Васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), представляют собой группу аутоиммунных заболеваний, которые поражают преимущественно сосуды малого калибра и в меньшей степени среднего. Характеризуются хроническим мало(пауци)-иммунным воспалением стенки мелких сосудов, полиморфной клинической картиной с частым вовлечением легких и почек и наличием циркулирующих аутоантител к цитоплазме нейтрофилов. В 2012 г. была проведена II Международная конференция по номенклатуре системных васкулитов в Чапел Хилле (CHCC, 2012), где было определено патогенетическое значение АНЦА и иммунных комплексов в развитии различных первичных васкулитов мелких сосудов [1]. АНЦА — это семейство антител, реагирующих с различными компонентами первичных гранул цитоплазмы нейтрофилов. При АНЦА-васкулитах происходит разрушение нейтрофилов. В сыворотке больных выявляют антитела к протеиназе-3 (ПР-3) и миелопероксидазе (МПО). Связывание АНЦА с ПР-3 и МПО запускает активацию нейтрофилов, их дегрануляцию, образование внеклеточной ловушки нейтрофилов (ВЛН).Дополнительно высвобождаются МПО и ПР-3 для праймирования АНЦА. Дегрануляция и некроз в свою очередь способствуют повреждению эндотелия и активации комплемента [2]. По итогам работы конценсусной конференции васкулиты мелких сосудов были разделены на 2 группы, подчеркивая важное значение иммунопатологического процесса. Во-первых, в подгруппу АНЦА-ассоциированных васкулитов включили микроскопический полиангиит и гранулематозные васкулиты (гранулематоз с полиангиитом — ГПА и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом — ЭГПА). Во-вторых, выделена подгруппа иммунокомплексных васкулитов.

Патогенез АНЦА-ассоциированных васкулитов

АНЦА представляют собой группу аутоантител, в основном типа IgG, действие которых направлено против антигенов в цитоплазме нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов [3]. С помощью иммунофлюоресценции АНЦА можно разделить на цитоплазматические (c-АНЦА), перинуклеарные (p-АНЦА) и атипичные (a-АНЦА), также известные как x-АНЦА. Для c-АНЦА характерна цитоплазматическая гранулярная флюоресценция с центральным межлобулярным усилением; p-АНЦА имеют3 подтипа: классический p-АНЦА, p-АНЦА без ядерного удлинения и антинуклеарное антитело, специфичное для гранулоцитов (GS-АНЦА). Классический p-АНЦА характеризуется перинуклеарным окрашиванием с расширением ядра, p-АНЦА без ядерного удлинения имеют перинуклеарное окрашивание без расширения ядра, а у GS-АНЦА определяется ядерное окрашивание только на гранулоцитах; a-АНЦА отличаются комбинацией цитоплазматического и перинуклеарного окрашивания [4].

Патогенез АНЦА-ассоциированных васкулитов многофакторен. Наиболее важную роль в нем играют следующие иммунные клетки: B-лимфоциты, нейтрофилы, факторы комплемента (особенно C5а и ВЛН). B-лимфоциты стимулируют выработку АНЦА, в то время как фактор активации B-клеток способствует поддержанию аутореактивных B-клеток, плазмобластов и плазматических клеток, тем самым увеличивая образование АНЦА. Нейтрофилы повреждают эндотелий сосудов, приводя к повреждению значительной части тканей. Факторы комплемента, особенно C5a и ВЛН, усиливают воспаление и повреждение сосудов [5].

Предпосылкой для связывания аутоантител с их клетками-мишенями является воздействие антигенов. Это может происходить либо при активации антигенов на поверхности клетки, либо при гибели клеток и высвобождении антигенов во внеклеточную среду, например во время образования ВЛН [6].

В ответ на триггерный фактор нейтрофилы, подвергшиеся действию воспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-1), липополисахарида или комплемента C5a, активируются посредством перемещения МПО и ПР-3 от первичных гранул к поверхности нейтрофилов. В таком состоянии АНЦА могут связываться с аутоантигенами на поверхности клетки, что приводит к устойчивой клеточной активации. Активированные нейтрофилы изменяют экспрессию молекул адгезии и связываются с эндотелием сосудов. Дегрануляция нейтрофилов приводит к высвобождению активных форм кислорода и протеаз, опосредующих повреждение тканей. Активированные нейтрофилы также претерпевают особую форму клеточной смерти, при которой внеклеточные ловушки нейтрофилов вытесняются из клетки, содержащей захваченные компоненты МПО, ПР-3 и комплемента в сети хроматина. ВЛН могут опосредовать повреждение эндотелия, переносить МПО/ПР-3 в эндотелий сосудов и дендритные клетки для презентации антигена и активировать альтернативный путь комплемента. Хемокины и отложение ПР-3 и МПО в тканях приводят к привлечению аутореактивных T-клеток и моноцитов, усиливая повреждение ткани [7].

