Туберкулез — хроническое инфекционное заболевание, которое вызывается патогенными микобактериями (класс Actinobacteria, порядок Actinomycetales, семейство Mycobacteriaceae, образующие группу Mycobacterium tuberculosis complex), характеризуется многообразием клинических проявлений и длительным периодом выделения возбудителя в окружающую среду, отличается высокой вирулентностью и контагиозностью, что создает своеобразие эпидемического процесса и отличает его от других инфекционных заболеваний [1, 2].
Туберкулез является эпидемиологически опасным и социально значимым заболеванием и остается серьезной глобальной проблемой современности. По данным ВОЗ, в 2022 г. в мире заболели туберкулезом 10,6 млн человек, т.е. ежедневно это количество составляет почти 30 тыс. человек. Оценки ВОЗ показывают, что 1/4 мирового населения инфицированы микобактериями туберкулеза (МБТ) и заболевание может развиться у 5—15% из них. Среди инфекционных заболеваний туберкулез является одной из значимых причин смерти. Ежедневно в мире от туберкулеза умирает около 3,5 тыс. человек. Так, в 2022 г. умерло от туберкулеза 1,3 млн человек, в том числе количество ВИЧ-ассоциированного туберкулеза насчитывало 167 тыс. случаев [3, 4].
В России заболеваемость туберкулезом снизилась. В 2022 г. этот показатель составил 31,1 случая на 100 тыс. населения (45 377 человек), тогда как средний показатель за 10-летний период с 2010 по 2019 г. насчитывал 60,1 случая. Смертность от туберкулеза сократилась в 5,2 раза за предшествующие 15 лет [5].
В Москве за последнее десятилетие также отмечается неуклонное снижение заболеваемости туберкулезом, и основные эпидемиологические показатели по туберкулезу существенно ниже, чем в Российской Федерации: заболеваемость, распространенность, смертность от туберкулеза ниже соответственно в 1,6; 5,6 и 3,1 раза (статистические данные 2022 г.). По предварительным итогам 2023 г., продолжилось снижение территориальной заболеваемости туберкулезом в Москве на 10,4% (14,7 случая на 100 тыс. населения) и заболеваемости постоянного населения Москвы (6,3 на 100 тыс. населения). Эти показатели сопоставимы с европейскими данными. Показатель московской территориальной смертности от туберкулеза в 3 раза меньше общероссийского и составил 0,9 случая на 100 тыс. населения, что ниже, чем в Российской Федерации, более чем в 3 раза. Показатель смертности от туберкулеза среди москвичей сократился в 3 раза (с 1,2 до 0,4 случая на 100 тыс. населения) за пятилетний период [6].
Таким образом, в Российской Федерации сохраняется сравнительно благополучная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу, однако многообразие клинических проявлений и морфологических изменений требует самого серьезного подхода к своевременной диагностике заболевания, в том числе патолого-анатомической, особенно прижизненной верификации процесса.
Как известно, туберкулез относится к группе гранулематозных заболеваний (инфекционные гранулемы) и характеризуется развитием клеточно-опосредованной гиперчувствительности, реакции гиперчувствительности замедленного типа. При нормальном состоянии иммунного статуса после внедрения МБТ в ткани начинается миграция нейтрофильных лейкоцитов к очагу повреждения с последующей сменой более совершенной защитной макрофагальной реакцией с фагоцитозом и разрушением инфекта. Мононуклеарная реакция вокруг нейтрофилов, содержащих антиген, происходит под регулирующим влиянием лимфокинов, вырабатываемых T-хелперами и являющихся медиаторами гранулематозной реакции, следовательно, ведущее место в формировании «специфического» иммунитета занимает межклеточное взаимодействие макрофагов и лимфоцитов, причем основная роль в реализации потенциала лимфоцитарных реакций принадлежит макрофагам. Формирование гранулемы происходит в результате клеточно-опосредованной иммунной реакции гиперчувствительности замедленного типа, в основе которой лежит специфическая сенсибилизация иммунокомпетентных клеток — T-лимфоцитов (Th1) [7—9].
