Ожирение — актуальное социально значимое явление, фактор риска (ФР) развития «болезней цивилизации»: за период 2010—2016 гг. заболеваемость первичным ожирением (класс МКБ-10: E66—E67) в России выросла на 53%: с 813,2 до 1244,5 на 100 тыс. населения, а с диагнозом, установленным впервые в жизни, — на 98% [1, 2]. Однако в ходе метаанализа, проведенного группой ученых из Канады и США в 2018 г., с обработкой информации о 54 000 участниках выявлено 6% пациентов с ожирением, но без нарушений обмена веществ [3]. Этот феномен назвали «метаболически здоровое ожирение» (в оригинальном тексте «metabolically healthy obese»): согласно физиологическим исследованиям показано, что у части пациентов с ожирением сохраняется относительная чувствительность к инсулину, а эпидемиологические данные указывают на низкий риск развития метаболического синдрома (МС), сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Эти наблюдения отражают иной плацдарм метаболической адаптации, в частности структурно-функциональные изменения печени в генезе «здорового» и патологического ожирения. Актуальность проблемы подчеркивают, в частности, авторы руководства по ожирению Американской ассоциации эндокринологов (AACE/ACE, 2016), а также разработчики клинических рекомендаций по диагностике, лечению и наблюдению пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), опубликованных в 2016 г. Согласно мнению специалистов европейских ассоциаций по изучению болезней печени (EASL), СД (EASD) и ожирения (EASO), у пациентов с инсулинорезистентностью (ИР) и/или наличием метаболических ФР необходимо провести диагностику НАЖБП (степень А1) и определить стадию жировой дегенерации печени, также как у всех лиц со стеатозом необходимо исключить компоненты МС (степень А1) [4, 5]. Известно о широкой распространенности в нашей популяции людей как с патологией печени, так и с избытком массы тела. По данным эпидемиологического проекта DIREG 2 [6], избыточное питание диагностируют у 67% амбулаторных пациентов из 50 000 обследованных, а распространенность жировой дегенерации печени в виде неалкогольного стеатоза печени составляет 28%.

Разработка и использование критериев клинической лабораторной диагностики как для профилактики, так и диагностики поражения отдельных органов представляется крайне актуальной и корреспондирует с программой профилактики неинфекционных заболеваний — стратегическим направлением развития российского здравоохранения на ближайшие годы. На ранних этапах развития ожирения и повышенной функциональной нагрузке на печень изменение образа жизни, контроль над ФР и терапевтические методы позволяют воздействовать на метаболические нарушения, устраняя их.

Цель исследования — определить информативность лабораторных показателей в качестве предикторов для диагностики метаболических нарушений функции печени при ранних функциональных отклонениях в состоянии здоровья пациентов с абдоминальным ожирением (АО).

Проведен ретроспективный анализ медицинской документации с данными обследований, полученными в ходе обращений для проведения предварительных при поступлении на работу и периодических профилактических медицинских осмотров в условиях Клиники высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова Санкт-Петербургского государственного университета, АО «Северо-Западный центр доказательной медицины». Контингент представлен работниками морской отрасли (плавсостав — моряки, водолазы, работники круизных лайнеров), медицинскими работниками и сотрудниками лечебных учреждений. Проанализированы данные пациентов, соответствующих первичным критериям отбора: наличию сведений об индексе массы тела Кетле (ИМТ, пороговое значение 25,0 кг/м²), уровень артериального давления (пороговые значения 130/85 мм рт.ст.), отсутствие злоупотребления алкоголем, результатов дополнительных исследований (тест на наркотики и алкоголь) [7]. Пациенты, которым рекомендована биопсия печени, исключены из исследования [8].

Таким образом, проанализированы данные 262 пациентов с АО и 100 человек без АО в возрасте от 18 до 68 лет, из которых для участия в научном исследовании были допущены 162 человека. Исследование одобрено Комитетом по этике ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. При повторном визите пациенты подписали письменное согласие для участия в исследовании, были проведены оценка жалоб, анамнеза, определение антропометрических параметров, таких как измерение окружности талии (ОТ), массы тела, роста, ИМТ; анкетирование для исключения алкогольного и лекарственного поражения печени.