Другой механизм воздействия аутоантигенов — высвобождение МПО и ПР-3 из активированных нейтрофилов в очагах воспаления. Высвободившиеся антигены связываются с эндотелиальными клетками, что приводит к последующему образованию иммунных комплексов in situ. Нейтрофилы, взаимодействуя с поврежденным эндотелием, вызывают лейкоцитоклазию и затем гибнут, что приводит к образованию ВЛН, замыкая порочный круг.

Гранулематозное воспаление с эозинофилами в инфильтрате — один из основных патогномоничных признаков ЭГПА. С этой точки зрения IL-5, основной цитокин, активирующий эозинофилы, по-видимому, участвует в патогенезе данного заболевания. IL-5 продуцируется клетками Th2 и индуцирует дифференцировку и созревание эозинофилов человека. Кроме того, IL-5 ингибирует апоптоз эозинофилов человека. Недавно были открыты врожденные лимфоидные клетки, которые представляют собой тканеспецифичные клетки врожденного иммунитета, происходящие из общих лимфоидных предшественников (CLP). Они были разделены на три группы в зависимости от механизма действия и созревания [8]. В случае патогенеза ЭГПА наибольший интерес представляют врожденные лимфоидные клетки группы 2 (ILC2), так как они, помимо восстановления тканей после воспаления, гиперплазии бокаловидных клеток и стимуляции сокращения гладких мышц, продуцируют IL-5, способствующий образованию эозинофильного инфильтрата [9]. Активированные эозинофилы оказывают провоспалительное действие, высвобождая цитотоксические гранулярные белки и липидные медиаторы, тем самым вызывая повреждение тканей и воспаление. Цитотоксические гранулярные белки, высвобождаемые из эозинофилов, включают основной белок, катионный белок эозинофилов, пероксидазу эозинофилов и нейротоксин эозинофильного происхождения. Более того, эозинофилы в ЭГПА секретируют IL-25, который вызывает ответы Th2, тем самым способствуя еще большему повреждению [10]. Эотаксин-3, продуцируемый эпителиальными и эндотелиальными клетками, может вносить вклад в приток эозинофилов к тканям [11]. Есть свидетельство участия Th1-, а также Th17-клеток, секретирующих большое количество IL-17A в поздних фазах ЭГПА [12]. Более того, количество регуляторных T-клеток уменьшается во время активной стадии заболевания. Пока неизвестно, локализуются ли эти клетки в пораженных тканях или действуют системно.

Есть несколько объяснений механизма повреждения эндотелия при ЭГПА. Активированные эозинофилы секретируют различные активные компоненты гранул с цитотоксическим действием, способные вызывать повреждение эндотелиальных клеток. Все они могут накапливаться на эндотелиальных поверхностях и оказывать мощное повреждающее действие прямо или косвенно через ингибирование способности клетки поддерживать тромбинзависимую активацию протеина C. Также было показано, что эозинофильный катионный белок может связываться с фактором Хагемана (фактор свертывания крови XII) in vitro и вызывать активацию внутреннего пути свертывания крови, что приводит к накоплению и активации эозинофилов. Было показано, что эозинофилы и продукты эозинофилов способствуют синтезу коллагена и пролиферации фибробластов, вследствие чего у пациента проявляется эозинофильный эзофагит [13].

Диагностика АНЦА-ассоциированных васкулитов основана на критериальном принципе, включающем клинические, лабораторные данные и результаты биопсийного исследования.

Гранулематоз с полиангиитом был впервые описан как форма узелкового полиартериита Клингером в 1931 г., однако в 1936 г. патолог Фридрих Вегенер описал три случая данного заболевания, определив его как отдельную форму васкулита [14, 15]. Лишь в 1954 г. Годман и Чург впервые ввели в английскую литературу термин ГПА, при котором развивается гранулематозное воспаление и деструктивное поражение нескольких типов сосудов (полиангиит) [16].

Известно, что за последние 30 лет количество зафиксированных случаев данного заболевания в европейских странах возросло в 4 раза. Распространенность ГПА в популяции по данным 2015 г. составляет 25—60 случаев на 1 млн человек, а заболеваемость — от 3 до 12 случаев на 1 млн человек.

ГПА одинаково часто встречается как у мужчин, так и у женщин, а также может развиться в любом возрасте, однако наиболее часто — в возрасте от 30 до 50 лет. В России не проведено крупных эпидемиологических исследований и нет данных о распространенности ГПА [17].

Диагностику ГПА (ранее известного как гранулематоз Вегенера) проводят по критериям, принятым в 1990 г. Американским колледжем ревматологии (АКР) и уточненным в рекомендациях конценсусной комиссии Чаппел-Хилл [1]. Они включают:

1) воспаление слизистой оболочки носа или полости рта;

2) изменения легких при рентгенологическом исследовании, респираторные рентгенографические нарушения, соответствующие деструкции респираторной ткани (узелки, инфильтраты и полости в паренхиме легкого);

3) изменение анализа мочи (гематурия 5 эритроцитов и более в поле зрения или эритроцитарные цилиндры в осадке мочи);

4) данные гистологического исследования.

Микроскопическое описание ГПА

Чаще всего ГПА характеризуется гранулематозным воспалением с некрозом, которое обычно затрагивает преимущественно верхние дыхательные пути, а также развитием некротического васкулита мелких сосудов. Именно наличие некротических гранулем в дыхательных путях и продукция ПР-3-АНЦА являются отличительными чертами ГПА [18].

Васкулит при ГПА обычно начинается с неспецифического воспалительного инфильтрата, который может прогрессировать до гранулематозного и некротического васкулита. Он чаще всего проявляется фибриноидным некрозом стенок мелких сосудов. Также васкулит нередко сопровождается гранулематозным воспалением внутри эндотелия. Часто отмечают тромбоз с последующей организацией. При ГПА первыми повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к отеку, некрозу и их отслоению.

«Золотым стандартом» в диагностике данного заболевания является проведение гистологического исследования. Типичные находки при биопсии ГПА включают ишемический некроз со специфической «географической» картиной, с образованием немикробного нейтрофильного абсцесса (микроабсцессов) и полиморфной гранулемы, содержащей полиморфно-ядерные лейкоциты, лимфоциты, плазматические клетки, дендритные клетки, эозинофилы и гигантские многоядерные клетки. При васкулите чаще всего поражаются сосуды малого и среднего калибра, а также капилляры и венулы. По статистике некроз обнаруживается в биоптате у 35% больных, васкулит мелких сосудов — у 23%, эпителиоидно-клеточные гранулемы — у 43%, в то время как гигантские многоядерные клетки встречаются намного реже — лишь у 12% [19].

На сегодняшний день выделяют две формы ГПА — генерализованную и локализованную. Генерализованная форма, описанная еще Ф. Вегенером, микроскопически характеризуется триадой, состоящей из деструктивного васкулита, пауци-иммунного фокального некротического гломерулонефрита и некротического гранулематозного воспаления дыхательных путей. Локализованная (ограниченная) форма была выделена не так давно и характеризуется наличием поражений преимущественно в параорбитальной клетчатке и пазухах носа, а также в легких [20].При этом АНЦА могут отсутствовать.

Внесосудистые поражения ГПА в основном характеризуются гранулемами, которые определяются как очаги преимущественно мононуклеарных воспалительных клеток (нейтрофилов, макрофагов, эпителиоидных клеток и многоядерных гигантских клеток), окруженные CD4+ T-клетками, CD8+ T-клетками и иногда эозинофилами CD20+ B-лимфоцитами и плазматическими клетками. T- и B-лимфоциты могут быть распределены диффузно или организованы в фолликулоподобные структуры. При этом при остром развитии ГПА может преобладать гнойное воспаление, имеющее вид микроабсцессов. Нередко гранулемы имеют большой размер и неправильную форму. Центральная зона некроза бесклеточная либо иногда содержит фрагменты полиморфно-ядерных лейкоцитов и единичных эпителиоидных клеток. Гранулемы встречаются в легких, бронхах (иногда приводя к стенозу трахеи или бронхов) или в верхних дыхательных путях. Для поражения слизистой оболочки обычно характерно наличие очагов некротического воспаления и изъязвлений с редкими многоядерными гигантскими гистиоцитарными клетками [19].