Моноциты, мигрирующие в очаг повреждения, трансформируются в макрофаги, претерпевая несколько стадий, приобретая характерную структуру и функциональные возможности. Часть макрофагов приобретает антигенпрезентирующую функцию, т.е. способны обработать антиген для представления его T-лимфоцитам. Пул биосинтезирующих макрофагов преобразуется в зрелые фагоцитирующие, а секретирующие макрофаги трансформируются в эпителиоидные клетки, которые синтезируют вещества, стимулирующие фибробласты, что обеспечивает образование коллагеновых волокон и отграничение очага воспаления. Активированные макрофаги продуцируют IL-1, повышающий активность клеток CD4+ и усиливающий процессы фиброзирования. Сенсибилизированные T-лимфоциты выделяют цитокин IL-2, который стимулирует трансформацию макрофагов и повышает их способность к фагоцитозу МБТ. Важное влияние на формирование и течение туберкулезного воспаления оказывают TNF-α и IL-6. При взаимодействии с макрофагами МБТ распознаются как антигенный материал и фагоцитируются. Фиксированные на клеточной мембране макрофага микобактерии опсонизируются, проникают в клетку и затем разрушаются в фаголизосоме, сформированной в результате слияния фагосомы и лизосомы. Воздействие экзотоксинов МБТ при незавершенном фагоцитозе, а также ферментов, высвобождающихся при разрушении макрофагов и TNF-α нейтрофильных лейкоцитов, сопровождается повреждением собственных тканей макроорганизма с формированием некроза [9—11]. Многие вопросы патогенеза туберкулеза остаются не до конца изученными и требуют дальнейших исследований [11—13].
Типичная микроскопическая картина туберкулезного воспаления хорошо знакома патологоанатомам. Для гранулематозного воспаления при этом заболевании характерны следующие нижеперечисленные особенности. Гранулемы разновеликие, преимущественно эпителиоидно-клеточные или эпителиоидно-гигантоклеточные с наличием гигантских многоядерных клеток типа Пирогова–Лангханса и инородных тел, с лимфоидным валом по периферии, кольцевидный фиброз по периферии гранулем отсутствует. При активном процессе типичны сливающиеся гранулемы с участком казеозного некроза и нейтрофильных лейкоцитов в центре, перифокальная экссудативная тканевая реакция. При оценке прилежащей легочной ткани выявляется утолщение межальвеолярных перегородок за счет фиброза, отека, лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрации с возможной примесью нейтрофильных лейкоцитов (рис. 1, а, б). Для очагов казеозного некроза при туберкулезе характерно длительное сохранение эластического каркаса межальвеолярных перегородок, что проявляется очертаниями альвеол в некротических массах (рис. 1, в, г) [7, 8, 14—16].
Рис. 1. Классическая микроскопическая картина туберкулезного воспаления.
а, б — гранулема; в, г — казеозный некроз; а—в — окраска гематоксилином и эозином; г — окраска по Ван Гизону–Вейгерту; а, г — ×100; б — ×400; в — ×40.
Одной из важных задач при работе с инфекционным материалом является морфологическое выявление инфекционного агента в тканях. Наиболее простой морфологический метод во фтизиатрической практике — гистобактериоскопия по Цилю–Нильсену, при которой определяют микроорганизмы семейства кислото- и спиртоустойчивых бактерий, к ним относятся и микобактерии (рис. 2, а). Локализация кислотоустойчивых бактерий при туберкулезном воспалении различна: казеозно-некротические массы, макрофаги, нейтрофильные лейкоциты имеют внутри- и внеклеточное расположение. При работе с нативным, обычно аутопсийным материалом, целесообразно выполнение мазков-отпечатков с пораженных участков и последующее изучение цитологических препаратов с окраской по Цилю–Нильсену или проведение люминесцентной микроскопии с окраской аурамином и родамином (рис. 2, б, в) [15, 17—19].
Рис. 2. Туберкулез. Выявление микобактерий в тканях.
а, б — окраска по Цилю–Нильсену, кислотоустойчивые бактерии окрашены в красный цвет, указаны стрелками (а — гистологический срез, б — цитологический препарат); в — люминесцентная микроскопия с окраской аурамином и родамином, кислотоустойчивые бактерии окрашены в золотисто-желтый цвет (цитологический препарат); г, д — ИГХ-реакция с антителами к M. tuberculosis, микобактерии окрашены в коричневый цвет, указаны стрелками (г — гистологический срез, д — цитологический препарат); е — микрочастица стенки бронха в некротических массах (овальная рамка), ИГХ-реакция с антителами SMA. а, б, г, д — ×1000; в — ×400; е — ×100.
