более редким относятся мутации 13-го и 17-го экзонов. Установлено, что большая часть пациентов с мутациями в 11-м и 13-м экзонах обладают хорошей чувствительностью к терапии иматинибом, но сниженной чувствительностью к сунитинибу. Мутация в области 9-го экзона часто ассоциируется с локализацией опухоли вне желудочно-кишечного тракта, агрессивным течением и первичной резистентностью к иматинибу (прогрессирование заболевания происходит в течение первых 6 мес от начала болезни), однако пациенты более восприимчивы к терапии сунитинибом. Среди редко встречаемых мутаций 17-го экзона существуют мутации, в частности D816V, при которых у пациентов выявляется устойчивость к лечению иматинибом [8, 9].

Мутации в гене C-KIT характерны для семейных форм GIST, эти заболевания наследуются по аутосомно-доминантному типу. Характерной их особенностью является наличие множественных опухолей в желудочно-кишечном тракте и развитие в относительно молодом возрасте (40—50 лет) [10].

Мутация C-KIT L541 в 10-м экзоне при замене в 541-й позиции метионина на лейцин является маркером более высокого риска прогрессирования и диссеминации опухоли. У пациентов с мутацией L541 чаще развивается рецидив заболевания, а также более низкие показатели выживаемости в течение 5 лет [9].

В процессе проводимой противоопухолевой терапии у пациентов может снижаться чувствительность к используемым противоопухолевым препаратам, что обусловлено появлением новых мутаций, повышающих генетическую гетерогенность злокачественной опухоли. В таких случаях рекомендовано полноэкзомное секвенирование. Для установления диагноза и анализа мутаций C-KIT у пациентов с подозрением на GIST врач-патологоанатом исследует ткань опухоли, полученную при оперативном вмешательстве или биопсии. Вместе с этим для исследования мутационного статуса предпочтителен другой материал, например циркулирующие опухолевые клетки. В этом случае для оценки мутации может быть применено сочетание enrichment-PCR-метода с методами пиросеквенирования нового поколения [11].

Мастоцитоз

Мастоцитоз (МС) — это группа заболеваний, характерными особенностями которых являются моноклональная пролиферация тучных клеток и инфильтрация ими кожи, внутренних органов, развитие лейкемоидной формы заболевания. МС может быть кожным (CM) или системным (SM). При прогрессировании заболевания возможна его трансформация в гемобластоз [12]. Заболеваемость МС составляет 0,89 случая на 100 000 населения в год. CM чаще встречается в детском возрасте. Согласно клиническим данным, такой вид МС имеет тенденцию к полному исчезновению в подростковом возрасте. SM характерен для взрослых пациентов, прогноз его более неблагоприятный [13, 14].

Мутации гена C-KIT играют ключевую роль в патогенезе МС, инициируя лиганднезависимую активацию рецепторов и сигнальных путей, что в свою очередь приводит к повышению выживаемости мастоцитов, клональной экспансии тучными клетками органов и тканей, а также к бесконтрольному высвобождению из тучных клеток биологически активных веществ [15].

Наиболее часто мутации встречаются в области активирующей петли (A-loop) цитоплазматического фосфотрансферазного домена, в 816-м кодоне 17-го экзона, при замене валина на аспартат (KIT D816V). KIT D816V встречается примерно в 90% случаев системного МС у взрослых пациентов. Методами секвенирования нового поколения (NGS) удалось выявить ряд дополнительных мутаций генов, при которых развиваются злокачественные формы МС. К числу таких генов относятся TET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1, JAK2, N/KRAS, CBL, EZH2.

Существуют определенные трудности выявления мутировавших генов при МС в клетках крови и костного мозга. Даже высокочувствительная аллель-специфичная олигонуклеотидная количественная ПЦР (ASO-qPCR) не всегда позволяет осуществить достоверную детекцию мутаций. В таких случаях рекомендовано применять комбинированные методы, такие как RT-PCR + RFLP, когда на первом этапе исследования проводится ПЦР, а на втором — рестрикционный анализ; RT-PCR + D-HPLC, когда ПЦР сопровождается последующей жидкостной хроматографией высокого разрешения (HPLC); PNA-блокирующая ПЦР в реальном времени (peptide nucleic acid (PNA)- mediated PCR clamping). Использование этих методов позволяет выявить мутации C-KIT более чем в 80% случаев заболеваний. Тем не менее вышеупомянутые методы имеют два важных недостатка: низкую чувствительность для работы с образцами крови и невозможность осуществить количественный анализ полученных результатов. Таким образом, в качестве первичного скрининга при подозрении на системный МС при работе с образцами костного мозга предпочтительнее использовать ASO-qPCR. Это позволит осуществить количественную оценку аллелей, несущих мутацию KIT D816V, что коррелирует с общим количеством опухолевых клеток, прогнозом заболевания и чувствительностью к противоопухолевой терапии. В случаях системного агрессивного МС с развитием лейкоза, при котором не удается выявить мутацию KIT D816V в образцах костного мозга, возможны альтернативные мутации в 17-м экзоне или вне цитоплазматического фосфотрансферазного домена. В таких ситуациях необходимо полноэкзомное секвенирование C-KIT -мутаций методами NGS [16].