В биоптате любой ткани обращает внимание наличие очагов некроза, создающих географический рисунок препарата (рис. 1).

Рис. 1. Гранулематоз с полиангиитом.

Слизистая оболочка носа. Географический рисунок некроза. Выраженное воспаление. Окраска гематоксилином и эозином, ×100.

Гранулемы могут располагаться как в строме, так и вокруг сосудов мелкого калибра. В гранулемах выявляются лимфоциты, гистиоциты и гигантские многоядерные клетки. В воспалительно-клеточном инфильтрате имеются эозинофилы (рис. 2—4).

Рис. 2. Гранулематоз с полиангиитом.

Слизистая оболочка носа: а — лимфоцитарные гранулемы, кровоизлияния, × 100; б — лимфоциты, гистиоциты и эозинофилы в инфильтрате, ×200. Окраска гематоксилином и эозином.

Рис. 3. Гранулематоз с полиангиитом.

Слизистая оболочка носа. Гигантские многоядерные клетки в инфильтрате. Кровоизлияния. Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

Рис. 4. Гранулематоз с полиангиитом.

Слизистая оболочка носа. Некроз стенок сосудов. Гранулематозное воспаление. Кровоизлияния. Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

На основании данных критериев достоверный диагноз ГПА может быть поставлен с чувствительностью 88,2% и специфичностью 92% при одновременном наличии 2 из 4 критериев [21]. По последним данным, у подавляющего большинства пациентов с ГПА первоначальными симптомами заболевания являются оториноларингологические проявления [22, 23]. Нередки случаи локальных форм заболевания с поражением параорбитальной клетчатки, придаточных пазух носа, мастоидит и др. У таких пациентов могут наблюдаться перфорация носовой перегородки, деструктивный синусит, подскладочный стеноз трахеи или псевдоопухоль орбиты с развитием одностороннего экзофтальма. Следует отметить, что в таких случаях гистологическое подтверждение диагноза является «золотым стандартом» диагностики этого заболевания.

Органные поражения ГПА

Самые ранние жалобы, с которыми пациенты обращаются в больницу, обычно связаны с проблемами верхних дыхательных путей (>90% пациентов), такими как боль в области пазух, гнойные выделения из носа, носовое кровотечение, язвы в носу и серозный средний отит [23]. Также в 50% случаев у больных ГПА отмечаются лихорадка, которая не купируется антибактериальными препаратами, и снижение аппетита вплоть до анорексии.

Могут отмечаться следующие отологические поражения:

1) серозный средний отит, который развивается в связи с обструкцией евстахиевой трубы и поражением носоглотки;

2) хронический средний отит, обусловленный первичным поражением среднего уха и полости сосцевидного отростка;

3) нейросенсорная тугоухость, этиология которой до сих пор окончательно неизвестна, но считается, что она включает васкулит сосудов улитки и отложение иммунных комплексов в улитке, давление на слуховой нерв из-за гранулематозных поражений или токсическое действие медиаторов воспаления, которые образуются вследствие поражения среднего уха и, проникая через круглое окно, оказывают неблагоприятное влияние на vasa nervorum и сосуды улитки;

4) головокружение, предположительно вызванное отложением иммунных комплексов в вестибулярной части или связанное с поражением центральной нервной системы, вызванным полиневритом;

5) паралич лицевого нерва, который наблюдается в 8—10% случаев и обычно связан со средним отитом [16, 19].

Микроскопически в биоптатах височной кости в случаях полной глухоты, вызванной ГПА, можно увидеть, что грануляционная ткань барабанной перепонки и воспалительные вещества проникают во внутреннее ухо через круглое окно, также обычно отмечают слегка атрофированную сосудистую полоску при полностью сохранных клетках спирального ганглия.

Образцы биопсии из области головы и шеи часто бывают небольшого размера, поэтому для уточнения диагноза рекомендуется исследовать придаточные пазухи носа или собственно полость носа [24].

При ГПА, кроме поражения верхних дыхательных путей, характерным является поражение легких. Часто у пациентов с данным заболеванием отмечают кашель, кровохарканье, одышку и реже — плевритную боль в груди и обструкцию трахеи. Двух- или односторонние легочные инфильтраты присутствуют изначально почти у 50% больных и при прогрессировании ГПА развиваются у 85—90%. В 12% случаев встречается плевральный выпот. Нередко причиной смерти больных ГПА является диффузное легочное кровотечение.

Еще один характерный признак ГПА — поражение почек. В них развивается пауци-иммунный некротизирующий и экстракапиллярный гломерулонефрит с полулуниями, связанный с АНЦА-ассоциированным васкулитом. Для него характерно наличие фокального некроза стенки сосуда, при котором компоненты плазмы, включая факторы свертывания, высвобождаются в некротическую зону, где тромбогенные факторы, такие как тканевый, активируют каскад коагуляции с образованием фибрина. За счет этого в биоптате отмечается наличие фибриноидного некроза в клубочке и интерстициальных сосудах. При этом в отличие от быстропрогрессирующих форм гломерулонефрита, связанных с иммунными комплексами, при иммунофлюоресцентной микроскопии АНЦА-ассоциированного гломерулонефрита иммуноглобулины в клубочках практически не определяются [25].

Кожа поражается при ГПА в 50% случаев. Кожные проявления включают пурпуру, пиодермоподобные язвы, подкожные узелки, пустулы, гипертрофию десен, небольшие язвы или панникулит. В биоптатах кожи таких больных отмечают некроз с обильным воспалительным инфильтратом, состоящим из плазматических клеток, лимфоцитов с примесью полиморфно-ядерных лейкоцитов. Обычно видны небольшие эпителиоидно-клеточные гранулемы с гигантскими клетками. В воспалительном инфильтрате можно увидеть поперечные срезы мелких сосудов с гранулоцитами в их стенках. Однако такая гистологическая картина может наблюдаться не только при ГПА и поэтому не должна являться основной для постановки данного диагноза [26, 27].

Несмотря на то что дыхательная система, почки и кожа поражаются чаще всего, при ГПА может быть задействована любая другая система органов. Так, еще в 2007 г. была описана ограниченная форма заболевания с клиническим поражением только глаз. Данное исследование показало, что ГПА может затрагивать любые структуры зрительного анализатора.

S. Perry и соавт. проанализировали биопсии орбиты у пациентов с ГПА. По мнению авторов, гистологическими проявлениями являются изменения параорбитальной клетчатки, а именно некроз, наличие липофагов и гигантских клеток, микроабсцессов и гранулематозного воспаления. При этом некротизирующий васкулит диагностируется редко [25]. Отмечаются типичные морфологические признаки в склере, которые включают гранулематозные очаги, полиморфно-клеточное воспаление (плазматические клетки, лимфоциты и нейтрофилы), некроз коллагена и васкулит. Нередко выраженное воспаление и склероз параорбитальной клетчатки являются причиной одностороннего экзофтальма, который может приводить к тяжелому поражению глаз с частичной потерей зрения или полной слепотой, особенно при поздней постановке диагноза [28].

Поражение желудочно-кишечного тракта обычно обнаруживается лишь при вскрытии. Такие повреждения чаще всего приводят к отеку подслизистой оболочки, язвам, кровотечениям, ишемии брыжейки, кишечной непроходимости и перфорации. Диагностика желудочно-кишечных осложнений во многом зависит от этих клинических проявлений.

C. Pagnoux и соавт. провели исследование 62 пациентов с системным некротическим васкулитом, поражающим желудочно-кишечный тракт, и выявили, что осложнения ГПА могут затрагивать все части кишечника. Таким образом, именно колоноскопия в сочетании с биопсией ткани может помочь определить природу заболевания [29, 30].

Наиболее редко ГПА затрагивает сердце. Тем не менее такие случаи были отмечены, и о них не стоит забывать. О поражениях сердца сообщается достаточно редко. В предыдущих исследованиях ГПА сердца был обнаружен у 8%, а поражение клапанов — у 21% (аортальный клапан — у 57,1%, митральный — у 14,3%), что проявлялось наличием интенсивной хронической некротической гранулемы, хронического интенсивного лимфоплазмоцитарного воспаления, фиброза с гиалинозом и нейтрофильных микроабсцессов с вовлечением центрального фиброзного кольца [31]. В редких случаях ГПА вызывает коронариит, который может спровоцировать тяжелую кардиомиопатию. Коронарные васкулиты не имеют специфических клинических проявлений, однако нужно учитывать, что они могут привести к ишемии миокарда и острой сердечной недостаточности [32].

Синдром Чарга—Стросс, или эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, — это редкий системный некротический васкулит, поражающий сосуды малого и среднего калибра и характеризующийся развитием тяжелой астмы и эозинофилией крови и тканей.

ЭГПА был впервые описан J. Churg и L. Strauss в 1951 г. [31]. Они выявили пациентов с бронхиальной астмой, некротизирующим васкулитом, эозинофильным воспалением и внесосудистыми гранулемами. В настоящее время заболевание признано одной из форм васкулита, ассоциированного с АНЦА, и является самым редким среди системных васкулитов. Годовая заболеваемость и распространенность ЭГПА составляет от 0,9—2,4 до 10,7—17,8 случая на 1 млн в зависимости от географических регионов [1]. При этом было отмечено, что у людей европеоидной расы ЭГПА встречается в 2 раза чаще, чем у представителей других рас [32]. Средний возраст начала заболевания составляет от 38 до 54 лет, однако дебют может наблюдаться в широком возрастном диапазоне от 4 до 74 лет вне зависимости от пола пациентов.

Диагностические критерии ЭГПА включают:

1) бронхиальную астму;

2) эозинофилию;

3) моно- или полиневропатию;

4) рентгеновские признаки легочных инфильтратов;

5) патологию гайморовых пазух;

6) экстраваскулярную эозинофилию по данным биопсии.

Наличие 4 критериев и более позволяет поставить диагноз с чувствительностью 85% и специфичностью 99%.

Микроскопическое описание ЭГПА

Основными гистологическими проявлениями при ЭГПА являются внесосудистые гранулемы, васкулит сосудов малого и среднего калибра и эозинофильные инфильтраты.

Васкулит, связанный с ЭГПА, начинается с образования острого воспалительного инфильтрата с постепенным превращением в хронический, который может прогрессировать до гранулематозного и некротического васкулита. Васкулит при ЭГПА обычно проявляется фибриноидным некрозом, поражающим стенки сосудов малого и среднего калибра (капилляры, венулы, артериолы и артерии), иногда сопровождающимся гранулематозным воспалением внутри стенки сосуда. Часто присутствует тромбоз просвета с последующим фиброзом. Эндотелиальные клетки являются мишенью начального повреждения при васкулите ЭГПА, которое приводит к набуханию, некрозу и отслоению эндотелиальных клеток [19].

Некоторые исследователи отмечают, что фибриноидный некроз стенки сосуда не обязательно связан с гранулемой или эозинофильными инфильтратами [34]. В исследовании M. Ishibashi и соавт. показано, что гистологический спектр кожного васкулита мелких сосудов при ЭГПА варьирует от эозинофильного васкулита с отрицательным МПО-АНЦА до нейтрофильного васкулита с положительным МПО-АНЦА. Васкулит мышечных сосудов обнаруживался на разных стадиях воспаления: острая стадия (эозинофильный васкулит), гранулематозная стадия (гранулематозный васкулит) и стадия заживления [35].

По данным H. Kataoka и соавт., в биоптатах определяются типичный лейкоцитокластический васкулит и массивная эозинофильная инфильтрация (73 и 30% соответственно) [36]. Также нередко отмечается повышенная инфильтрация всей дермы эозинофилами, нейтрофилами и лимфоидной тканью. Выявляется очаговый фибриноидный некроз в ретикулярной дерме [37].

Интерстициальные и сосудистые гранулемы состоят из эозинофильной некротизированной ткани, окруженной гигантскими клетками и палисадными лимфоцитами. Гранулемы могут иметь форму абсцессов, окруженных гранулематозным воспалением.

Органные поражения при ЭГПА

Васкулит при ЭГПА может приводить к органоспецифичным повреждениям, включающим поражение дыхательной системы в виде эозинофильной астмы, пищеварительной системы (эозинофильный эзофагит и гастроэнтерит), мочевыводящей системы (эозинофильный тубулоинтерстициальный нефрит), сердечно-сосудистой системы. ЭГПА проявляется эозинофильным миокардитом, эндокардитом, перикардитом, коронариитом и, как следствие этого, застойной сердечной недостаточностью, аритмией и другими нарушениями сердечной деятельности.

При неспецифических поражениях кожи, как правило, гистопатологических признаков васкулита или гранулемы не выявляется. Внесосудистые гранулемы при таких поражениях обнаруживаются редко. Обычно специфические поражения кожи развиваются в области локтей и колен в виде папул с некрозом в центре и с дальнейшим образованием корки.

При микроскопическом исследовании характерной для ЭГПА папулы обнаруживаются очаги дегенерации коллагена с типичной для повреждения коллагена дегрануляцией эозинофилов, окруженных в свою очередь гистиоцитарным инфильтратом. ЭГПА может показывать большее эозинофильное изменение по сравнению с ГПА, но это не абсолютный критерий дифференциации и требует клинической корреляции.

Кожные поражения как клинические проявления ЭГПА включают пурпуру, которая встречается у 25% пациентов и часто обнаруживается на ногах, а также узелки, крапивницу, ливедо и язвы. В исследовании французских специалистов показано, что из 39,7% пациентов с кожными поражениями пурпура возникла у 22,5%, крапивница — у 9,9%, подкожные узелки — у 9,7%, livedo reticularis — у 3,9% и гангренозно-некротические поражения — у 3,7% [38].

В литературе отмечено, что 36% АНЦА-отрицательных пациентов с ЭГПА имеют почечную недостаточность. Стеноз мочеточника и эозинофильный тубулоинтерстициальный нефрит в этой группе повышает осведомленность о негломерулярных и внепочечных проявлениях, связанных с ЭГПА [39]. Эозинофильная астма как основное проявление ЭГПА выявляется почти у всех пациентов.

Необходимо отметить, что плохой прогноз и причины смерти при ЭГПА, встречающейся в 27—47% случаев, связаны с поражением сердца [40]. Второй причиной смерти пациентов является поражение желудочно-кишечного тракта, при котором обнаруживаются признаки эозинофильной инфильтрации и васкулита мезентериальных сосудов, вызывающие ишемию и последующий некроз участка кишечника. У больных имеются множественные язвы, перфорация, кишечная непроходимость с документально подтвержденной эозинофилией и гранулемами, что может стать причиной внутреннего кровотечения и смерти пациента [41].

В 2020 г. D. Li и соавт. при анализе клинического случая предположили развитие тромбозов как осложнения ЭГПА [42]. В основе патогенеза могло быть наличие активации эозинофилов и высвобождения четырех гранулярных белков — основного белка, нейротоксина, катионного белка эозинофилов и пероксидазы эозинофилов — во внеклеточную жидкость, где они выполняют различные функции. Что наиболее важно, эти четыре белка могут вызывать гиперкоагуляцию [3]. Например, основной белок может ингибировать антикоагулянтную активность эндотелиальной мембраны за счет связывания с тромбомодулином, а катионный белок эозинофилов может стимулировать реакции, которые зависят от присутствия фактора XII. Гипотиоциановая кислота, основной продукт окисления эозинофильной пероксидазы, стимулирует экспрессию тканевого фактора, тем самым вызывая тромбоз. Таким образом, производные эозинофилов могут содействовать тромбогенности эндотелиальной выстилки, стимулировать активацию тромбоцитов и увеличивать синтез гемостатически активных белков плазмы, способствуя состоянию гиперкоагуляции. Кроме того, повреждение тканей эозинофилами также может вызывать тромбоз. С учетом вышеупомянутых компонентов массивная инфильтрация эозинофилов может привести к повреждению эндотелия и гиперкоагуляции. Вероятно, повышенный уровень эозинофилов играет важную роль в патогенезе тромбозов как осложнений ЭГПА [43].

В кожном биоптате можно выявить лейкоцитокластический васкулит с различным количеством эозинофилов, а также гранулематозное воспаление (рис. 5—7).

Рис. 5. Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом.

Кожа. Гранулематозный васкулит. Окраска гематоксилином и эозином, ×100.

Рис. 6. Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом.

Кожа. Лимфолейкоцитарный инфильтрат с эозинофилами. Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

Рис. 7. Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом.

Кожа. Тканевая эозинофилия. Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

Таким образом, АНЦА-ассоциированные васкулиты мелких и средних сосудов проявляются образованием смешанного острого и хронического воспалительного инфильтрата с тканевой эозинофилией, гигантскими многоядерными клетками, гранулематозным лейкоцитокластическим васкулитом. Поражение сосудов приводит к тромбозу и органоспецифичным повреждениям. Морфологическая диагностика заболеваний является «золотым стандартом» и включена в критерии ГПА и ЭГПА.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.