Учитывая видовое разнообразие семейства, насчитывающее более 100 видов кислотоустойчивых микроорганизмов (в том числе МБТ), наличие полиморфизма возбудителя при туберкулезе и формирование L-форм, иммуногистохимическое (ИГХ) исследование туберкулезных антител позволяет сузить спектр микроорганизмов до рода микобактерий. Однако дифференцировать туберкулезные и нетуберкулезные микобактерии не представляется возможным. Эффективность ИГХ-исследования высока, достигает 90%, что вдвое превышает эффективность гистобактериоскопии по Цилю–Нильсену (рис. 2, г, д) [20].
При отсутствии нативного материала видовую идентификацию возбудителя можно провести в материале из парафинового блока, используя молекулярно-генетические методы — полимеразную цепную реакцию и метод прямого секвенирования последовательностей генов. В настоящий момент разработаны тест-системы для определения в материале из парафинового блока следующих видов микобактерий: M. tuberculosis complex, M. avium (вид нетуберкулезных микобактерий), M. BCG (вакцинный штамм, определение которого крайне важно во фтизиопедиатрической практике при выявлении осложненного вакцинного процесса, БЦЖ-ита и для онкологической службы при развитии осложнений при БЦЖ-терапии рака мочевого пузыря). Ценность молекулярно-биологических методов заключается в их высокой специфичности, чувствительности и эффективности, а также в возможности выделения ДНК МБТ в материале не только из участков гранулематозного воспаления, но и из очагов некроза. ДНК МБТ можно обнаружить в участках с так называемыми параспецифическими изменениями, которые наблюдаются на ранних стадиях туберкулезного воспаления до формирования гранулем, в перифокальных участках с признаками реактивного воспаления, в слизи на поверхности эпителия [21, 22].
Выполнение такого алгоритма комплексного морфологического изучения с применением гистобактериоскопического метода по Цилю–Нильсену, ИГХ-исследование с туберкулезными антителами и молекулярно-биологического исследования в большинстве случаев позволяет обеспечить точную верификацию гранулематозно-некротического процесса.
Ультраструктурное исследование тканей с помощью различных видов электронно-микроскопического исследования при микобактериальных инфекциях обычно представляет научный интерес [23—25]. Кроме того, для научно-практических исследований предложен метод обнаружения МБТ в гистологических препаратах легочной ткани с использованием поликлональных антител и лазерной сканирующей конфокальной микроскопии. Этот метод позволяет выявлять как колонии, так и одиночные МБТ, локализованные внутри- и внеклеточно в очагах казеозного некроза и в перифокальных участках. Регистрация спектров испускания позволяет отфильтровать специфический сигнал от неспецифической флюоресценции в препаратах [26].
Несмотря на достаточно типичную на первый взгляд микроскопическую картину туберкулезного воспаления, не вызывающую сомнений в корректной верификации патологических изменений, в практической работе приходится проводить дифференциальную диагностику туберкулеза и большого количества гранулематозно-некротических процессов. К ним относятся системные васкулиты, микотические поражения, другие инфекционные, в том числе паразитарные, заболевания (сифилис, туляремия, токсоплазмоз, феллиноз и мн. др.), злокачественные новообразования (например, некоторые виды лимфом), реактивные процессы (саркоидная реакция, гранулемы инородных тел), некоторые интерстициальные заболевания легких, идиопатические гранулематозные процессы и др. Кроме того, сложными в дифференциально-диагностическом плане являются случаи с формированием абсцессов (бактериальных и микотических), кист и кистовидных полостей в исходе предсуществующих деструктивных изменений, паразитарных кист, кистозной гипоплазии, полостных форм злокачественных новообразований и других, что может быть ошибочно принято за туберкулезные каверны и абсцессы [27—34].
При обзорной микроскопии морфологические изменения могут быть ошибочно приняты за туберкулез, в связи с чем требуется учитывать множество факторов и мельчайших изменений в тканях. Необходимо крайне тщательно анализировать структуру, клеточный состав и локализацию гранулем, тканевые реакции в перифокальных участках, состояние кровеносных и лимфатических сосудов, калибр пораженных сосудов, характер некроза, активность процесса, изменения в регионарных лимфатических узлах. В полостях распада следует обращать внимание на строение стенки и состояние ее внутренней поверхности, характер содержимого полостей, оценивать изменения перифокальных участков (воспалительные, реактивные, неопластические), определять порочно-развитые участки. Помимо вышеописанного алгоритма комплексного морфологического исследования для идентификации туберкулезного воспаления при необходимости дифференциальной диагностики необходимо расширить спектр гистохимических и гистобактериоскопических окрасок для выявления отдельных гистологических структур, уточнения активности процесса, определения возбудителей (грибов, гельминтов, простейших, спирохет, бартонелл и др.). Проведение ИГХ-исследования может позволить определить и идентифицировать элементы тканей в пораженном участке (рис. 2, е), клеточные компоненты иммунной системы в составе воспалительного инфильтрата или гранулем, особенности архитектоники сосудов, исключить опухолевые процессы. Так, например, для ревматоидного поражения легких характерны участки некроза неправильной формы с базофильным оттенком (так называемый грязный некроз), с частоколом из фибробластов и макрофагально-гигантоклеточной реакцией по периферии без формирования четких гранулем, очертания облитерированных и затромбированных сосудов в некротических массах, продуктивный облитерирующий васкулит в прилежащих участках легкого, интактная воздушная легочная ткань вблизи очагов поражения (рис. 3).
Рис. 3. Ревматоидное поражение легкого.
а — в — продуктивный облитерирующий васкулит (стрелки) рядом с очагом фибриноидного некроза (овальные рамки); г–продуктивный облитерирующий васкулит, нарушение структуры мышечного слоя за счет клеточной инфильтрации; д, е — сидерофаги в просвете альвеол. а, д — окраска гематоксилином и эозином; б, г — ИГХ реакция с антителами SMA; в — ИГХ реакция с антителами CD34; е — окраска по Перлсу. а–в — ×40; г, е — ×200; д– ×100.
При саркоидозе определяются мономорфные макрофагально-эпителиоидные и макрофагально-эпителиоидно-гигантоклеточные, четко очерченные, «штампованные» гранулемы с кольцевидным фиброзом, не сливающиеся между собой, без некроза и лейкоцитов в центре, без четко сформированного лимфоидного вала вокруг гранулем или даже с минимальной лимфоидной реакцией. Перифокальные участки интактны (рис. 4 а—д). В лимфатическом узле при саркоидозе обращает на себя внимание тонкая интактная капсула, в то время как при микобактериальном поражении капсула фиброзирована, что является следствием лимфотропности микобактерий. Необходимо помнить, что при острой манифестации саркоидоза в центре гранулем может сформироваться микроучасток фибриноидного некроза, и гранулемы располагаются близко друг к другу, что симулирует микроскопическую картину туберкулезного воспаления (рис. 4, е). Организующиеся и организованные гранулемы различной этиологии могут симулировать «штампованные» гранулемы саркоидозного типа с кольцевидным фиброзом, что приводит к ошибочному заключению морфолога. Наиболее часто такая ситуация встречается при туберкулезе у пациентов, получавших ранее антибактериальную терапию или при «самоорганизации» туберкулезных гранулем у нелеченых пациентов молодого возраста с достаточно хорошими иммунными реакциями. В нескольких случаях подобные изменения были обнаружены при микотических процессах и при аспирационной пневмонии (рис. 4, ж).
Рис. 4. Саркоидоз.
а — д — «штампованные» мономорфные гранулемы саркоидозного типа без некроза; е — гранулема при остром начале саркоидоза с микроучастком фибриноидного некроза (стрелка), сходство с туберкулезом; ж — организующаяся гранулема при аспирационной пневмонии, симулирующая саркоидозную гранулему с кольцевидным фиброзом (стрелкой указана инородная пищевая частица среди элементов гранулемы). а, е, ж — окраска гематоксилином и эозином; б — окраска по Ван Гизону; в — окраска по Маллори; г — окраска по Цилю–Нильсену (кислотоустойчивые бактерии отсутствуют); д — ИГХ с антителами CD68; а — в, е, ж — ×100; г — ×1000; д — ×200.
Для некротизирующего саркоидного гранулематоза типично наличие участков гранулематозного воспаления, идентичных таковым при саркоидозе, а также очагов гиалиноза без капсулы, окруженных гранулемами «саркоидозного» типа, и формирование гранулематозного васкулита с преимущественным поражением сосудов мелкого калибра (рис. 5).
Рис. 5. Некротизирующий саркоидный гранулематоз. Гранулематозный васкулит.
а — стертое гранулематозное воспаление в стенке сосуда; б — деструкции эластических волокон стенки сосуда в участке гранулематозного воспаления; в — нечеткая гранулема в стенке кровеносного сосуда с нарушением структуры мышечного слоя; г — формирующаяся гранулема в стенке сосуда. а — окраска гематоксилином и эозином; б — окраска орсеином на эластику; в — ИГХ-реакция с антителом SMA; г — ИГХ-реакция с антителом CD34; а, б — ×100; в — ×200; г — ×400.
При микотическом поражении патологические изменения часто практически идентичны таковым при туберкулезе, участки микотического поражения также характеризуются развитием очагов некроза, полостей распада и формированием гранулематозного воспаления. Однако существуют некоторые дифференциальные морфологические признаки, например, в микотических гранулемах преобладают макрофаги и часто отмечается большое количество гигантских многоядерных клеток, преимущественно клеток типа инородных тел, а также можно обнаружить реакцию эозинофильных лейкоцитов, развитие микотического васкулита. С помощью гистобактериоскопического метода (PAS-реакция, окраска по Грокотту, альциановым синим) в срезах выявляются структуры гриба (рис. 6). Цитологическое исследование нативного материала также может быть очень информативным.
Рис. 6. Микотическое воспаление.
а — нечеткая гранулема с лейкоцитарной реакцией (стрелка); б — выраженная реакция эозинофильных лейкоцитов, слабо базофильные структуры мицелия гриба (указаны стрелками; фрагмент рис. а); в — структуры мицелия гриба в гранулеме, окрашены в малиновый цвет (стрелки); г — структуры мицелия гриба в гранулеме; д — гранулематозно-некротический очаг микотического воспаления, идентичный туберкулезному; е — криптококкоз, микотические структуры окрашены в сине-голубой цвет; а, б, д — окраска гематоксилином и эозином; в — PAS-реакция; г — окраска по Грокотту; е — окраска альциановым синим; а, д — ×100; б — г — ×400; е — ×200.
Приведенные выше примеры морфологической дифференциальной диагностики туберкулеза и отдельных гранулематозных и гранулематозно-некротических процессов демонстрируют трудности правильной оценки патологических изменений. Однако помимо этой большой группы заболеваний необходимо помнить еще об одной крайне важной проблеме — о диагностике туберкулеза при иммунодефицитных состояниях. В большинстве случаев речь идет о вторичных иммуносупрессивных состояниях, к которым относятся нарушения иммунной системы, развивающиеся в позднем постнатальном периоде или у взрослых и не являющиеся результатом генетических дефектов. К этой группе относятся ВИЧ-инфекция (4—5-я стадия), медикаментозная иммуносупрессия, ионизирующее и СВЧ-излучение, острые и хронические отравления, хронический стресс. Наиболее актуальной проблемой является ВИЧ-ассоциированный туберкулез, т.е. туберкулез, развивающийся на поздних стадиях ВИЧ-инфекции.
Сочетание ВИЧ-инфекции и туберкулеза является крайне неблагоприятным, поскольку эти заболевания ускоряют развитие друг друга. Вероятность возникновения туберкулеза при ВИЧ-инфекции в 26 раз выше, чем аналогичный показатель у ВИЧ-негативных людей. По данным ВОЗ, 6,3% от всех случаев туберкулеза приходится на долю лиц, живущих с ВИЧ. Туберкулез, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией — это основная причина смерти у такого контингента [3, 4].
Вирус иммунодефицита человека, попадая в макроорганизм, обеспечивает цитопатическое действие на клетки CD4+ с последующей их гибелью, выключая таким образом основополагающее звено — T-хелперы, играющие ключевую роль в формировании клеточного иммунного ответа. При этом отмечаются нарушение их функциональной активности, ранняя активация апоптоза, снижение продолжительности деятельности других иммунных клеток, появление аутоантител к мембранам лимфоцитов, уменьшение количества и полная элиминация CD4+ T-лимфоцитов.
В условиях тяжелого иммунного дефицита, обусловленного цитопатическим действием на CD4+ лимфоциты и на макрофаги, утрачивается возможность макроорганизма формировать клеточный иммунный ответ на воздействие любого инфекта, в том числе микобактерии туберкулеза. Исключается основополагающее звено — T-хелперы, играющие ключевую роль в формировании клеточного иммунного ответа. Отсутствие или крайне малое количество T-лимфоцитов приводит к невозможности адекватной презентации антигена макрофагами. Цитопатическое действие ВИЧ на клетки макрофагального звена способствует их гибели или нарушению дифференцировки и созревания как фагоцитирующих, так и секретирующих макрофагов. Об уменьшении количества и о нарушении структуры и функции секреторных макрофагов свидетельствует крайне скудная или полностью отсутствующая эпителиоидно-клеточная реакция в очагах воспаления при ВИЧ-ассоциированном туберкулезе, что приводит к полному угнетению синтеза коллагеновых волокон фибробластами, отсутствию отграничения очага туберкулезного воспаления и стремительному прогрессированию инфекционного процесса.
Помимо макрофагов незавершенный фагоцитоз микобактерий осуществляют нейтрофильные лейкоциты. Гибель вследствие продукции TNF-α нейтрофильных лейкоцитов, содержащих в цитоплазме МБТ, сопровождается повреждением собственных тканей макроорганизма. Кроме того, при интенсивном размножении МБТ при неэффективном фагоцитозе некротизирующее действие на прилежащие ткани оказывает токсин, что также приводит к развитию некроза. Отсутствие фактора подавления миграции лейкоцитов при резком снижении количества T-лимфоцитов провоцирует привлечение в очаг воспаления нейтрофилов, что усиливает деструктивный процесс за счет активации кислородного взрыва, возникающего при поглощении объекта фагоцитоза.
При туберкулезе, протекающем в условиях глубокой иммуносупрессии, типично преобладание альтеративной (некротической) и экссудативной (сосудистой) фаз воспаления при практически полном отсутствии продуктивного (гранулематозного) компонента. Это определяет отсутствие признаков отграничения и организации очагов туберкулезного воспаления и развитие выраженной перифокальной экссудативной тканевой реакции вокруг них. Микроскопические признаки, характерные для туберкулеза, утрачиваются. Отмечена быстрая некротизация в участках воспаления часто с большим количеством нейтрофильных лейкоцитов и абсцедированием с формированием гнойно-некротических очагов, идентичных по строению пиемическим очагам при сепсисе, пневмонии с абсцедированием, острому гнойному абсцедирующему лимфадениту. В подавляющем большинстве случаев гранулемообразование минимально вплоть до полного отсутствия гранулем. В отдельных случаях удается найти единичные элементы гранулематозного воспаления в виде одиночных гигантских многоядерных и эпителиоидных клеток или нечетких тяжей из эпителиоидных клеток.
Определяется зависимость между исходным количеством CD4+ лимфоцитов в периферической крови и преобладающим типом тканевой воспалительной реакции в исследуемом материале. Так, если при количестве CD4+ лимфоцитов более 350 клеток в 1 мкл (кл/мкл) преобладает продуктивный компонент воспаления, то по мере нарастания иммунной супрессии со снижением уровня CD4+лимфоцитов до 200 кл/мкл начинает превалировать слабовыраженная продуктивная реакция со значительной стертостью морфологических проявлений гранулематозного процесса. Глубокий иммунодефицит (менее 200 кл/мкл) сопровождается развитием альтеративных и экссудативных явлений у большинства пациентов. Морфологические изменения свидетельствуют о смене реакции гиперчувствительности замедленного типа, характерной для гранулематозного воспаления и типичной для туберкулеза, реакцией гиперчувствительности немедленного типа, а также ареактивным остропрогрессирующим течением туберкулеза, что отражает полную дисфункцию иммунной системы и подтверждает отрицательный патоморфоз туберкулезного процесса в условиях тяжелой иммуносупрессии [35, 36]. Аналогичный ареактивный туберкулезный процесс был описан в случае смерти от туберкулеза в блокадном Ленинграде [37].
Помимо утраты признаков «специфического» воспаления отмечается отсутствие таковых при волнообразном течении процесса, типичном для гранулематозного воспаления. Очаги воспаления, выявляемые при ВИЧ-ассоциированном туберкулезе, мономорфные, одинаковой давности, отражают стремительность развития туберкулезной диссеминации с одновременным формированием множественных очагов поражения практически во всех органах, что расценивается как «острое/острейшее» прогрессирование заболевания. Выраженная перифокальная экссудативная тканевая реакция проявляется признаками повышенной проницаемости сосудистых стенок, острым васкулитом реактивного характера, лейкостазом, кровоизлияниями, наличием экссудата. Как проявление гематогенной генерализации развивается туберкулезный васкулит, который микроскопически может быть идентичен острому васкулиту или тромбоваскулиту вследствие утраты признаков гранулематозного воспаления (рис. 7). Эффективность гистобактериоскопии по Цилю–Нильсену при ВИЧ-ассоциированном туберкулезе достигает 80%, что приближается к таковой при иммуногистохимическом исследовании с туберкулезными антителами. Поэтому при работе с материалом от пациентов с ВИЧ-инфекцией целесообразно окраску по Цилю–Нильсену расценивать как скрининговую [38—41].
Рис. 7. ВИЧ-ассоциированный туберкулез.
а — субмилиарные гнойно-некротические очажки без признаков «специфичности» (стрелки); б — участок туберкулезного гнойно-некротического воспаления в легком, имеющий вид пневмонии с микроабсцедированием (круглая рамка); в — кислотоустойчивые бактерии в очаге казеозного некроза окрашены в красный цвет; г — милиарный туберкулезный гнойно-некротический очажок на брюшине (ВИЧ-ассоциированный туберкулезный перитонит); д — ареактивный некротический милиарный очажок в селезенке (стрелка). а, б, г, д — окраска гематоксилином и эозином; в — окраска по Цилю–Нильсену; а — ×40; б, г, д — ×200; в — ×1000.
Еще одной серьезной проблемой является морфологическая диагностика сочетанных, преимущественно ВИЧ-ассоциированных инфекционных поражений. Патологические изменения при сочетанном поражении могут локализоваться в различных органах, участках одного органа, располагаться мозаично на небольших участках и даже выявляться в одном микроскопическом поле зрения. Количество инфекционных агентов, помимо МБТ, может достигать 3—4 и более, а сочетание их может быть самым разным (бактериально-бактериальное, бактериально-вирусное, бактериально-вирусно-микотическое и др.). Макро- и микроскопические изменения сложно анализировать вследствие одновременного сочетания морфологических проявлений нескольких заболеваний, каждое из которых может иметь нетипичные микроскопические признаки вследствие патоморфоза в условиях тяжелейшего иммунного дефицита. Активность инфекционных воспалительных процессов в легких имеет как неодинаковый характер (прогрессирующие активно развивающиеся заболевания или сочетание заболеваний с подострым течением или явлениями организации), так и различную активность, например, одно заболевание остро прогрессирует, а другое имеет подострое течение. Помимо уточнения строения фокусов воспаления, вызванных различными инфектами, необходимо дифференцировать перифокальные экссудативные тканевые реакции, процессы организации при разрешении воспалительного процесса. Поскольку речь идет об инфекционных поражениях, то одной из важнейших задач в морфологической диагностике является визуализация и верификация возбудителей. При активном, остро протекающем воспалении обнаружить возбудителей инфекции обычно позволяют гистобактериоскопические методы исследования, в то время как при явлениях организации, формирующихся фиброзных изменениях обнаружение инфекционных агентов более затруднительно и требует применения иммуногистохимического и молекулярно-биологического методов исследования [42—44].