Точная диагностика мутаций при МС имеет важнейшее значение для выбора оптимального терапевтического подхода. Известно, что активирующая мутация в области A-loop, например KIT D816V/H/Y/N, приводит к устойчивости к большинству ингибиторов тирозинкиназы, в том числе к иматинибу, мишенью которых является рецептор в неактивной конформации. Препаратом выбора в данной ситуации является авапритиниб. Существует связь между неэкзонными 17 KIT-мутациями, особенно теми, которые выявляются в области юкстамембранного домена, и редко встречаемыми морфологическими особенностями, присущими так называемому хорошо дифференцированному системному мастоцитозу (WDSM). WDSM — диагноз, устанавливаемый гистологически, при котором мастоциты большого размера и округлой формы, что характерно для зрелых клеток, при этом экспрессия на мембранах клеток CD2 и/или CD25 снижена или полностью отсутствует. Установлено, что эта форма МС отличается хорошей чувствительностью к терапии иматинибом [16, 17].

Меланома

Меланома является наиболее агрессивным злокачественным образованием кожи и причиной до 80% случаев летального исхода у пациентов со злокачественными новообразованиями кожи [18]. Злокачественный потенциал меланомы связан с возникновением мутаций, приводящих к патологическому изменению сигнальных клеточных путей, активной пролиферации клеток и разрастанию опухоли с метастазированием. Вероятность возникновения меланомы связана с воздействием солнечного излучения, этнической принадлежностью, возрастом, полом, географическим местом проживания [19]. Риск развития меланомы выше у людей со светлым типом кожи 1-го и 2-го типов, чаще встречается среди женщин, чем у мужчин в возрасте до 50 лет, однако в возрасте 65 лет мужчины заболевают в 2 раза, а в 80 лет — в 3 раза чаще, чем женщины. Отмечается ежегодное увеличение заболеваемости меланомой во всем мире. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире регистрируется около 132 000 новых случаев меланомы. В России количество заболевших меланомой увеличилось на 3,07 и 3,54% среди мужчин и женщин соответственно, общая смертность в 2018 г. составила 3,9% [20]. Раннее выявление и лечение меланомы на начальных стадиях заболевания обеспечивают 90% выживаемость пациентов, однако меланомы отличаются быстрым метастазированием, появлением устойчивости к химиотерапии и высокой смертностью, при этом 5-летняя выживаемость пациентов <20%.

Меланома характеризуется самой высокой частотой возникновения мутаций по сравнению с другими видами злокачественных заболеваний кожи, что может быть вызвано воздействием ультрафиолета [21]. Определение мутационного статуса пациента позволяет не только прогнозировать скорость развития и исход заболевания, но и подобрать соответствующее лечение на основе генетического анализа конкретного больного (так называемая персонифицированная, или таргетная, терапия).

Частота C-KIT-мутаций при меланоме составляет 1—7% и ассоциирована с развитием акральной меланомы или меланомы, локализованной на слизистых оболочках. К наиболее частым мутациям C-KIT при меланоме относятся L576 (22%), K642 (9,9%), F483 (4%), V559 (4%). Одним из важных отличий меланомы, ассоциированной с мутацией C-KIT, от BRAF-меланом является отсутствие на сегодняшний день эффективной таргетной терапии для таких пациентов. Кроме того, установлено, что диагноз пациентам с мутацией C-KIT ставится в более пожилом возрасте, чем больным меланомой, ассоциированной с другими видами мутаций. Существует связь между этническим составом населения региона и частотой мутаций C-KIT. Установлено, что мутация C-KIT значительно чаще встречается у пациентов азиатского региона, а в Восточной Европе выявляется только у 1,3% больных меланомой, в то время как мутации NRAS и BRAF — у 13,5 и 56,1% соответственно [22, 23].

Среди значимых морфологических особенностей C-KIT-меланом следует отметить митотический индекс, который при данной мутации примерно в 1/2 случаев <1 мм2, в то время как при NRAS-меланоме у 78% пациентов он составляет >5 мм2, а в большинстве случаев BRAF-меланом — 1 мм2 и более [24].

