Колоректальный рак (КРР; рак прямой и ободочной кишок) занимает 3-е место (9,7%) в структуре диагностируемых случаев рака в мире. В 2012 г. во всем мире КРР был диагностирован у 1,36 млн человек, зарегистрировано 600 тыс. случаев смерти от этого заболевания [1]. В РФ в 2016 г. абсолютное число впервые установленных диагнозов KРР, ректосигмоидного соединения и ануса составило 14 621 и 14 655 случаев среди мужчин и женщин соответственно. Стандартизованный показатель смертности от этой группы заболеваний для населения России в целом был 5,93 на 100 тыс. человек (8,4 и 4,55 на 100 тыс. мужчин и женщин соответственно) [2].

В последние десятилетия лечение КРР значительно изменилось. Высокая актуальность проблемы способствовала появлению новых подходов к ведению пациентов. Хирургические методы дополнились эффективными подходами химиолучевой терапии, появились таргетные препараты, применяющиеся в основном для комбинированной терапии распространенных метастатических форм рака [3]. Приблизительно у 30% пациентов первично диагностируют метастатический КРР, что требует применения системной противоопухолевой терапии. Кроме того, у 40—50% пациентов отмечают регионарный рецидив заболевания после хирургической резекции или появление метастазов, наиболее часто в печени, легких и по брюшине [4]. Основой лечения первичного и вторичного метастатического КРР по-прежнему остается использование химиотерапии с включением иринотекана или оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом и лейковорином или капецитабина (режимы FOLFIRI/FOLFOX или CAPIRI/CAPOX). В период, когда применение 5-фторурацила и лейковорина предоставляло единственную возможность для лечения, выживаемость пациентов с КРР составляла 10—12 мес. С началом использования иринотекана выживаемость достигла 18 мес, а с включением таргетных препаратов — 20—29 мес [4].

В настоящее время накапливается все больше знаний о механизмах роста опухолей, диссеминации раковых клеток, что способствует широкому применению таргетных препаратов в комбинированном лечении метастатического КРР [5]. Таргетная терапия блокирует рост опухоли путем взаимодействия со специфическими молекулами-мишенями, участвующими в канцерогенезе. Предполагают, что за счет направленного действия эти препараты обладают меньшей токсичностью по отношению к нормальным клеткам. Однако их эффективному действию в ряде случаев препятствуют генетические мутации в опухолевых клетках. Перед началом терапии чрезвычайно важно обнаружить мутации, определяющие чувствительность опухоли к проводимому лечению.

Существуют две категории таргетных препаратов: маленькие молекулы (название заканчивается на «-nib») и моноклональные антитела (название закачивается на «-mab»). Эти две группы разделяются далее на ингибиторы сигнальных путей (иматиниб, трастузумаб, цетуксимаб) и ингибиторы ангиогенеза (бевацизумаб, сунитиниб) [6]. Исследования III фазы показывают лучшую общую выживаемость и выживаемость без признаков заболевания у пациентов с метастатическим раком, получающих ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в комбинированных схемах [7—9]. В табл. 1 приведены

Рамуцирумаб — рекомбинантые антитела человека против VEGF-2 [10, 11], которые были одобрены FDA и EMA для лечения метастатического КРР в комбинации с режимом FOLFIRI при прогрессировании во время или после терапии бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидинами. Рамуцирумаб был одобрен по результатам опорного международного рандомизированного сравнительного исследования рамуцирумаба в комбинации с режимом FOLFIRI и режимом FOLFIRI без рамуцирумаба (в комбинации с плацебо). В исследование были включены 1072 пациента (с рандомизацией по 536 человек в каждую из групп) с общим самочувствием по шкале ECOG 0—1 и прогрессированием заболевания в течение 6 мес после первой линии терапии. Циклы терапии повторяли каждые 2 нед. Основной конечной точкой исследования была общая выживаемость, вторичной — выживаемость без прогрессирования. Стратификацию проводили по географическому региону, наличию мутации KRAS, периоду времени до прогрессирования после терапии первой линии (менее 6 мес по сравнению с 6 мес и более). В данном исследовании было продемонстрировано, что общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) достоверно выше в группе пациентов, получавших рамуцирумаб. Медиана О.В. в группе на рамуцирумабе составила 13,3 мес (95% ДИ 12,4—14,5) по сравнению с 11,7 мес (95% ДИ 10,8—12,7) в группе без рамуцирумаба (ОР=0,85; 95% ДИ 0,73—0,98) (р=0,022). Медиана ВБП на рамуцирумабе была 5,7 мес (95% ДИ 5,5—6,2), а в группе без рамуцирумаба — 4,5 мес (95% ДИ 4,2—5,4; ОР=0,79; 95% ДИ 0,70—0,90) (р<0,001). В рамках исследования были зарегистрированы следующие нежелательные явления: диарея, артериальная гипертензия, повышенная утомляемость. Профиль безопасности препарата соответствовал спектру нежелательных явлений, выявленных ранее при регистрации рамуцирумаба для других показаний.

Афлиберцепт — химерный протеин, состоящий из молекул экстрацеллюлярных доменов рецепторов VEGF человека, связанных с Fc-фрагментом иммуноглобулина G1 [12, 13]. Препарат зарегистрирован FDA для терапии метастатического КРР в комбинации с режимом FOLFIRI. Назначение комбинированной схемы показано пациентам с резистентностью или прогрессированием на режимах с включением оксалиплатина. В регистрационное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы VELOUR были включены 1226 пациентов, у которых отмечались резистентность или прогрессирование в течение 6 мес на химиотерапии, содержащей оксалиплатин с или без бевацизумаба. Рандомизацию проводили 1:1 по группам пациентов, получавших афлиберцепт (n=612) или плацебо (n=614) плюс режим FOLFIRI. В исследовании продемонстрировано, что применение комбинации афлиберцепта с режимом FOLFIRI приводит к статистически значимому улучшению медианы ОВ по сравнению с комбинацией FOLFIRI плюс плацебо — 13,5 мес (95% ДИ 12,52—14,95) и 12,06 мес (95% ДИ 11,07—13,08) соответственно; ОР=0,817; 95% ДИ 0,714—0,935) (p=0,0032). Медиана ВБП в группе получавших афлиберцепт составила 6,90 мес (95% ДИ 6,51—7,20), а в группе больных, получавших FOLFIRI в комбинации с плацебо, — 4,67 мес (95% ДИ 4,21—5,36; ОР=0,758; 95% ДИ 0,661—0,869) (р=0,00007). Эффективность препарата и профиль безопасности сохранялись при анализе, проведенном с учетом демографических и исходных характеристик рандомизации, независимо от наличия или отсутствия предшествующей терапии бевацизумабом [14].

Бевацизумаб — рекомбинантные гуманизированные IgG-1 антитела против растворимого VEGF-А, которые с высокой аффинностью связываются с молекулой-мишенью и блокируют патологические молекулярные пути, предотвращая связывание VEGF-А с соответствующим рецептором [15]. Препарат одобрен FDA для лечения распространенного или метастатического КРР на основании трех базовых исследований.

В первом опорном исследовании AVF2107g III фазы c участием 813 пациентов (см. табл. 2) было продемонстрировано, что IFL в комбинации с бевацизумабом обладает преимуществом по сравнению с режимом IFL без бевацизумаба [7]. В этом исследовании у пациентов, получавших бевацизумаб, медиана ОВ составила 20,3 мес, а у неполучавших — 15,6 мес (ОР=0,66; р<0,001). В группе больных, получавших бевацизумаб, по сравнению с группой без бевацизумаба статистически значимо улучшалась медиана ВБП (10,6 и 6,2 мес соответственно; ОР=0,54; р<0,001). Во втором опорном рандомизированном открытом исследовании Е3200 с участием 829 пациентов было показано, что медиана выживаемости в группе лиц, получавших FOLFOX 4 в комбинации с бевацизумабом, во второй линии терапии (после лечения иринотеканом ± 5ФУ) оказывалась статистически значимо выше по сравнению с группой пациентов на FOLFOX 4 без бевацизумаба (медиана ОВ 13,0 мес по сравнению с 10,8 мес; ОР=0,75, 95% ДИ 0,63—0,89; р=0,001) [16]. Следует обратить внимание на то, что в этом исследовании бевацизумаб не применялся в первой линии, а доза препарата была выше (10 мг/кг). В третьем исследовании с участием 339 пациентов с прогрессированием метастатического КРР после применения обоих режимов, включающих иринотекан и оксалиплатин, изучалась эффективность бевацизумаба в комбинации с режимом 5ФУ/лейковорин. Частота общего ответа составила 1% (95% ДИ 0—5,5%) [17]. В четвертом опорном исследовании III фазы ML18147 с участием 820 пациентов было показано, что применение бевацизумаба во второй линии терапии после прогрессирования на режимах, содержащих бевацизумаб в первой линии терапии, приводит к лучшей ОВ (11,2 и 9,8 мес соответственно; ОР=0,81; 95% ДИ 0,69—0,94; р=0,0062) и ВБП (5,7 и 4,1 мес соответственно, ОР=0,68; 95% ДИ 0,59—0,78; р<0,0001) по сравнению с режимами без бевацизумаба [18].

В большом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (NO 16966) с участием 1401 пациента с метастатическим КРР изучали эффективность бевацизумаба в комбинации с режимами химиотерапии на основе оксалиплатина. Сравнивали режим CapeOx плюс бевацизумаб с режимом CapeOx плюс плацебо, а также FOLFOX-4 плюс бевацизумаб с FOLFOX-4 плюс плацебо. Оказалось, что добавление бевацизумаба к режиму на основе оксалиплатина сопровождается статистически значимым улучшением медианы ВБП (9,4 и 8 мес соответственно, ОР=0,83; р=0,0023) [19, 20].

Эффективность режима FOLFOXIRI в комбинации с бевацизумабом в первой линии оценивали в исследовании TRIBE с участием 508 пациентов с метастатическим КРР [21]. Больных рандомизировали в группы лиц, получающих FOLFOXIRI в комбинации с бевацизумабом и FOLFIRI в комбинации бевацизумабом. В группе FOLFOXIRI не отмечали улучшения ОВ (31 мес по сравнению с 25,8 мес, ОР=0,83, р=0,125). Однако в группе FOLFOXIRI в комбинации с бевацизумабом по сравнению с FOLFIRI в комбинации с бевацизумабом отмечали лучшие показатели ВБП (12,1 мес по сравнению с 9,7 мес, ОР=0,77; р=0,006) и частоты ответа (65% по сравнению с 53%, ОШ=1,64; р=0,006) [21].

В недавно завершенном рандомизированном исследовании III фазы PRODIGE 9 с участием 491 пациента проводили анализ возможности применения бевацизумаба в периоды между курсами химиотерапии. Сравнивали продолжительность периода, в который был достигнут контроль над опухолью в процессе поддерживающей терапии бевацизумабом и без таковой в промежутках между химиотерапией после 12 циклов индукционной химиотера-пии фторурацилом, лейковорином, иринотеканом и бевацизумабом. Авторы [22] пришли к выводу, что поддерживающая терапия бевацизумабом между курсами химиотерапии не приводит к улучшению ОВ и ВБП.

В настоящее время сохраняются противоречия в мнениях о необходимости использования бевацизумаба в качестве поддерживающей терапии у пациентов, ответивших на индукционное лечение. Однако в клиническом исследовании CAIRO3 (NCT00442637) с участием 558 пациентов показана лучшая ВБП у пациентов, получавших CAPOX-B, а затем комбинацию капецитабин и бевацизумаб в качестве поддерживающей терапии по сравнению с группой без бевацизумаба в поддерживающем режиме (11,7 и 8,5 мес соответственно, ОР=0,67, 95% ДИ 0,56—0,81; р<0,0001) [23]. В европейских рекомендациях ESMO продолжение поддерживающей терапии комбинацией 5ФУ и бевацизумаб определяется как приемлемая стратегия терапии пациентов [24].

Регорафениб — мультикиназный ингибитор, блокирующий активность нескольких протеинкиназ рецепторов [25]. В международном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы CORRECT изучали эффективность регорафениба после прогрессирования на стандартных схемах лечения. Пациенты были рандомизированы в группы лиц, получавших лучшую поддерживающую терапию и регорафениб или лучшую поддерживающую терапию и плацебо. Лучшая О.В. была зарегистрирована у пациентов, получавших регорафениб (6,4 мес по сравнению с 5 мес; ОР=0,77; 95% ДИ 0,64—0,94; р=0,005) [26]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы CONCUR, проведенном с включением азиатской популяции пациентов, также было показано, что применение регорафениба в сочетании с лучшей поддерживающей терапией сопровождается лучшей общей выживаемостью по сравнению с плацебо плюс лучшая поддерживающая терапия (ОР=0,55; 95% ДИ 0,40—0,77), медиана ОВ составила 8,8 мес (95% ДИ 7,3—9,8) по сравнению с 6,3 мес (95% ДИ 4,8—7,6; p=0,00016) [27]. В наблюдательном когортном исследовании REBECCA (NCT02310477) проводили полный анализ данных по 654 пациентам с метастатическим КРР, лечившимся регорафенибом в повседневной клинической практике [28]. Медиана выживаемости пациентов составила 5,6 мес. В прогностической модели были идентифицированы подгруппы пациентов, получивших максимальную и минимальную пользу от лечения регорафенибом. Авторы пришли к выводу, что выявленный профиль эффективности и безопасности регорафениба сопоставим с таковым, который зарегистрирован в рандомизированных исследованиях [28].

Интересны результаты исследования эффективности и безопасности применения регорафениба в комбинированных режимах с химиотерапией [29]. В исследование включили 100 пациентов с метастатическим КРР, получавших регорафениб или регорафениб в сочетании с другими химиопрепаратами. Первичной конечной точкой была ОВ; 39 пациентов исключили из анализа в связи несоблюдением условий протокола. Всего 34 пациента получали регорафениб в комбинации с химиотерапией, а 27 — регорафениб в монотерапии. Медиана О.В. оказалась выше в группе пациентов, получавших комбинированное лечение (20,9 мес по сравнению с 10,3 мес; p=0,015) [29].

Применение таргетных препаратов, мишенью которых является EGFR, — рекомендуемая стратегия лекарственной терапии метастатического КРР. Этот вид терапии обеспечивает высокий ответ и более длительную выживаемость [30, 31]. Поскольку онкогенная роль EGFR заключается в контроле важных клеточных функций, таких как дифференцировка, пролиферация и выживаемость, то эта молекула была выбрана мишенью для действия противораковой терапии [32]. Тем не менее ингибирование этого центрального молекулярного пути становится эффективным только в том случае, если эффекторы не подвержены действию активирующих мутаций. Один из основных эффекторов рецептора EGFR представляет собой ГТФазу KRAS, контролирующую жизненно важный внутриклеточный сигнальный путь с участием митогенактивируемой протеинкиназы. Геномные мутации в локусе гена KRAS обусловливают постоянную активацию этого молекулярного пути независимо от внеклеточных факторов, включая рецепторы EGFR. Таким образом, при наличии активирующей мутации KRAS ингибирование рецепторов EGFR не приносит ожидаемых результатов. Следовательно, необходимо определять KRAS мутации у пациентов и исключать пациентов с мутациями в гене KRAS из программ лечения препаратами, воздействующими на рецепторы EGFR [33].