Патолого-анатомические исследования умерших с сочетанием «COVID-19/туберкулез» поставили перед морфологами новые диагностические вопросы. Так, при прогрессирующем туберкулезе развиваются изменения, характерные и для проявлений COVID-19 (диффузное альвеолярное повреждение легких, ДВС-синдром, продуктивный или подострый васкулит, тромбоз ветвей легочной артерии с формированием геморрагических инфарктов легкого). Установить причину возникновения изменений вышеописанного характера (туберкулез или COVID-19) при рутинном микроскопическом исследовании часто не представляется возможным (рис. 8). COVID-19 усугубляет тяжесть состояния больных с распространенными и деструктивными формами туберкулеза, что является результатом увеличения объема поражения легких при вирусном пневмоните и/или вирусно-бактериальной пневмонии, диффузном альвеолярном повреждении легких, сосудистых поражениях, влекущих за собой развитие острой респираторной недостаточности. Коинфекция «COVID-19/туберкулез» осложняется бактериальной пневмонией в 1,5 раза чаще, чем в случаях с моноинфекцией COVID-19. Вероятно, причинами более частого развития бактериальной пневмонии в группе коинфекции «туберкулез/COVID-19» являются предсуществующая компрометация легких при длительном течении туберкулеза, что сопровождается хроническим воспалением в бронхах и легких, нарушением мукоцилиарного клиренса, а также опосредованное вирусом поражение респираторного и альвеолярного эпителия. Кроме того, необходимо учитывать дисбаланс как гуморального, так и клеточного иммунного ответа, что повышает восприимчивость легких не только к собственной микрофлоре дыхательных путей, но и к внешней микрофлоре. Легочные заболевания с интерстициальным компонентом, такие как пневмоцистная, цитомегаловирусная пневмония, милиарный туберкулез легких, могут клинически ошибочно трактоваться как новая коронавирусная инфекция ввиду сходства клинической симптоматики и КТ-картины интерстициальной пневмонии с наличием участков по типу матового стекла [45—47].
Рис. 8. Коинфекция COVID-19/туберкулез.
а — вирусиндуцированные изменения альвеолярного эпителия вблизи очага казеозного некроза (квадратная рамка); б — вирусиндуцированные изменения альвеолярного эпителия (фрагмент рис. а из участка в квадратной рамке, стрелками указаны вирусные включения в цитоплазме альвеолоцитов); в — диффузное альвеолярное повреждение (гиалиновые мембраны указаны стрелками); г — диффузное альвеолярное повреждение, экссудативная фаза (парез и резкое полнокровие капилляров межальвеолярных перегородок, микрокровоизлияния). КН — казеозный некроз. Окраска гематоксилином и эозином; а — ×200; б — ×1000; в, г — ×100.
В заключение можно сказать, что, несмотря на улучшающуюся ситуацию по туберкулезу в РФ и благоприятную обстановку в Москве, своевременная клиническая, лабораторная и морфологическая диагностика туберкулеза остается крайне важной задачей фтизиатрической и смежных служб. Кажущаяся простой на первый взгляд патолого-анатомическая верификация туберкулеза в действительности нередко оказывается крайне затруднительной. Многообразие морфологических проявлений туберкулеза очень велико и далеко не всегда патологоанатом имеет дело с типичной макро- и микроскопической картиной заболевания. Недооценка этого может приводить к фатальным диагностическим ошибкам и возникновению новых случаев заболевания.
Широкий спектр гранулематозных и гранулематозно-некротических инфекционных и неинфекционных процессов требует самой тщательной дифференциальной диагностики, поскольку терапия туберкулеза и других гранулематозных заболеваний часто бывает взаимоисключающей. Необходимо проявлять максимум внимания к диагностическому материалу с тщательным изучением клеточного состава гранулем, исследованием перифокальных тканевых реакций, правильной оценкой активности воспалительных изменений, определением или исключением инфекционного агента.
Необходимо учитывать большое количество факторов, играющих роль в патогенезе, влияющих на развитие, распространение и активность туберкулезного процесса. Это такие факторы, как вирулентность и устойчивость микобактерий туберкулеза к противотуберкулезной терапии, состояние иммунного статуса, напряженность иммунного ответа, предсуществующая патология, наличие сочетанных инфекционных болезней и др. Патогенетические аспекты туберкулеза, несомненно, требуют дальнейшего обсуждения и развития, особенно в случаях отрицательного патоморфоза в условиях иммунодефицитных состояний.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.