Развитие метастазов у пациентов с C-KIT-меланомой отмечено в 28,6% случаев, в то время как у больных с NRAS- и BRAF-ассоциированными меланомами — в 83 и 75% соответственно. Тем не менее выявление C-KIT-мутации часто коррелирует с неблагоприятным прогнозом при меланоме [22].

Диагностика меланомы на ранних стадиях развития является одной из наиболее актуальных задач для успешной борьбы с данным заболеванием. Иммуноэкспрессия C-KIT может стать одним из достоверных маркеров ранних стадий злокачественной меланомы (рис. 2). Однако известны случаи, когда иммуногистохимически выявляется конкоминантная экспрессия BRAFV600E и KIT-белков. Наиболее часто это встречается на ранних стадиях развития меланомы. В таких ситуациях рекомендовано полногеномное секвенирование методами NGS для уточнения доминирующих мутаций, что облегчает подбор таргетных препаратов и позволяет более точно прогнозировать течение болезни [25, 26].

Рис. 2. Меланома in situ.

Иммуногистохимическая реакция с антителами к CD117, ×30.

Как было упомянуто выше, диагностика меланомы на ранних стадиях развития играет крайне важную роль в эффективности лечения и увеличении продолжительности жизни пациентов с данным заболеванием. Существует ряд редких видов меланомы, диагностика которых особенно затруднена. Это меланомы, локализованные на слизистых оболочках, и беспигментные меланомы, в частности акральные беспигментные меланомы. Установлено, что при развитии этих меланом мутация C-KIT встречается достоверно чаще, чем при других видах меланом. Выявление C-KIT-мутаций в перспективе может стать важным диагностическим критерием ранних стадий беспигментных меланом и меланом слизистых оболочек [27].

Методы секвенирования нового поколения целесообразно использовать для выявления часто встречающихся при меланоме мутаций генов сигнального пути МАРК, одного из сигнальных путей, играющих ключевую роль в патогенезе меланомы. Определение различных комбинаций мутаций генов BRAF, C-KIT, NRAS, принимающих участие в регуляции MAPK-каскада, играет важную роль в подборе противоопухолевой терапии, прогнозировании течения болезни. Методами NGS установлено, что при мутациях генов C-KIT (L576, K642, F483, V559), NRAS (Q61, G12, G13) общая выживаемость ниже, чем при мутациях BRAF (V600, D594, G596) [26].

Злокачественные опухоли молочных желез

Гормонозависимые злокачественные опухоли молочных желез, развивающиеся в постменопаузальный период, составляют около 50% всех злокачественных опухолей этой локализации у женщин старше 50 лет. Гормональная терапия данного заболевания имеет низкую эффективность почти у 1/2 пациенток с установленным диагнозом. Показано, что у больных с резистентностью к гормональной терапии часто повышена экспрессия C-KIT (CD 117) и тромбоцитарного фактора роста с тирозинкиназной активностью (PDGF) в периэпителиальной строме ткани опухоли. Комбинированное лечение ингибитором тирозинкиназ иматинибом и гормонотерапии оказывало выраженное противоопухолевое действие на данную группу больных [28]. Таким образом, раннее выявление экспрессии C-KIT в ткани гормонозависимых злокачественных опухолей молочных желез в постменопаузальный период может стать важным критерием для своевременного выбора эффективной терапии пациенток с данными заболеваниями.

Филлоидные опухоли молочных желез (PT) встречаются относительно редко и составляют 0,5—1% опухолей этой локализации. PT подразделяются на доброкачественные, пограничные и злокачественные. Структурные компоненты опухоли, как правило, включают два слоя эпителиальной ткани, окруженной мезенхимой. К характерным особенностям филлоидных опухолей молочной железы относятся быстрый рост и высокий процент развития рецидивов заболевания, варьирующий от 10 до 40%. До сих пор продолжается поиск маркеров, позволяющих относительно точно спрогнозировать характер течения болезни [29—31]. Существует ряд особенностей, общих для листовидных опухолей молочных желез и гастроинтестинальных стромальных опухолей, к ним относятся выявление в составе опухоли CD34-позитивных стромальных клеток веретеновидной формы, низкая предсказуемость и высокая вариабельность характера течения заболевания, устойчивость к стандартной химиотерапии. Это сходство позволило рассмотреть C-KIT как потенциальный диагностический и прогностический маркер PT. Используя иммуногистохимические методы, врач-патологоанатом может установить эпителиальный и стромальный уровень экспрессии C-KIT. Показано, что снижение экспрессии C-KIT в эпителиальном компоненте опухоли и повышение в строме ассоциируются с усилением гистопатологических признаков, характерных для прогрессирования злокачественной опухоли. К числу таких признаков относятся снижение степени дифференцировки клеток, увеличение размера опухоли, повышение пролиферации стромальных клеток, ядерный атипизм, усиление инфильтрирующего роста края опухоли, повышенный митотический индекс и, в конечном итоге, неблагоприятный прогноз заболевания. Тем не менее роль определенных мутаций C-KIT в инициации и прогрессировании злокачественных опухолей молочных желез до сих пор окончательно не определена [32—34].