Цетуксимаб представляет собой химерные моноклональные антитела (мыши/человека) [34]. FDA первоначально одобрило цетуксимаб в монотерапии для лечения метастатических колоректальных опухолей без мутаций KRAS, экспрессирующих рецепторы эпидермального фактора роста, после неудачи лечения иринотекан- и оксалиплатин-содержащими режимами или у пациентов с непереносимостью режимов на основе иринотекана. Также одобрено применение цетуксимаба в комбинации с иринотеканом для лечения метастатических колоректальных опухолей, экспрессирующих рецепторы эпидермального фактора роста, у пациентов с нечувствительностью к режимам на основе иринотекана. Решение о регистрации принято на основании данных о частоте объективного ответа, так как отсутствуют данные, демонстрирующие улучшение выживаемости. В ключевом исследовании FIRE-3, сравнившем комбинацию FOLFIRI и цетуксимаб с комбинацией FOLFIRI и бевацизумаб в качестве первой линии терапии пациентов с метастатическим КРР, было рандомизировано 592 пациента без мутаций в экзоне 2 KRAS [35]. Различий в медиане ВБП между двумя группами не выявлено, однако показатели общей выживаемости между группами отличались — 28,7 мес (95% ДИ 24,0—36,6) и 25 мес (95% ДИ 22,7—27,6) в группе цетуксимаба и бевацизумаба соответственно). Показатели объективного ответа, медиана глубины ответа и частота раннего уменьшения объема опухоли также были статистически значимо лучше в группе комбинации FOLFIRI и цетуксимаба по сравнению с группой комбинации FOLFIRI и бевацизумаба [35]. В других исследованиях, таких как OPUS и CRYSTAL, также были продемонстрированы отдельные преимущества включения в схемы лечения цетуксимаба (см. табл. 2). Антитела к рецепторам эпидермального фактора роста хорошо переносятся больными. Наиболее частые нежелательные явления включают кожные реакции, эритему, зуд и изменения структуры ногтей. В случае тяжелой непереносимости лечение препаратом рекомендуют прекратить.

Панитумумаб — полностью гуманизированные моноклональные антитела к рецепторам EGFR [36]. Эффективность панитумумаба подтверждена исследованием PRIME с участием 1183 пациентов, результаты которого показали, что в группе пациентов с KRAS в опухолевых клетках дикого типа применение комбинации панитумумаб и FOLFOX-4 в первой линии терапии улучшает медиану ВБП по сравнению с режимом FOLFOX-4 без панитумумаба (9,6 и 8,0 мес соответственно; ОР=0,80, 95% ДИ 0,66—0,97; р=0,002) [37]. Однако статистически значимых различий в показателях ОВ и частоты ответа между группами FOLFOX-4 в комбинации с панитумумабом и FOLFOX-4 без панитумумаба показано не было (ОВ — 23,9 и 19,7 мес, ОР=0,83; р=0,072; частота ответа — 55 и 48% соответственно, ОШ=1,35; p=0,068).

Во второй линии панитумумаб в комбинации с химиотерапией или в качестве терапии спасения оценивали в исследованиях III фазы 20050181 и исследовании PICCOLO. В первом случае сравнивали FOLFIRI в комбинации с панитумумабом и только FOLFIRI [38]. В популяции пациентов без мутации KRAS включение панитумумаба приводило к улучшению ВБП по сравнению с группой пациентов, получавших только FOLFIRI (6,7 и 4,9 мес; ОР=0,82; р=0,023). При этом улучшение в ОВ зарегистрировано не было. Во втором случае в исследовании PICCOLO сравнивали панитумумаб в комбинации с иринотеканом и иринотекан без панитумумаба, применяемые в качестве терапии спасения у пациентов с резистентностью к терапии фторурацилом [39]. У пациентов, получавших комбинацию иринотекан плюс панитумумаб, отмечались более длительная ВБП (5,5 мес по сравнению с 4,7 мес; ОР=0,78; р=0,015) и более высокая частота ответа (34% по сравнению с 12%; ОШ=4,12; р<0,0001). Однако статистически значимых различий в ОВ не выявлялось.

В открытом сравнительном исследовании III фазы панитумумаб не уступал цетуксимабу при лечении метастатического КРР, нечувствительного к химиотерапии. Медиана О.В. составила 10,4 мес (95% ДИ 9,4—11,6) на панитумумабе и 10 мес (95% ДИ 9,3—11,0) на цетуксимабе (ОР=0,97, 95% ДИ 0,84—1,11) [40]. Лечение препаратом приводит к полному или почти полному ответу при применении с неоадъювантной конкурентной лучевой терапией у пациентов с KRAS дикого типа. Профили безопасности панитумумаба и цетуксимаба мало отличаются.

Мишенью действия эрлотиниба и гефитиниба является внутриклеточный домен тирозинкиназного рецептора. Терапия ингибиторами тирозинкиназы (гефитиниб) в комбинации с химиотерапией по результатам исследований II фазы оказалась неэффективной при КРР. Однако в исследовании III фазы DREAM было показано, что присоединение эрлотиниба к поддерживающей терапии бевацизумабом после индукционной терапии бевацизумабом в комбинации с FOLFOX или XELOX (оксалиплатин, капецитабин), или FOLFIRI приводит к статистически значимому улучшению ВБП (5,8 мес по сравнению с 4,6 мес; ОР=0,73; 95 ДИ 0,59—0,91; р=0,005) [42]. В настоящее время продолжается рандомизированное исследование II фазы эффективности применения комбинации эрлотиниба и панитумумаба в сочетании или без химиотерапии на основе иринотекана (NCT00940316) с участием 96 пациентов [43].

Мутация V600E в BRAF наблюдается приблизительно в 5—9% случаев КРР и может быть заблокирована вемурафенибом. Тем не менее значение вемурафениба в лечении КРР остается неизученным. После положительных результатов доклинических испытаний было проведено несколько клинических исследований. Эффективность комбинации вемурафениба и панитумумаба изучалась у пациентов с метастатическим КРР с BRAF-мутацией. Регрессия опухоли наблюдалась у 8 из 15 пациентов [44]. В настоящий момент продолжается исследование II фазы (NCT02164916) с целью установления эффективности таких схем, как иринотекан и цетуксимаб с включением или без включения вемурафениба, у пациентов с прогрессированием на одной или двух линиях химиотерапии [45].

Селуметиниб относят к небольшим блокирующим молекулам, мишенью которых является киназа МЕК. В многоцентровом открытом исследовании I—II фазы оценивали эффективность комбинированной терапии иринотеканом и селуметинибом у пациентов с метастатическим КРР при наличии мутации KRAS и прогрессировании при применении режима на основе оксалиплатина с бевацизумабом. В исследование были включены 32 пациента, а 31 — получил лечение. Селуметиниб применяли в дозе 75 мг 2 раза в сутки с внутривенным ведением иринотекана (180 мг/м²) каждые 2 нед. У 3 (9,7%) пациентов отмечали неполный ответ. У 16 (51,6%) пациентов регистрировали стабильное течение заболевания в течение 4 нед или более, включая 3 пациентов, у которых стабилизация наблюдалась более 1 года. Наиболее частые нежелательные явления включали диарею, нейтропению, утомляемость, анемию, тошноту и дегидратацию. Результаты исследования, по мнению авторов, оказались обнадеживающими, что обосновывает необходимость проведения дальнейших исследований ингибиторов МЕК в данном показании [46].

Фамитиниб является небольшой ингибиторной молекулой, блокирующей тирозинкиназный сигнальный путь. В последних исследованиях показаны положительные свойства фамитиниба у пациентов с метастатическим КРР после неудачи второй и последующей линий химиотерапии. Пациентов рандомизировали в группу фамитиниба или плацебо. Лучшая ВБП была продемонстрирована в группе фамитиниба (2,8 мес по сравнению с 1,5 мес, ОР=0,58; р=0,0034) [47].

В обзоре рассмотрены зарегистрированные FDA, EMA и в Российской Федерации таргетные препараты, а также новые терапевтические возможности для лечения метастатического КРР. Основой эффективной таргетной терапии являются биологические препараты. Биологическая терапия может применяться в самостоятельном варианте или комбинированных режимах с химиотерапией, что в отдельных случаях приводит к увеличению медианы выживаемости пациентов до 2 лет. Следует отметить, что применение данной терапии не всегда улучшает прогноз у всех пациентов. Несмотря на значительный прогресс в области клинической разработки и наличие широкого ряда таргетных препаратов, лечение метастатического КРР остается трудной задачей. При лечении данными препаратами развивается резистентность опухоли, что ставит новые вопросы, связанные с выявлением молекулярных биомаркеров опухолевой резистентности. Разработка подходов пациент-ориентированной медицины с учетом прогностических маркеров индивидуальной чувствительности опухоли к лечению открывает уникальные возможности в применении существующих и поиске новых эффективных средств. При этом следует уделять особое внимание не только доклинической эффективности новых лекарств, но главным образом их эффективности на практике в условиях применения в комбинированных с химиотерапией схемах по результатам достижения конечных точек в клинических исследованиях.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: dmitry.email08@gmail.com;
https://orcid.org/0000-0003-0745-9474