В 1898 г. W. Anderson и J. Fabry [1, 2] независимо друг от друга впервые описали красновато-пурпурные папулезные поражения кожи. Изменения были названы «диффузная ангиокератома».

Спустя 40 лет (1939 г.) M. Ruiter указал на тесную связь между проявлениями на кожных покровах и поражением внутренних органов и пришел к выводу, что ангиокератома является кожным симптомом наследственного системного заболевания [3], расцененного в последующем как болезнь накопления [4]. В 50-е годы прошлого столетия K. Scriba и C. De Duve [5, 6] предположили возможность нарушений липидного обмена, а также лизосомальных нарушений, лежащих в основе этой патологии.

И лишь в 1962 г. D. Wise и соавт. [7] доказали сцепленный с X-хромосомой тип наследования этого заболевания.

На сегодняшний день болезнь Фабри является крайне редким заболеванием, распространение которого в популяции составляет около 100 случаев на 1 млн населения, имеющим рецессивный сцепленный с X-хромосомой тип наследования и довольно разнообразную клиническую картину [8, 9].

В основе патогенеза болезни лежит наследственное нарушение метаболизма гликосфинголипидов вследствие недостаточной активности фермента альфа-галактозидазы A с дальнейшим прогрессирующим накоплением глоботриазилцерамида (GL-3) в лизосомах клеток различных органов, таких как почки, сердце, центральная и периферическая нервная система и эндотелий сосудов.

Известно, что лизосомальное накопление GL-3 начинается еще внутриутробно и нередко обнаруживается при гистологическом исследовании во многих органах и тканях плода и ткани плаценты, вместе с тем клинические проявления могут манифестировать спустя несколько лет после рождения ребенка [10].

Первые клинические симптомы возникают уже в возрасте от 3 до 10 лет. Помимо кожных проявлений — ангиокератом, заболевание дебютирует неврологическими нарушениями [11, 12], снижением или отсутствием потоотделения (гипо- и ангидроз), дистрофией роговицы и сетчатки глаз, слуховыми и вестибулярными поражениями [13], а также поражением желудочно-кишечного тракта [14].

Наиболее серьезным и опасным является поражение почек, связанное с аккумуляцией GL-3 в клетках эндотелия, интерстициальных и мезангиальных клетках, подоцитах, а также эпителиальных клетках канальцев почки [15]. Ранними признаками нарушения работы почек, встречающимися на 1-м и 2-м десятилетиях жизни пациентов, являются микропротеинурия и микроальбуминурия. Сложность заключается в том, что эти симптомы не являются патогномоничными для болезни Фабри и часто не обращают на себя должного внимания [16], что является причиной поздней диагностики заболевания.

Нефропатия при болезни Фабри характеризуется стойкой протеинурией, как правило, развивающейся в возрасте 20—30 лет, в то время как морфологические изменения уже включают гломерулярный склероз, канальцевую атрофию, интерстициальный фиброз, артериальный и артериолярный склероз [16, 17].

По мере накопления GL-3 в клубочках и канальцах нарушается фильтрационная способность почек, что приводит к развитию хронической почечной недостаточности, которая является одной из основных причин смерти этих пациентов.

На сегодняшний день диагноз «болезнь Фабри» — это, прежде всего, совокупность данных анамнеза, клинических проявлений, результатов молекулярно-генетического анализа и морфологических изменений.

Материал и методы

В исследованных за период с 2014 по 2018 г. 600 почечных биоптатах, взятых у пациентов с разнообразными заболевания почек, болезнь Фабри заподозрена у 5 человек (3 мужчины и 2 женщины) преимущественно в возрасте от 25 до 33 лет, исключение составил мужчина 66 лет. Биоптаты почек изучали светооптическим методом с использованием следующих окрасок и реакций: гематоксилином и эозином, пикрофуксином по Ван Гизону, конго красным, трихромом по Массону, PAS, PASM. Для иммунофлюоресцентного анализа (ИФА) использованы антитела к IgG, IgA, IgM, C3- и C1q-компонентам комплемента, фибриногену, а также легкие цепи иммуноглобулинов каппа и лямбда. Всем 5 пациентам было проведено электронно-микроскопическое исследование (ЭМИ).

Результаты и обсуждение

У всех пациентов с болезнью Фабри при световой микроскопии биоптаты почек были представлены корковым веществом, содержащим от 4 до 12 клубочков, и тканью пирамид. Отмечены вакуолизация подоцитов, очаговое утолщение базальной мембраны капилляров клубочков, очаговая пролиферация мезангиальных клеток и склероз отдельных сосудистых петель. В 2 биоптатах из 5 выявлены расширение мезангия с накоплением в нем пенистых клеток, а также очаговый склероз наружного листка капсулы Шумлянского—Боумена (рис. 1).

Рис. 1. Морфологические изменения почечных клубочков при болезни Фабри.

а — пенистые клетки в клубочке, окраска гематоксилином и эозином; б — пенистые клетки в клубочке, склероз капсулы, окраска трихромом по Массону; в — пенистые клетки в клубочке, расширение мезангия, PAS-реакция; г — очаговая гранулярная фиксация каппа-цепей в клубочке, иммунофлюоресценция; д — фиксация IgG в клубочке, иммунофлюоресценция; е — очаговая гранулярная фиксация лямбда-цепей в клубочке, иммунофлюоресценция; а — в, д, е — ×400; г — ×200.