Острый миелобластный лейкоз

Острый миелобластный лейкоз (AML) относится к гемобластозам, при которых в костном мозге из единичной клетки-предшественницы появляется клон опухолевых миелобластов. Средний возраст пациентов с AML равен 67 годам, но заболевание встречается и в детском возрасте. Ключевую роль в патогенезе болезни имеет ряд мутаций, наиболее значимыми из которых считаются t(8;21)(q22; q22), inv(16)(p13;q22), t(6;9)(p23;q34). У 60—80% пациентов с острым AML выявляется экспрессия C-KIT в опухолевых миелобластах (рис. 3). C-KIT-активирующие мутации установлены у 12,8—46,1% пациентов с хромосомными аберрациями t(8;21)(q22; q22), inv(16)(p13;q22), t(6;9)(p23;q34). Большая часть C-KIT-мутаций локализована в 8-м и 17-м экзонах, они наличествуют у 20—25% пациентов с t(8;21) и у 30% — с inv(16) [35].

Рис. 3. Костный мозг при остром миелоидном лейкозе.

Иммуногистохимическая реакция с антителами к CD117, ×200.

Известно, что у пациентов с AML значительно варьируют показатели выживаемости, что связывают с усилением генетического полиморфизма опухоли в процессе ее развития, при этом требуется дополнительный поиск маркеров, позволяющих достоверно прогнозировать течение заболевания и эффективность проводимой терапии. Одной из таких добавочных мутаций может стать мутация C-KIT. Установлено, что мутации C-KIT, особенно у пациентов с inv(16), ассоциированы с неблагоприятным течением заболевания, сопровождаемым частыми бластными кризами и рецидивами злокачественной опухоли. Кроме мутации C-KIT, существует целый ряд добавочных мутаций других генов, разделяемых на две группы: 1) принимающих участие в регуляции пролиферации и выживаемости клеток-предшественниц миелопоэза (КПМ); 2) нарушающих процесс дифференцировки и самообновления КПМ. Эти мутации и их сочетание значительно влияют на прогноз и течение болезни [36].

Важную роль детекция мутаций C-KIT играет в коррекции противоопухолевой терапии при AML. Показано, что включение ингибиторов тирозинкиназ (TKIs) в схему лечения не всегда повышает эффективность проводимой терапии. Существует классификация TKIs, основанная на взаимодействии с активной или неактивной формой тирозинкиназных рецепторов. Согласно этой классификации, ингибиторы, взаимодействующие с активной формой, относятся к TKIs I типа, а с неактивной — к TKIs II типа. Часто встречающаяся при AML мутация C-KIT D816V, локализованная в 17-м экзоне, приводит к активации рецептора, что является причиной снижения чувствительности к лечению иматинибом, который относится к TKIs II типа. В таких случаях эффективными являются TKIs I типа, к числу которых относятся мидостаурин и BLU-285. Скрининг мутационного профиля злокачественной опухоли методами NGS позволит провести своевременную коррекцию противоопухолевой терапии и уточнить прогноз заболевания [37, 38].

Другие заболевания

Установлено, что C-KIT может играть важную роль при повреждении/регенерации клеток миокарда. Повышенная экспрессия C-KIT выявлена в миокардиальных стволовых клетках при повреждении миокарда, ее уровень коррелирует с уровнем натрийуретического гормона [39]. Гликозилирование C-KIT и изменение активности тирозинкиназного рецептора выполняют регуляторную функцию в процессах дифференцировки клеток-предшественниц эндотелия сердца [40]. Фибрилляция желудочков сердца является одной из самых распространенных аритмий, в развитии которой играет роль множество факторов, в частности возраст, пол, избыточная масса тела, гипертензия и др. Частые приступы этой аритмии приводят к развитию фиброза и дилатации левого желудочка. Показано, что у пациентов с фибрилляцией желудочков происходит снижение экспрессии C-KIT в стволовых клетках миокарда, это является причиной снижения полноценной регенерации кардиомиоцитов [41].