Все лабораторные исследования проведены на базе лаборатории АО «Северо-Западный центр доказательной медицины». Взятие крови проводили из локтевой вены утром натощак через 12 ч голодания и более. Все аналиты определены в сыворотке или плазме при помощи стандартизированных методов на автоматических анализаторах Olympus AU-5800 фирмы «Beckman Coulter» (Германия), Liaison фирмы «DiaSorin» (Италия), Architect i2000 «Abbott» (США). Реактивы поставлены компанией-производителем анализаторов, если не указано иное. В обязательном порядке проведен внутренний и внешний контроль качества. На этом этапе определены следующие показатели: аланинаминотрасфераза (АЛТ), аспартатаминотрасфераза, гамма-глутамилтрансфераза, общий билирубин, глюкоза крови натощак (ГЛ), триглицериды (ТГ), общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеинов высокой (ХС ЛПВП) и низкой плотности (ХС ЛПНП), клинический анализ крови.

Использованы следующие критерии отбора пациентов: АО (определено путем измерения ОТ — у женщин 80 см и более, у мужчин 94 см и более), наличие информированного согласия на участие в исследовании и отсутствие критериев исключения [4]. У всех включенных в исследование подтверждено отсутствие злоупотребления алкоголем (анкетирование с учетом рекомендованных норм ВОЗ: менее 40 г этанола в день для мужчин и 20 г для женщин). В группу здоровых лиц не включались пациенты с клиническими признаками патологии печени, проявлениями гипертонической болезни, клинически верифицированным атеросклерозом, заболеваниями и состояниями, которые потенциально могли бы отразиться на уровне исследуемых лабораторных показателей.

При выборе точек отсечения компонентов МС учтены требования нескольких документов [5, 7, 9]. Дополнительные факторы метаболического риска (МФР_доп) определены согласно критериям национальных клинических рекомендаций (2013) следующим образом: ТГ не менее 1,7 ммоль/л, ХС ЛПВП_муж. менее 1 ммоль/л и ХС ЛПВП_жен. менее 1,2 ммоль/л, ХС ЛПНП более 3,0 ммоль/л, уровень ГЛ не менее 6,1 ммоль/л. Уровень артериального давления не менее 140/90 мм рт.ст. или прием антигипертензивных средств — критерий исключения пациентов из исследования. Пациенты, имеющие менее двух МФР_доп, считались метаболически «здоровыми», с двумя МФР_доп или более — как метаболически нездоровые.

На основании полученных результатов для анализа клинического материала из 162 пациентов сформированы группы исследования и сравнения. В группу исследования вошли 108 здоровых пациентов с АО при отсутствии клинических признаков патологии печени, сердечно-сосудистой системы и очаговой неврологической симптоматики. Группа сравнения представлена патологией (31 больной с АО с сочетанием жировой дегенерации печени и МС) и нормой (23 здоровых человека без АО).

После этого для углубленной оценки стадии поражения печени, степени жировой дегенерации печени, а также для исключения фиброза всем больным выполнены расчеты по алгоритму FibroMax и/или SteatoScreen (в соответствии с патентом RU 2 403 576 C2 компании «BioPredictive», Франция). Оценка этих результатов проведена в совокупности с данными ультразвукового исследования печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, селезенки и почек. Исследован аполипопротеин А1 (апо А1), аполипопротеин В (апо В), высокочувствительный С-реактивный белок (hsСРБ), гомоцистеин, инсулин натощак, α₂-макроглобулин, гаптоглобин, кишечная микробиота. Дуплексное сканирование каротидных артерий проведено с целью оценки изменений в сосудистой стенке.

В итоге здоровые пациенты с АО были разделены по количеству метаболических Ф.Р. Для работы выбраны рекомендации, позволившие включить наименьшее количество пациентов с АО в группу метаболически «здоровых» (23 человека вместо 31) [7, 10]. Это позволило сформировать две группы исследования с учетом классификации функциональных состояний:

1-я группа — 23 человека группы метаболически «здорового» фенотипа АО (МЗФАО);

2-я группа — 85 пациентов группы метаболически нездорового фенотипа АО (МНЗФАО), имеющие отклонения, диагностированные лабораторно-инструментальными методами и соответствующие доклинической стадии развития ассоциированной с АО патологии.

Оценка распределения пациентов указывает на однородность групп исследования по возрасту и степени ожирения (по массе тела, ИМТ и ОТ) (табл. 1).

