Этиология неспецифического язвенного колита (НЯК) остается неизвестной. Тем не менее доказано, что все характерные патоморфологические изменения при данном заболевании являются следствием хронического иммунного воспаления. Следовательно, язвенный колит, как и болезнь Крона (БК), относится к числу заболеваний, в основе которых лежит аутоиммунный механизм повреждения слизистой оболочки кишечника [1, 2].
В большинстве клинических случаев базисные лекарственные средства (ЛС), используемые в терапии при НЯК, представлены 5-аминосалициловой кислотой (5-АСК) и глюкокортикостероидами (ГКС), однако у 20-30% больных язвенным колитом эти препараты оказываются неэффективными. В таких случаях необходимо рассматривать вопрос о целесообразности назначения иммуносупрессоров, инфликсимаба или проведения хирургического лечения [2]. Для пациентов с выраженным обострением язвенного колита, не отвечающих положительным клиническим эффектом на 7-10-дневный курс парентеральных ГКС, терапевтическим выбором выступает назначение циклоспорина или инфликсимаба. В то же время лица с длительным анамнезом язвенного колита, длительно получающие ГКС, с тяжелыми клиническими проявлениями составляют группу кандидатов для хирургического вмешательства [3].
На течение хронических заболеваний кишечника влияют многие экзогенные факторы: курение, инфекционные возбудители, прием пероральных контрацептивных средств, первичные нарушения проницаемости стенки кишечника, особенности питания, а также беременность. У женщин, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника, способность к деторождению чаще всего не нарушена, что подтверждают многочисленные исследования. Однако незапланированная беременность часто провоцирует обострение заболевания. Течение беременности и родов у женщин с БК и язвенным колитом зависит от активности заболевания в момент зачатия. Если беременность начинается в фазе ремиссии, заболевание не влияет на течение беременности и частоту нормальных родов; напротив, если начало беременности пришлось на фазу обострения, увеличивается частота самопроизвольных абортов, преждевременных родов и осложнений. В этом случае обострения возникают чаще всего в I триместре беременности и сохраняются во время беременности примерно в 45% случаев, а в 10% становятся более выраженными. Рецидивы заболевания во II и III триместрах встречаются реже. Если хронические воспалительные заболевания кишечника протекали до начала беременности скрыто, то они могут также проявиться преимущественно в I триместре беременности. Если женщина, страдающая БК или язвенным колитом, прервала беременность, то велика вероятность ухудшения течения ее заболевания. Имеются также данные, что после операций колэктомии и наложения илеостомы, проведенных во время беременности или перед зачатием, беременность обычно протекает без осложнений [4].
При БК легкие формы заболевания поддаются терапии 5-аминосалицилатами, но многим пациентам требуется прием ГКС [5]. В то же время длительное применение ГКС ассоциируется с хорошо известными нежелательными эффектами. Более того, у 45% пациентов отмена ГКС неизбежно приводит к последующему обострению заболевания [6, 7]. Часто пациентам с резистентностью к ГКС и стероидозависимостью назначают пуриновые антиметаболиты (азатиоприн или метотрексат), однако эффект данных препаратов наступает медленно, а иногда отсутствует. Терапия иммуносупрессорами расценивается как эффективная в случае возможности отмены преднизолона, а также если индекс активности БК (Crohn’s disease activity index - CDAI) составляет 150 баллов и менее через 16 нед терапии метотрексатом и менее 175 баллов через 15 мес терапии азатиоприном [8, 9].
Фактор некроза опухоли-α (α-ФНО) является провоспалительным цитокином, который играет важную роль в патогенезе БК [10-13]. Инфликсимаб - препарат химерных моноклональных антител к α-ФНО - связывается с α-ФНО с высокой степенью сродства, нейтрализуя его биологическую активность [14]. При применении в дозе 5 мг/кг внутривенно в виде инфузии инфликсимаб вызывает клиническую ремиссию у пациентов с умеренной и высокой активностью БК и может уменьшить потребность в ГКС [15, 16]. Клинический опыт свидетельствует, что после однократной инфузии инфликсимаба возможно новое обострение заболевания [17, 18]. В проводившейся ранее оценке повторных инфузий инфликсимаба при БК (4 инфузии в дозе 10 мг/кг каждые 8 нед) поддерживающий эффект терапии сохранялся до 8 нед после завершающей инфузии инфликсимаба почти у всех пациентов с первоначальным ответом на терапию [19]. Однако результаты этого небольшого исследования оказались статистически недостоверными.
Цель исследования ACCENT I состояла в оценке эффективности и безопасности повторных применений инфликсимаба у пациентов с улучшением после первой инфузии. Данное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование проводилось в 55 центрах в Северной Америке, Европе и Израиле. Набор пациентов проводился с 26 февраля 1999 г. по 24 января 2000 г. В исследование включали пациентов с БК длительностью не менее 3 мес с индексом CDAI от 220 до 400 баллов [19]. При этом пациенты должны были получать следующую терапию: 5-АСК или антибиотики (при приеме стабильной дозы препаратов не менее 4 нед до скрининга); ГКС (преднизолон, преднизон или будесонид) в дозе, эквивалентной суточной дозе преднизолона 40 мг или ниже (в неизменной дозе в течение
3 нед); азатиоприн или 6-меркаптопурин (в неизменной дозе в течение 8 нед) или метотрексат (в неизменной дозе 6 нед). Пациенты без медикаментозной терапии должны были оставаться без лечения как минимум 4 нед до скрининга. Больных, получавших ранее инфликсимаб или другие препараты, действующие на α-ФНО, в исследование не включали.
Скрининг проводили в течение 2 нед. Первоначально пациентам, включенным в исследование, проведена инфузия инфликсимаба в дозе 5 мг/кг. Через 2 нед оценивали ответ на терапию. Критериями ответа были снижение индекса CDAI на 70 баллов и более по сравнению с исходными данными и общее снижение его не менее чем на 25%. В дальнейшем пациентов в случайном порядке распределяли на группы, получавшие через 2, 6 нед и затем каждые 8 нед инфузии плацебо (1-я группа), 5 мг/кг инфликсимаба (2-я группа), в дозе 5 мг/кг инфликсимаба на 2-й и 6-й неделях и затем - 10 мг/кг (3-я группа). Основным критерием оценки («конечной точкой») было число пациентов, ответивших на терапию через 2 нед после первой инфузии инфликсимаба и находящихся в состоянии ремиссии (CDAI <150 баллов) на 30-й неделе.
При каждом визите пациента собирали информацию о нежелательных явлениях путем прямого опроса пациентов основным исследователем или координатором центра, проводили лабораторные анализы и подсчитывали индекс CDAI. Качество жизни, связанное с состоянием здоровья, в основном оценивали с помощью опросника воспалительных заболеваний кишечника (inflammatory-bowel-disease questionnaire - IBQD) [20-22].
Пациенты, принимавшие ГКС, должны были придерживаться постоянных доз в течение 6 нед. В дальнейшем при улучшении состояния дозы ГКС снижали по определенной схеме. Пациенты, получавшие на момент включения в исследования ГКС в дозе более 20 мг эквивалента преднизолона, уменьшали дозу на 5 мг в неделю. Максимальная скорость снижения ГКС при их первоначальном приеме в дозе, эквивалентной 20 мг преднизолона и меньше, составляла 2,5 мг в неделю. Дозы аминосалицилатов и иммуномодуляторов оставались постоянными на всем протяжении исследования. Основной целью исследования была оценка эффективности и безопасности поддерживающей терапии инфликсимабом у пациентов, ответивших на одну инфузию инфликсимаба. Эффективность определяли как длительное улучшение, обеспечиваемое поддерживающей терапией. Случаи нежелательных явлений тщательно учитывали. У всех пациентов, получавших хотя бы одну инфузию инфликсимаба, фиксировали все возможные нежелательные явления. Эти данные сравнивали с соответствующими случаями у пациентов, получивших несколько инфузий инфликсимаба.
Так как в проведенных ранее работах показано, что одна инфузия инфликсимаба эффективна в острой стадии БК и хорошо переносится, главная цель исследования ACCENT I состояла в том, чтобы выяснить, обеспечивает ли поддерживающая терапия инфликсимабом лучшую долгосрочную эффективность. У пациентов, получавших поддерживающую терапию инфликсимабом, дольше сохранялась клиническая ремиссия и чаще достигалась возможность снижения дозы ГКС или даже их полной отмены. По сравнению с пациентами из группы плацебо у больных, получавших поддерживающую терапию инфликсимабом, в 2 раза чаще достигалось состояние ремиссии.
Эффективность инфликсимаба при НЯК также оценивалась как при контролируемых, так и неконтролируемых исследованиях. Уже более ранние неконтролируемые исследования показали, что инфликсимаб является альтернативой циклоспорину в случаях тяжелого НЯК, а также у пациентов с резистентностью или непереносимостью ГКС [12].
Проводились также два рандомизированых, плацебо-контролируемых исследования с 2002 по 2005 г., которые заключались в оценке влияния инфликсимаба и целесообразности его применения у взрослых пациентов (исследования ACT-1 и ACT-2) [23, 24]. В одно из них были включены 364 пациента с умеренной степенью активности вне зависимости от применения других методов лечения, включая плацебо или инфликсимаб. У большинства пациентов, получавших инфликсимаб в течение всего исследования, получен хороший клинический ответ. Уже на 8-й неделе исследования уменьшились количество дефекаций, выраженность гематохезии. Таким образом, был доказан достоверный (р<0,001) клинический эффект применения инфликсимаба у пациентов с язвенным колитом [25, 26].
Возможные клинические особенности применения инфликсимаба у пациенток с тяжелым течением НЯК, клинически дебютировавшего после беременности и родов, иллюстрируют следующие два клинических случая.
Больная Т., 29 лет, обратилась в Клинику пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко в ноябре 2009 г.
Предъявляла жалобы на жидкий стул до 4-5 раз в сутки с прожилками крови, боли в крестцовой области, конечностях, периодические боли в суставах, похудание на 30 кг за 3 года, общую слабость.
Из анамнеза известно, что в 2002 г., после первых родов стали беспокоить периодические запоры, отмечала примесь крови в кале. Исследования толстой кишки не проводились. В январе 2007 г. через 4 дня после вторых родов отметила повышение температуры тела до 39 °С, озноб. Появилась рвота, жидкий стул до 20 раз в сутки. Госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение с диагнозом НЯК. Диагноз был подтвержден эндоскопически и морфологически. Были назначены салофальк, циклоспорин, метипред в максимальной дозе 8 таблеток в день. Отмечалась непереносимость сульфасалазина, метрогила (сыпь), преднизолона (резкое повышение артериального давления - АД). На фоне лечения больная отмечала улучшение самочувствия (нормализация стула до 5-6 раз в сутки, снижение температуры тела, но сохранялось наличие крови в кале). В качестве поддерживающей терапии были оставлены одновременно циклоспорин, салофальк и метипред. Однако стали отмечаться побочные эффекты назначенной терапии - беспокоили боли в суставах и поясничной области, боли в эпигастрии, учащенное сердцебиение, отмечалась аменорея, повышение АД. В июне 2007 г. при попытке уменьшить дозу метипреда возникло обострение заболевания (стул с кровью 6-12 раз в сутки, повышение температуры тела до 38 °С, озноб). В связи с этим назначен азатиоприн, однако в дальнейшем препарат был отменен в связи с плохой переносимостью (рвота). В 2008 г. получила 3 дозы инфликсимаба по 300 мг. На фоне лечения инфликсимабом отмечалось клиническое и эндоскопическое улучшение, однако после прекращения лечения в связи с отсутствием препарата возникло обострение заболевания (учащение стула до 10-15 раз в сутки, кровь в кале, повышение температуры до 38 °С, озноб), которое было купировано повышением дозы метипреда. В сентябре 2009 г. повторное введение инфликсимаба, на фоне которого доза метипреда снижена, после этого стало нарастать ухудшение состояния.
Анамнез жизни: родилась в 1980 г. в Перми, образование среднее.
Вредных привычек нет. Семейное положение: замужем, две дочери - 7 и 12 лет.
Гинекологический анамнез: менструации с 15 лет, установились сразу, умеренно болезненные, обильные, по 3-5 дней. Беременности 3, аборт 1 через 8 мес после первой беременности, родов 2. Гинекологических заболеваний не было.
Перенесенные заболевания: 2009 г. - тромбоз левой яремной вены. Аллергологический анамнез: сульфасалазин - сыпь, азатиоприн - рвота, метрогил - сыпь.
Наследственность: отец, мать практически здоровы.
По данным осмотра: состояние относительно удовлетворительное. Рост 153 см. Масса тела 56 кг. Индекс массы тела 23,9 кг/м2. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки бледные. Число дыханий 16 в минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные, шумов нет. Частота сердечных сокращений 100 уд/мин.
АД 125/85 мм рт.ст.
Живот при пальпации мягкий, болезненный в эпигастральной и левой подвздошной областях. Кишечные шумы прослушиваются. Симптомов раздражения брюшины нет.
В клинике больной поставлен диагноз: НЯК левосторонний вариант, активность по Truelove II степени, непрерывно-рецидивирующее течение. Внекишечные проявления: сакроилеит, остеопороз. Кушингоидный синдром.
С учетом клинической картины пациентке было назначено введение 300 мг инфликсимаба. На этом фоне частота дефекаций уменьшилась до 1-2 раз в сутки, крови в кале не наблюдалось. В дальнейшем пациентке рекомендована поддерживающая терапия инфликсимабом.
Пациентка К., 32 лет, поступила в Клинику пропедевтики, гастроэнтерологии и гепатологии имени В.Х. Василенко в сентябре 2009 г. с жалобами на жидкий стул до 10-15 раз в сутки (в том числе в ночное время) с примесью крови и слизи, ознобы, сопровождающиеся повышением температуры тела до 38,7 °С, периодическую мучительную тошноту, рвоту после еды, приносящую облегчение, резкое снижение аппетита, похудание на 7 кг за последние 5 мес, общую слабость.
Из анамнеза известно, что в 2005 г. после тяжелого психоэмоционального стресса в семье впервые заметила слизь в кале и учащение стула до 4 раз в сутки. Пациентка обратилась к врачу, при проведении ректосигмоскопии изменений не обнаружено, специального лечения не проводилось. Через некоторое время стул самостоятельно уредился до 1-2 раз в сутки, в дальнейшем периодически замечала слизь в кале.
В ноябре 2008 г. стул участился до 4 раз в сутки, появилась примесь крови и слизи. Обследовалась по поводу возможного инфекционного генеза диареи, который не подтвердился. В январе 2009 г. пациентка незапланированно забеременела. На протяжении I триместра чувствовала себя удовлетворительно, периодически беспокоил кашицеобразный стул до 3 раз в сутки с небольшим количеством слизи и крови. В мае 2009 г. на II триместре беременности почувствовала ухудшение состояния: стул участился до 6-7 раз в сутки, увеличилось количество крови, появилась слабость. При ректороманоскопии выявлены множественные эрозии и гиперемированная слизистая оболочка, гистологического исследования не проводилось. Поставлен предположительный диагноз НЯК. В III триместре беременности состояние резко ухудшилось: участился стул с примесью крови и слизи до 10-15 раз в сутки, температура тела поднялась до 38,9 °С, беспокоили озноб, рвота после каждого приема пищи, судороги в нижних конечностях, сильная слабость, никакого лечения не проводилось. 15 сентября 2009 г. роды в тазовом предлежании на сроке 36-37 нед, родился мальчик 50 см, 3120 г, 7 баллов по шкале Апгар. Со 2-х суток после родов у пациентки отмечались подъем температуры тела до 38,7 °С, жидкий стул до 10-12 раз в сутки с кровью и слизью, судороги в нижних конечностях, рвота. Инфекционная причина диареи была исключена. 21 сентября переведена в Клинику пропедевтики внутренних болезней, гастроэтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко для дальнейшего обследования и лечения.
Анамнез жизни: родилась в 1977 г. в Москве, образование высшее (дизайнер), вредных привычек нет, замужем, имеет дочь 9 лет и сына 1 мес, гинекологический анамнез: менструации с 12 лет, установились в 13 лет, болезненные, обильные, по 5-7 дней, беременностей 4, абортов 2, гинекологических заболеваний не было. Из перенесенных заболеваний - атопический дерматит. Аллергологический анамнез не отягощен. Наследственность: у отца ишемическая болезнь сердца, у матери хронический панкреатит.
Данные объективного осмотра: состояние тяжелое. Рост 179 см. Масса тела 53 кг. Индекс массы тела 16,6 кг/м2. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки бледные. Число дыханий 18 в минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные. Частота сердечных сокращений 98 уд/мин. АД 110/70 мм рт.ст. Живот при пальпации мягкий, болезненный в околопупочной области, правой подвздошной области. Кишечные шумы прослушиваются. Симптомов раздражения брюшины нет.
Результаты обследования: в клиническом анализе крови обращали внимание нормохромная анемия легкой степени, лейкоцитоз со сдвигом формулы влево 11,8·109/л, п. 47%, с. 23%. В биохимическом анализе крови снижено содержание ионов натрия и калия до 134 ммоль/дл и 3,13 ммоль/дл соответственно, снижение содержания общего белка и альбумина до 4,3 и 1,2 г/дл, гипоферритинемия до 19 мкг/дл. Результаты иммунологического анализа крови свидетельствами об острой фазе воспалительного процесса: α
В коагулограмме наблюдалась тенденция к снижению факторов протромбинового комплекса. 83%, фибриноген 5,1 г/л. Кислотно-щелочное состояние: рН 7,438, парциальное давление кислорода и углекислого газов в пределах нормы, что свидетельствовало против его дыхательной природы. Имелся значительный избыток оснований, ВЕ +7,4 ммоль/л, указывающий на метаболический тип алкалоза, в данном случае компенсированный. Общий анализ кала: кал неоформленный, реакция на кровь резко положительная, небольшое количество слизи, немного сохранившихся клеток кишечного эпителия, большое количество лейкоцитов и эритроцитов, что является признаками активного воспалительного процесса в дистальных отделах кишечника. Общий анализ мочи без патологии.
На рентгенограмме органов брюшной полости отмечены резко выраженный пневматоз кишечника, умеренно выраженное расширение отделов толстой кишки, преимущественно поперечной ободочной, нисходящей, но диаметр кишки не превышал 3 см. При ультразвуковом исследовании выявлены признаки тотального поражения толстой кишки, увеличения матки, небольшого количества жидкости в полости малого таза (преждевременные роды 15.09.09).
При компьютерной томографии констатированы практически полное отсутствие гаустрации толстой кишки, утолщение ее стенок на всем протяжении максимально до 10 мм, их слоистость; визуализируются регионарные лимфатические узлы размером до 12 мм. При эзофагогастродуоденоскопии существенных изменений не выявлено. По данным сигмоскопии (которую провели на 8-й день после госпитализации, так как выполнение ее ранее было невозможно из-за опасности осложнений и тяжести состояния пациентки), просвет кишки не деформирован, слизистая оболочка имеет мелкозернистый характер, рыхлая, отечная, с множественными подслизистыми геморрагиями и эрозиями, контактная кровоточивость не выражена, что соответствует умеренной степени активности воспалительного процесса.
Таким образом, на основании жалоб, анамнеза, данных объективного осмотра и обследования выставлен клинический диагноз: НЯК, тотальная форма, активность по Truelove III степени.
С 1-го дня больной вводили внутривенно капельно преднизолон в суточной дозе от 300 до 180 мг (в период лечения инфликсимабом дозу снижали), проводили парентеральное питание, заместительную терапию 10% раствором альбумина, растворами электролитов. Применяли антибактериальную терапию ципрофлоксацином, метрогилом, тиенамом, рифаксимином. С 10-го дня госпитализации добавлено энтеральное питание (нутрикомп, пептамен). Эпизоды подъема температуры тела до 38,8 °С, регистрируемые после введения парентерального и энтерального питания, скорее всего, объяснялись эндотоксемией вследствие повышения физиологической порозности кишечной стенки и попадания липидных субстанций в кровоток. При этом стул с большим количеством крови, наоборот, резко снижал температуру тела.
В связи с отсутствием положительного эффекта терапии 30 сентября внутривенно капельно введено 300 мг инфликсимаба. На 2-й день отмечена положительная динамика в виде уменьшения слабости, урежения стула до 4-5 в сутки, исчезновения видимой крови в стуле, нормализации электролитных нарушений, повышения уровня альбумина. Однако с 9 октября вновь отмечались учащение стула, увеличение его объема и примеси крови, повышение температуры тела до 39 °С. Ухудшились лабораторные показатели: снизился уровень гемоглобина, общего белка, альбумина; 14 октября повторно вводился инфликсимаб, но состояние пациентки оставалось без положительной динамики.
В связи с сохраняющимися проявлениями тяжелого обострения НЯК на фоне продолжающейся
гормональной терапии в высоких дозах и повторного введения инфликсимаба больная была консультирована руководителем отделения колопроктологии
ГУ «Российский научный центр хирургии им.
акад. Б.В. Петровского» РАМН проф. П.В. Царьковым. На совместном консилиуме решено перевести пациентку в указанное учреждение для хирургического лечения, и 18 октября 2009 г. пациентке была выполнена лапароскопическая колэктомия с выведением еюностомы, а в дальнейшем проведена реконструктивная операция по закрытию стомы.
Заключение
Таким образом, лечение инфликсимабом может рассматриваться как одно из важных направлений консервативной терапии у женщин, страдающих тяжелым стероидорезистентным неспецифическим язвенным колитом, клинически дебютировавшим после родов. Вместе с тем колэктомия остается незаменимым методом, спасающим жизнь пациентов при исчерпании возможностей консервативной терапии.