Карцинома слюнных желез отличается низкими показателями выживаемости и частыми рецидивами после проведенной противоопухолевой терапии. Установлено, что детекция экспрессии C-KIT в клетках эпителия железы позволяет эффективно уточнить особенности течения заболевания и локализацию первичной опухоли [42].

Холангиокарцинома занимает второе место после гепатоцеллюлярной карциномы в статистике злокачественных заболеваний печени. Установлено повышение экспрессии NCAM+C-KIT+RBE в опухолевых клетках при данном заболевании. Это приводит к изменению активности сигнальных путей TGF-β, Hedgehog, MAPK/JAK-STAT, Notch и Wnt/β-catenin, что инициирует канцерогенез. Использование антител, блокирующих NCAM и C-KIT, в сочетании с традиционной химиотерапией может стать эффективным терапевтическим подходом при холангиокарциноме [43].

Саркома Капоши (KS) — злокачественная сосудистая опухоль, локализованная в области дермы и мягких тканей. Наиболее часто развивается в возрасте 40—50 лет, в 3 раза чаще у пациентов мужского пола. Важным этиологическим фактором является инфицирование человеческим вирусом герпеса 8-го типа (HHV-8). Классификация KS основана на гистопатологических характеристиках заболевания, к которым относятся интенсивность неоангиогенеза, степень экстравазации эритроцитов, выраженность отека, инфильтрации провоспалительными мононуклеарами. Существуют классическая, эндемическая, эпидемическая, ятрогенная формы KS. Недостаточная эффективность терапии и токсичность используемых лекарственных средств при этом заболевании требуют поиска новых терапевтических подходов и мишеней воздействия. Примерно в 98% случаев KS происходит повышение экспрессии CD117 в клетках злокачественной опухоли. При инфицировании HHV-8 отмечается 5-кратное повышение экспрессии рецептора C-KIT, это изменяет активность ряда сигнальных путей, в частности PI3K/Akt, mTOR [44].

Повышение экспрессии CD117 приводит к усилению мегакариопоэза, способствующего усилению инвазивности опухоли, коррелирует с возрастающим риском развития рецидивов заболевания и в целом с неблагоприятным прогнозом [45].

Использование ингибиторов тирозинкиназ в терапии KS сможет повысить эффективность лечения заболевания.

Карцинома Меркеля (MCC) — редкая злокачественная опухоль нейроэндокринных клеток кожи, отличающаяся быстрым ростом и агрессивным течением. Наиболее часто встречается у мужчин пожилого возраста, локализуясь в областях, подверженных повышенной инсоляции. В 58,3% случаев в опухолевых клетках усиливается экспрессия C-KIT. Установлено, что возрастание экспрессии C-KIT при MCC ассоциировано с мутациями p53 и приводит к повышению митотической активности клеток злокачественной опухоли, что проявляется в снижении показателей выживаемости. Использование TKIs может быть эффективным средством для улучшения прогноза данного заболевания [46].

Почечно-клеточная карцинома (RCC) — группа злокачественных новообразований, первичная локализация опухоли в области клеток почечных канальцев. Прогноз заболевания вариабелен, поиск маркеров, позволяющих достоверно оценить характер течения болезни, продолжается до сих пор. Tr-KIT — альтернативная форма C-KIT, является более эффективным активатором семейства Src-киназ в отличие от C-KIT. Высокая активность Src-киназ выявлена в клетках RCC и ассоциируется с прогрессированием злокачественного новообразования. Установлено, что ингибитор тирозинкиназ иматиниб эффективно воздействует на C-KIT, но не способен оказывать ингибирующее влияние на Tr-KIT, что может явиться причиной резистентности к нему у больных с RCC. Показано, что соотношение Tr-KIT/C-KIT в 4 раза превышает этот показатель у пациентов с RCC по сравнению с контрольной группой и коррелирует со стадией злокачественного новообразования [47].

До появления современных технологий генетических исследований фокус внимания онкологов и патологов был сосредоточен на выявлении мутаций генов, вовлеченных в определенный процесс, играющий важную роль в прогрессии опухоли, например генов, контролирующих повреждение и репарацию ДНК. Это приводило к невозможности проанализировать другие, альтернативные генетические изменения, возможно, играющие ключевую роль в диагностике, прогнозе и выборе терапии при злокачественных новообразованиях. Развитие технологий секвенирования нового поколения позволяет проводить полногеномное исследование злокачественной опухоли, решающее вышеупомянутые проблемы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.