В ходе исследований получены следующие индексы: индекс ИР HOMA-IR по формуле D. Matthews (1985); индекс VAI получен по формуле M. Amato и соавт. (2010).

Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием статистического пакета Portable Statistica 8 («StatSoft», США), MedCalc («MedCalc Software», Бельгия) и программы Microsoft Exel («Microsoft», США). Уровень статистической значимости исследования составлял 5% (или 0,05). Использованы параметрические методы для нормального распределения (дисперсионный анализ, t-критерий Стьюдента), в остальных случаях — непараметрические методы (критерии Вилкоксона, Манна—Уитни). Для описания представлены абсолютные числа и доли (в %), значения медианы (Me) и 95% доверительного интервала (95% ДИ), значения p. Взаимосвязь признаков оценивали с использованием метода корреляции Пирсона (для параметрического семейства) или Спирмена; операционные параметры тестов, такие как диагностическая чувствительность (Se), диагностическая специфичность (Sp), — по четырехпольным таблицам сопряженности; диагностическую точность — по характеристическим кривым (ROC) с использованием метода ДеЛонга (DeLong’s method, 1988, для вычисления среднеквадратичного отклонения ROC-кривой (Area Under the Curve, AUC) и индекса Юдена (Youden index J).

Наше исследование для определения эффективных предикторов и биомаркеров жировой дегенерации печени и сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы основано на оценке клинически здоровых пациентов с АО.

Доля пациентов со здоровым ожирением, т. е. имеющих АО при отсутствии дополнительных метаболических ФР, составила 6,5% от общего количества пациентов с АО, что сопоставимо с результатами других исследователей, указывающими на 6—10% пациентов с ожирением без нарушения обмена веществ [3, 11]. Мы выявили, что даже для этих пациентов характерен умеренный стеатоз (6—32%) печени (см. табл. 1), что указывает на наличие метаболических нарушений функции органа. По мнению авторов, в связи с этим для пациентов с неполным набором критериев МС более корректно вместо метаболически «здорового» ожирения («metabolically healthy obese», «metabolically healthy» obese [4, 5]) применять термин «ожирение без МС» или «ожирение с сопутствующими метаболическими нарушениями (одним или несколькими)».

Оценка основных лабораторных параметров указывает на достоверные отличия между изучаемыми группами (табл. 2).

На доклиническом этапе развития ассоциированной с АО патологии для пациентов не характерна толерантность к глюкозе. Только индекс HOMA-IR подтверждает измененную чувствительность к инсулину, что находит отражение в усилении формирования в гепатоцитах эндогенных ТГ [12].

Изученные лабораторные биомаркеры имеют достоверные различия между сравниваемыми группами, при метаболически нездоровом фенотипе на 20—30% отличаются от пограничного порога (предел клинического решения, референсного интервала) и могут использоваться в доклинической диагностике с разной точностью, зависящей от выбора точек отсечения. Вместе с тем ни один лабораторный маркер не может быть предложен в качестве лабораторного предиктора при оценке ранних функциональных отклонений в состоянии здоровья пациентов. Авторы предположили, что таким предиктором может стать интегральный параметр, представляющий совокупность нескольких показателей (лабораторные и антропометрические).

Результаты исследования логистической модели метаболически нездорового ожирения подтвердили правильность этой гипотезы и продемонстрировали, что именно патологические изменения в печени и висцеральная жировая дисфункция формируют МС (р<0,0001, AUC=0,965). Статистическую значимость имеют изменения показателей дисфункции висцеральной жировой ткани: индекс VAI (р=0,009) и показатель жировой дегенерации печени — результат SteatoTest (р=0,002). На этом этапе оценка ИР не достоверна (р_HOMA-IR=0,25; OR=0,79, 95% ДИ 0,53—1,18). Необходимо обратить внимание, что у метаболически здоровых пациентов с АО поражение печени характеризуется умеренным неалкогольным жировым гепатозом с поражением менее 32% гепатоцитов.

Лучшей моделью линейной регрессии для оценки стеатоза печени с поражением более 32% гепатоцитов (СП>32), изученной авторами, стало использование 4 независимых переменных: коэффициента LAP (p=0,0096), уровня АЛТ (p=0,0024), ГЛ (p=0,0104), ХС ЛПВП (p=0,0463), совокупный вклад которых в оценку жировой дегенерации печени составляет 40% (p<0,0001).

Предиктор стеатоза печени СП>32, полученный по формуле с помощью функции регрессии, демонстрирует достоверные различия значений медиан между контрольной и исследуемой группой: 0,65 (95% ДИ 0,61—0,69) ед. против 0,75 (95% ДИ 0,72—0,79) ед. (p<0,0001). Достоверных различий по полу не выявлено (p=0,12). Предложенный предиктор СП32 проявляет статистически достоверную корреляционную связь разной степени выраженности с маркерами липидного обмена, ИР.

Достоверность выбранного маркера подтверждена на группе проверки диагностической работоспособности тестов (n=135), в соотношении 17% здоровых лиц без ожирения и 83% клинически манифестированных больных с АО: AUC_{Предиктор СП32}=0,910. Оптимальная точка отсечения не имеет гендерных различий, при значениях более 0,69 ед. обладает высокой диагностической чувствительностью и специфичностью (81 и 88% соответственно), сравнимой с результатами инструментально-диагностических методов первой линии диагностики (для УЗИ печени чувствительность и специфичность при дифференцировке умеренного/выраженного стеатоза составляет 85,7 и 85,2%) [15].

Сравнение двух логистических моделей оценки метаболических нарушений при АО, одна из которых базируется на критериях национальных клинических рекомендаций (2013), а вторая использует только предиктор СП32, продемонстрировало следующие характеристики [7]:

— сочетание традиционно учитываемых факторов, состоящих из оценки ОТ, уровня ТГ, ГЛ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП (уровень артериального давления не менее 140/90 мм рт.ст. или прием антигипертензивных средств — критерий исключения из научного исследования) корректно классифицирует 89% пациентов, оценка площади под ROC-кривой свидетельствует о высокой дискриминационной характеристике модели (р<0,0001, AUC=0,957, 95% ДИ 0,898—0,987). Только уровень ТГ (р<0,001, OR=9,9, 95% ДИ 2,5 и 39,6) и ГЛ (р<0,02, OR=6,3, 95% ДИ 1,4—29,7) статистически значимо влияют на оценку метаболических нарушений;

— предиктор СП32 достоверно выявляет метаболические нарушения (р<0,0001), корректно классифицирует 88% пациентов; оценка площади под ROC-кривой также свидетельствует о высокой дискриминационной характеристике модели (р<0,0001, AUC=0,922, 95% ДИ 0,852—0,966).

Сильная корреляционная связь выявлена между индикатором раннего атеросклероза — увеличением толщины комплекса интима—медия общей сонной артерии (ТКИМОСА) и предиктором жировой дегенерации печени СП32 (r=0,48; p<0,0001).

Использование предиктора СП32 (р=0,0011) и концентрации гомоцистеина (р=0,012) является подходящей моделью для выявления признаков раннего атеросклеротического поражения сосудистой стенки брахиоцефальных артерий у пациентов (ТКИМОСА ≥1 мм).

Это показывает дополнительные возможности разработанного показателя предиктор СП32 при оценке метаболически нездорового ожирения.

Таким образом, предиктор СП32 следует считать оптимальным с диагностической точки зрения для выявления метаболических нарушений при ожирении и поражении печени.

Результаты исследования демонстрируют, что именно патологические изменения в печени и висцеральная жировая дисфункция формируют метаболически нездоровый фенотип АО.

По мнению авторов, результаты подтверждают данные литературы о нескольких патогенетических путях развития МС (через висцеральную дисфункцию жировой ткани и ИР), а также отражают, что на доклиническом этапе формирование МС менее точно диагностируется с помощью измерений ОТ, уровня ГЛ и оценкой ИР [16].

Полученные результаты, характеризующие АО без метаболических нарушений, подтверждают диагностическую недостаточность оценки только антропометрических показателей ожирения и свидетельствуют о необходимости стандартизации критериев для определения метаболически «здорового» ожирения [17, 18].

Для пациентов с метаболически нездоровым фенотипом ожирения существует ограничение возможностей терапии статинами, связанных с повышением уровня трансаминаз печени, атерогенной дислипидемией и соответствующим прогрессированием НАЖБП [19]. Это диктует необходимость раннего выявления данных пациентов. Поэтому оценка метаболического профиля ожирения необходима и может помочь при определении стратегий превентивного вмешательства.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Л.К., В.Э., