В действующей классификации опухолей почек ВОЗ отсутствует нозологическая единица «тиреоидоподобная фолликулярная карцинома почки» (ТПФКП). Вместе с этим на ежегодном конгрессе Американской и Канадской академии патологии (USCAP) в 2004 г. были представлены первые описания этой необычной опухоли почки. Необычность опухоли обусловлена в первую очередь ее морфологическими характеристиками, напоминающими таковые при фолликулярной карциноме щитовидной железы [1]. Спустя некоторое время последовали научные работы [2, 3], в которых авторы описывают единичные наблюдения ТПФКП. В связи с отсутствием не только устоявшейся терминологии, но и информации о злокачественном потенциале в своих работах исследователи обозначали опухоль как «опухоль, напоминающую фолликулярную карциному щитовидной железы». Однако уже в 2009 г. M.B. Amin и соавт. [4] привели описание 6 наблюдений опухоли, в том числе с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов и отдаленными метастазами в легких, что позволило впервые применить по отношению к данной опухоли термин «карцинома», а новая нозологическая единица впервые получила название «тиреоидоподобная фолликулярная карцинома почки». Проведенный анализ литературы позволяет утверждать, что к настоящему времени отсутствует описание ТПФКП в отечественных источниках, что обусловлено редкой встречаемостью опухоли. Так, за более чем 17-летний период нам удалось обнаружить лишь 60 наблюдений ТПФКП, опубликованных исключительно зарубежными авторами. Особый интерес, вызванный к теме диагностики ТПФКП, связан с тем, что в настоящее время планируется включение опухоли в новую редакцию классификации опухолей мочевой системы ВОЗ. В свете сказанного представляется интересным привести обзор литературы по проблеме диагностики ТПФКП.

Эпидемиология и клиническое течение ТПФКП

Из 55 случаев ТПФКП 35 (63%) пациентов — женщины и 20 (37%) — мужчины. Все описанные опухоли односторонние (таблица). В 30 (56%) случаях опухоль находилась в правой почке, в 24 (44%) случаях — в левой почке. Примерно в равных долях она располагалась в верхнем и нижнем полюсах почки, чуть реже — в среднем отделе. При этом у женщин чаще была поражена правая почка (описано 19 опухолей в правой почке, 11 в левой почке), а у мужчин — левая почка (описано 8 опухолей в правой почке, 11 в левой почке). Средний возраст больных составил 42,7 года. Самой младшей больной оказалась девочка 10 лет, самым старшим — мужчина 83 лет. Не предъявляли каких-либо жалоб 27 (56%) больных, опухоль была обнаружена у них случайно. Самым частым клиническим проявлением ТПФКП являлась боль в боку или животе на стороне опухолевого процесса. Этот симптом наблюдался у 17 (35%) больных. У 8 (16%) пациентов регистрировалась периодическая макрогематурия, 3 (6%) предъявляли жалобы на тошноту и рвоту. Нередко у больных было несколько жалоб. Описан случай диагностики ТПФКП у больной 25 лет с клиникой артериальной гипертензии, купировавшейся после удаления опухоли [5]. У 10 (18%) пациентов с ТПФКП были в прошлом или в настоящее время другие злокачественные новообразования.

Клинико-морфологическая характеристика пациентов

Значительный процент пациентов с сочетанием ТПФКП и других злокачественных новообразований позволяет предположить, что генетические факторы могут играть важную роль в ее развитии. Обращает на себя внимание, что в 4 из 10 случаев ТПФКП сочеталась с опухолью кроветворной системы. Также в одном случае ТПФКП была диагностирована у пациентки с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек [9]. Обычно поликистозная болезнь связана с развитием других форм почечно-клеточной карциномы.

Несмотря на индолентное течение, ТПФКП обладает метастатическим потенциалом. В 8 (14%) случаях обнаруживались метастазы опухоли:

1. Метастаз в нижней доле левого легкого через 2 мес после нефрэктомии. В течение последующих 5 лет наблюдения после удаления метастаза не выявлено рецидива опухоли [3].

2. Метастазы в лимфатических узлах ворот почки, обнаруженные при нефрэктомии в 2 случаях [4, 18].

3. Множественные метастазы в легких и забрюшинных лимфатических узлах, обнаруженные одновременно с опухолью почки. Проведена общая химиотерапия в течение 1 года с хорошим ответом [5].

4. Множественные метастазы в костях черепа, оболочках головного мозга и левой теменной области головного мозга, обнаруженные через 5 лет после резекции ТПФКП. Не выявлено рецидива опухоли через 1 год после хирургического удаления метастазов, химиотерапия не проводилась [17].

5. Метастаз в верхней доле левого легкого выявлен через 1 год после нефрэктомии. Через 2 года прогрессирования заболевания не обнаружено, поэтому химиотерапия не проводилась [22].

6. Метастазы эпителиального компонента опухоли смешанного строения (ТПФКП / недифференцированная саркома низкой степени злокачественности) в регионарных лимфатических узлах, выявленные после тотальной нефрэктомии [34]. Саркоматозный компонент в метастазах отсутствовал.

7. Отдельно следует отметить уникальный случай смешанной опухоли, представленной ТПФКП и юингоподобной саркомой. Это единственный известный случай, в котором ТПФКП привела к смерти больной. При этом прогрессия опухоли была обусловлена метастазированием саркоматозного компонента [29].

V. Agrawal и соавт. [33] провели анализ множества показателей, включающих возраст и пол больного, размер первичной опухоли, ее гистологическое строение и особенности иммунофенотипа клеток опухоли, но не обнаружили существенных различий между метастатическими и неметастатическими случаями ТПФКП. Как и первичные, метастатические очаги имели фолликулярное строение.

Клинические данные, подтверждающие отсутствие опухолевого роста в щитовидной железе, были представлены практически во всех наблюдениях.

Макроскопическая характеристика ТПФКП

При макроскопическом исследовании самая большая из обнаруженных опухолей имела размер 16,5´10´9,5 см, самая меньшая — диаметр 1,1 см. В среднем диаметр всех описанных опухолей составил 4,7 см. Опухоль обладает четкими границами, нередко окружена толстой фиброзной капсулой. На разрезе имеет серо-желтый, желто-красный или красно-коричневый цвет. В нескольких случаях авторы отмечали ее сходство с тканью щитовидной железы. В опухоли могут быть участки губчатого строения, кистозные изменения, очаги некроза различных размеров [2, 5, 14, 19, 25, 26, 29, 32, 36].

В одном случае описан обширный некроз опухоли, осложнившийся массивным кровоизлиянием в паранефральную жировую клетчатку [19]. Примерно в трети случаев в толще опухоли или по периферии присутствуют кровоизлияния, в одном случае в центре опухоли обнаружен фиброзный звездчатый рубец [20]. В части случаев макроскопически отмечалось врастание опухоли в паранефральную жировую клетчатку [7, 9, 13, 20, 29], но ни в одном случае не было обнаружено макроскопических признаков сосудистой инвазии или прорастания в лоханку почки.

Гистологическое строение ТПФКП

Опухоль отграничена от паренхимы почки псевдокапсулой, состоящей из волокнистой соединительной ткани, иногда содержащей элементы гладкомышечной мускулатуры. Микроскопическое врастание в фиброзную капсулу, окружающую опухоль, было описано несколькими авторами. В одном случае обнаруживали отдельный небольшой (размером 0,2 мм) фрагмент опухоли, расположенный в 1,8 мм от основного опухолевого узла.

Опухоль представлена фолликулярными структурами различного размера, в связи с чем напоминает щитовидную железу или новообразования щитовидной железы с фолликулярной архитектурой. Участки микрофолликулярного и макрофолликулярного строения чередуются, или фолликулы различного размера сложным образом перемешаны между собой. Крупные фолликулы могут сливаться, образуя большие макрофолликулы причудливых форм. В ряде наблюдений опухоль практически полностью состояла из микрофолликулярных структур. Некоторые авторы [4, 16, 24, 30, 33] отмечают полное отсутствие в опухоли папиллярных структур, другие [2, 7, 9, 13, 18] указывают на наличие различного количества сосочков, представленных выступами эпителия внутрь просвета фолликулов. В 3 случаях опухоль примерно наполовину была построена из папиллярных структур [18, 28, 30]. Нередко описываются небольшие очаги солидного строения. В описанных новообразованиях преобладают участки «псевдосаркоматозного» строения, в которых опухолевые клетки теряют тенденцию к формированию фолликулов, приобретают вытянутую форму и формируют поля диффузного роста [7]. Одним из авторов отмечены кластеры клеток с онкоцитарной морфологией, не выстраивающие характерные фолликулярные структуры. Опухолевые клетки в очагах папиллярного, солидного и диффузного роста могут иметь более высокую ядерную градацию опухолевых клеток [7, 9].

Фолликулярные структуры содержат эозинофильный субстрат, более интенсивно окрашенный в мелких фолликулах, чем в больших. Он демонстрирует позитивную ШИК-реакцию с устойчивостью к обработке диастазой. Этот коллоидоподобный материал состоит из гликопротеина Тамма—Хорсфалла, содержащегося в моче [6]. В единичных случаях описаны многочисленные псаммомные тельца, заполняющие фолликулы [20, 22]. Фолликулы опухоли выстланы кубическими или уплощенными эпителиоцитами с умеренной по объему равномерной эозинофильной цитоплазмой. Их ядра округлые, небольшого размера, с мелкими, малозаметными ядрышками. В нескольких случаях они содержали перетяжки и бороздки. При оценке опухоли по системе ядерной градации Фурмана бóльшая часть случаев оценена как G2, только единичные — как G1 [10, 28] или G3 [2, 9]. Часто упоминается, что ядра ТПФКП не имеют особенностей, характерных для ядер папиллярной карциномы щитовидной железы. Митозы обнаруживаются редко, за исключением одного случая, в котором найдены 8—10 митозов в 10 полях зрения при увеличении в 400 раз [2]. В одной из опухолей в очаге кистозно-расширенных фолликулов с атрофией эпителия отмечен дистрофический полиморфизм размера и формы клеток и их ядер.

Строма большинства опухолей занимает относительно небольшую площадь. Фолликулярные структуры расположены близко друг к другу среди волокнистой, порой, отечной фиброзной ткани, содержащей тонкостенные сосуды. В редких случаях строма выражена в значительной степени, может содержать кровоизлияния, отложения гемосидерина, кристаллы холестерина, в некоторых опухолях она может состоять преимущественно из гладкомышечных элементов или иметь псевдосаркоматозные очаги [20, 33]. Некоторые авторы наблюдали обильную межуточную инфильтрацию опухоли лимфоидными элементами, местами с формированием лимфоидных фолликулов со светлыми центрами размножения. В строме могут присутствовать тучные клетки, по периферии опухоли — очаги экстрамедуллярного гемопоэза [25, 26]. Возможно продуктивное воспаление.

В последние годы чаще диагностируют опухоли смешанного строения, одним из компонентов которых является ТПФКП. R. Dawane и соавт. [15] описали случай ТПФКП с очагами метанефральной аденомы. Эти участки в отличие от окружающей их ткани ТПФКП не экспрессируют СК7, ЕМА, СК19 и обнаруживают экспрессию Vimentin, PAX2. Следует отметить, что иммуногистохимические реакции, характерные для метанефральной аденомы, такие как WT1 и CD57, авторами не использовались. M.S. Tretiakova и соавт. [31] описали случай ТПФКП, возникшей в доброкачественной смешанной эпителиальной и стромальной опухоли почки. В опухоли общим размером 4,1´3,2´2,5 см на долю ТПФКП приходился участок диаметром 0,8 см. V. Rao и соавт. [34] наблюдали опухоль, в которой эпителиальный компонент, представленный ТПФКП, сочетался с саркоматозным — веретеновидной саркомой низкой степени злокачественности. Иммуногистохимические и цитогенетические исследования не выявили какой-либо специфической дифференцировки саркоматозного компонента. Несмотря на то что саркоматозный компонент преобладал, наблюдались метастазы в парааортальных лимфатических узлах, исключительно компонента из эпителия. Упомянутая ранее эпителиально-мезенхимальная опухоль, описанная T.M. Jenkins и соавт. [29], сочетала в себе классическую ТПФКП и саркому высокой степени злокачественности с юингоподобной морфологией. С помощью иммуногистохимического и FISH-исследования данного новообразования был исключен ряд сарком, включая саркому Юинга. Оба компонента опухоли при иммуногистохимическом исследовании были позитивны к РАХ8. Секвенирование нового поколения (NGS) выявило ряд одинаковых мутаций в обоих компонентах опухоли и наличие уникальных мутаций в саркоматоидном компоненте, не встречающихся в эпителиальном компоненте. Основываясь на тесной топографической ассоциации двух компонентов опухоли, общих иммуногистохимических и генетических чертах, авторы высказали мнение о вероятной дедифференцировке эпителиального компонента ТПФКП в мезенхимальный. В пользу этого факта говорят и клинические данные — наблюдение за опухолью в течение 15 лет и удаление после начала интенсивного роста. Это единственный случай ТПФКП, приведшей больного к летальному исходу, хоть и опосредованно. Смерть наступила в результате прогрессии саркоматозного компонента опухоли, несмотря на проводимую химиотерапию.

Иммуногистохимическая характеристика ТПФКП

Имеющиеся данные литературы демонстрируют значительную вариабельность применяемых для диагностики ТПФКП панелей антител. Однако во всех случаях имела место негативность опухолевых клеток к маркерам тиреоглобулина и тиреоидному транскрипционному фактору 1. Чаще других, в 88% наблюдений, отмечалась экспрессия СК7. Бóльшая часть опухолей демонстрировала диффузную интенсивную экспрессию, в 2 случаях очаговую, небольшой частью клеток. Реакция в отношении РАХ8 была положительной в 21 (95%) из 22 случаев, Vimentin — в 19 (74%) из 26, CD10 — в 25 (75%) из 33, ЕМА — в 15 (88%) из 17, СК19 — в 14 (88%) из 16, РАХ2 — в 4 (33%) из 12. Только единичные случаи были позитивны к СК20 (1 (5%) из 22), CD117 (1 (5%) из 20), AMACR (2 (12%) из 17), RCC (1 (6%) из 17), WT1 (2 (10%) из 20). Всегда негативны были реакции с Synaptophysin (10 случаев), Chromogranin-A (8 случаев). Множество различных антител использовалось исследователями в небольшом числе наблюдений.

Цитогенетическая характеристика ТПФКП

K.I. Al-Obaidy и соавт. [37] с помощью РНК-секвенирования обнаружили слияние EWSR1-PATZ1 во всех трех протестированных ими ТПФКП, а затем подтвердили эту находку с помощью RT-PCR и секвенирования по Сэнгеру. Слияние EWSR1-PATZ1 было описано в некоторых типах круглоклеточных и веретеноклеточных сарком, а также в опухолях центральной нервной системы [38]. Описаны различные хромосомные аномалии, обнаруженные в ТПФКП, включающие структурные и количественные аномалии: 1p36, 9q21-33, 7q36, 8q24, 17p11-q11, 17q24, 19q, 20q13, 21q22.3 и Xp; моносомии 3-й, 7-й и 17-й хромосом [2, 3, 15]. Также M.B. Amin и соавт. [4] сообщили о гиперэкспрессии генов, регулирующих клеточный цикл, и 2,5-кратной гиперэкспрессии mixed lineage leukemia/trithorax homolog. J.J. Ko и соавт. [39] провели геномный и транскриптомный анализы случая метастатической ТПФКП, которые выявили ряд соматических мутаций в генах KRAS, CAT, CEP290 и CSDE1, но не установили мутаций, имеющих известное биологическое или клиническое значение.

Морфологическая дифференциальная диагностика ТПФКП

Дифференциальный диагноз ТПФКП необходимо проводить с тиреоидизацией почки, а также с различными опухолевыми поражениями, включая метастазы карциномы щитовидной железы, высокодифференцированной нейроэндокринной опухоли и разные виды первичных карцином почки.

Тиреоидизация почки — это атрофические изменения, чаще наблюдающиеся при терминальной стадии различных заболеваний почек, при которых их ткань микроскопически напоминает ткань щитовидной железы. Изменения характеризуются атрофией дистальных канальцев, заполненных коллоидными гиалиновыми слепками. В отличие от ТПФКП эти изменения часто двусторонние, не имеют вид отграниченного опухолевого узла, окруженного капсулой, а эпителий, выстилающий атрофичные канальцы, уплощен.

Метастатическое поражение почки фолликулярной и папиллярной карциномой щитовидной железы встречается редко. Обычно это случаи генерализованных метастазов с поражением различных органов спустя длительное время после того, как была диагностирована первичная опухоль. Описано всего около 20 случаев метастазов фолликулярной карциномы в почке [40, 41]. Все эти опухоли демонстрировали положительную иммунореактивность к тиреоидному фактору транскрипции (TTF-1) и тироглобулину. Иммуногистохимическая экспрессия TTF-1 высокоспецифична для папиллярных и фолликулярных карцином щитовидной железы и определяется почти в 100% случаев этих опухолей. Тироглобулин может быть обнаружен более чем в 95% первичных и метастатических карцином щитовидной железы. Иммуногистохимическое исследование с применением этих двух антител помогает поставить окончательную точку в дифференциальной диагностике между ТПФКП и метастатической карциномой щитовидной железы. Кроме того, отсутствие первичного опухолевого роста в щитовидной железе легко подтверждается инструментальными методами исследования.

Струма яичников — зрелая тератома, состоящая в основном из ткани щитовидной железы. Встречается злокачественная трансформация струмы с развитием карциномы и метастазами в печени, брюшине и сальнике. Не описано случаев метастазирования струмы яичников в почку. Кроме того, при исследовании органов малого таза выявляется опухоль яичников, а сама опухоль демонстрирует положительную экспрессию TTF-1 и тиреоглобулина [42].

Первичные высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли (НЭО) почки также являются редкими новообразованиями, о которых имеется лишь около 60 сообщений. Чаще они встречаются в подковообразной почке [43]. Клетки как первичных НЭО почки, так и метастазов в почке НЭО другой локализации экспрессируют нейроэндокринные маркеры, такие как синаптофизин и хромогранин А.

Некоторое сходство с ТПФКП имеет папиллярная почечно-клеточная карцинома первого типа. Папиллярная карцинома почки может иметь в своем составе тубулярные структуры, в том числе кистозно-расширенные. В свою очередь, в ТПФКП описано наличие папиллярных структур, порой довольно распространенных. Также у обеих этих опухолей имеются сходные иммуноморфологические черты — экспрессия РАХ8, СК7 и Vimentin. Вместе с тем экспрессия AMACR наблюдается в ТПФКП редко. Главным дифференциально-диагностическим признаком этих новообразований является отсутствие в папиллярной карциноме характерных для ТПФКП тиреоидоподобных фолликулов, заполненных эозинофильным коллоидным веществом, а также клеток, имеющих кубическую форму и эозинофильную цитоплазму.

Фолликулярные структуры наблюдаются в онкоцитоме почки, однако классические для нее структуры солидного строения неизменно присутствуют во всех опухолях. Они расположены среди малоклеточной отечной стромы и в них отсутствует эозинофильное вещество. Клетки, имеющие обильную гранулярную эозинофильную цитоплазму, характерную для онкоцитомы, описаны только в одном случае ТПФКП классического строения как небольшая часть опухоли. Иммуногистохимическое исследование также позволяет разделить эти опухоли. Клетки онкоцитомы почти дефинитивно негативны к СК7 и экспрессируют CD117.

Еще одна редкая опухоль, называемая «почечно-клеточное поражение (реже — карцинома или опухоль), напоминающее атрофию» (Atrophic kidney-like renal cell lesion/carcinoma/tumor), имеет множество пересекающихся с ТПФКП морфологических черт. Серия из трех наблюдений впервые была описана в 2014 г. O. Hes и соавт. [44]. К настоящему моменту количество диагностированных случаев увеличилось до 13 [45]. В одном случае опухоль была двусторонней, и ни в одном случае не наблюдалось ее метастатического распространения. Одной из характерных особенностей этой опухоли является наличие толстой капсулы, имеющей в своем составе большое количество гладкомышечных элементов, а иногда толстостенных сосудов. Микроскопически опухоль построена из фолликулярных структур, напоминающих ТПФКП, смешанных с неопухолевыми атрофичными канальцами. В отличие от ТПФКП фолликулярные структуры выстланы уплощенным эпителием с ядрами меньшего размера и малым количеством цитоплазмы, местами имеющим сходство со шляпкой гвоздя. Фолликулы содержат плотное эозинофильное вещество, скопления дискогезивных клеток и кальцинаты двух типов: псаммомные тельца и аморфные агрегаты мельчайших кальцифицирующих гранул. Также в опухоли отмечаются особенные «гломерулоидные структуры», напоминающие незрелые клубочки, представляющие собой полостные образования, в просвете которых расположен конгломерат извитых сосудов, покрытый уплощенными подоцитоподобными клетками. Описаны различия в иммунофенотипе этих образований. В опухолевых фолликулярных структурах почечно-клеточного поражения, напоминающего атрофию, а также в дискогезивных клетках, заполняющих эти структуры, интенсивно, диффузно, цитоплазматически и ядерно экспрессирован WT1 и только слабо и очагово — РАХ8, в то время как в неопухолевых атрофичных фолликулах PAX8 экспрессирован интенсивно, а WT1 негативен. В эпителии, выстилающем кистозные структуры, отмечается слабая цитоплазматическая экспрессия СК7 и САМ5.2. Отсутствие экспрессии РАХ8 и интенсивная экспрессия WT1 нехарактерны для ТПФКП.

При этом некоторые авторы не считают почечно-клеточное поражение, напоминающее атрофию, отдельной опухолью и полагают, что оно является лишь гистологическим вариантом ТПФКП [1]. Другие, напротив, определяют перечисленные отличия как достаточно веские для выделения отдельной нозологии и даже уверены, что часть описанных ранее случаев ТПФКП — это неверно диагностированные варианты почечно-клеточного поражения, напоминающего атрофию [44, 45]. Недавно обнаруженная в ТПФКП перестройка EWSR1-PATZ1 не выявлена в двух случаях почечно-клеточного поражения, напоминающего атрофию, что скорее указывает на различную природу этих новообразований [37].

Авторский коллектив настоящей публикации ранее привел собственный опыт диагностики ТПФКП с описанием наблюдения, характеристики которого включены в обзор [46].

Заключение

Злокачественные новообразования почек занимают 15-ю позицию по частоте возникновения в популяции в возрасте от 20 до 85 лет, составляя 7,2 случая на 100 тыс. населения. В структуре злокачественных опухолей почек превалируют почечно-клеточные карциномы различных гистологических типов. Вновь выделенная нозологическая единица, получившая название «тиреоидоподобная фолликулярная карцинома почки», крайне редка и требует особого внимания врача-патологоанатома. Сложность установления этой опухоли требует проведения дифференциальной диагностики не только с первичными опухолями почек, но и с субстратом метастатического генеза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.