В эпителии проксимальных и дистальных канальцев найдены явления белковой дистрофии, очаговой субатрофии эпителия с единичными белковыми цилиндрами в просвете.

Строма коркового и мозгового вещества почки с участками мелкоочагового склероза, очаговыми лимфомакрофагальными инфильтратами. Признаки пролиферативного васкулита обнаружены в 1 наблюдении.

После проведенного ИФА во всех наблюдениях выявлена фиксация IgG, каппа- и лямбда-цепей иммуноглобулинов очагового гранулярного характера на гломерулярной базальной мембране и в мезангии.

В 3 наблюдениях обнаружена фиксация фибриногена, в 2 — фиксация IgM и в 1 — IgA и C3-компонента комплемента (см. таблицу). Наличие C1q-комплемента при ИФА не обнаружено ни у одного пациента.

Результаты иммунофлюоресцентного анализа у пациентов с болезнью Фабри

Во всех наблюдениях при ЭМИ выявлены гипертрофия мезангиальных клеток, внутрилизосомные включения и слоистые электронно-плотные включения — миелиновые тела и жировые вакуоли в цитоплазме подоцитов, при этом малые отростки последних преимущественно редуцированы. Во всех случаях визуализированы депозиты иммунных комплексов, расположенные интрамембранозно и парамезангиально (рис. 2).

Рис. 2. Электронно-микроскопические изменения почечных клубочков при болезни Фабри.

а — накопление глоботриазилцерамида в подоцитах — миелиновые тела (▲), ×8200; б — базальная мембрана капилляра (■), депозиты иммунных комплексов, расположенные интрамембранозно (●), накопление глоботриазилцерамида в подоцитах — миелиновые тела (▲), ×6000; в — подоцит (♦), миелиновые тела (▲), базальная мембрана капилляра (■), ×9900; г — депозиты иммунных комплексов, расположенные парамезангиально (●), базальная мембрана капилляра (■), миелиновые тела (▲), ×8200.

При исследовании 600 почечных биоптатов, взятых у пациентов с различными заболеваниями почек, болезнь Фабри выявлена у 5 человек, что составило 0,83% от всего исследуемого материала биопсий почек в период с 2014 по 2018 г. и соотносится с данными мировой статистики. Результаты подтверждают, что, несмотря на различное распространение заболевания в странах мира (от 1:117 000 до 1:476 000), эта патология встречается крайне редко [9].

В изученном материале морфологические изменения, включающие в первую очередь расширение мезангия, развивающееся за счет накопления глоботриазилцерамида (GL-3), а в дальнейшем гломерулосклероз, атрофию эпителия канальцев и тубулоинтерстициальный фиброз, являются гистологическими признаками, коррелирующими с прогрессированием заболевания, и могут иметь существенную прогностическую значимость у пациентов с минимальной протеинурией, что согласуется с данными литературы [16, 18—21].

Наличие выявленного в одном наблюдении пролиферативного васкулита в сосудах почечной стромы, вероятно, имеет связь с локальной активацией ренин-ангиотензиновой системы [22].

Как по нашим данным, так и по мнению некоторых зарубежных авторов, в биоптатах наблюдаются вакуолизация и скопление пенистых клеток в эндотелии, эпителиоцитах дистальных и реже проксимальных канальцев [23].

Исходя из данных литературы [24], становится все более очевидным, что именно вакуолизация подоцитов с редукцией их малых отростков играет роль в дальнейшем развитии стойкой протеинурии у пациентов.

Разнообразная морфологическая картина значительно затрудняет диагностику болезни Фабри при использовании только световой микроскопии, так как большинство изменений не является специфичным для данной патологии. В большинстве случаев для уточнения диагноза показано проведение ЭМИ, которое отчетливо выявляет отложение GL-3, миелиновые тела, имеющие характерный для болезни Фабри вид слоистых мембранных структур — «луковой шелухи».

ИФА в основном использовался для обнаружения накопления GL-3 в различных клетках, облегчая при этом диагностику заболевания [25].

До настоящего времени сообщений в источниках литературы о роли Ig, в том числе каппа- и лямбда-цепей, обнаруженных при ИФА, найдено не было. Часть исследователей отметили очаговые отложения C3-компонента комплемента и фиксацию IgM в мезангии, но не рассматривали эти изменения как специфичные [18].

Обнаружение при ИФА и ЭМИ депозитов иммунных комплексов, расположенных парамезангиально и интрамембранозно, позволяет высказать предположение, что в развитии данной болезни накопления принимают участие иммунологические процессы, усугубляющие поражение почек и приводящие к формированию вторичного гломерулонефрита и, как следствие, — нефросклероза с дальнейшим развитием терминальной почечной недостаточности.

Заключение

Болезнь Фабри — редкое генетическое, сцепленное с X-хромосомой лизосомальное заболевание. Трудность при его диагностике заключается в многообразии и в то же время неспецифичности многих клинических проявлений, наиболее опасным из которых является поражение почек с исходом в нефросклероз и прогрессирующую почечную недостаточность. В исследуемом материале биоптатов почек, помимо описанных в литературе типичных морфологических проявлений, характерных для этого заболевания, обнаружены изменения, такие как фиксация IgG и IgM на гломерулярной базальной мембране, мезангии и наличие электронно-плотных депозитов иммунных комплексов, характерных для хронического гломерулонефрита. Учитывая обнаруженные морфологические изменения, можно обоснованно предположить непосредственное участие на определенном этапе в патогенезе повреждения клубочков почки иммуновоспалительных процессов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.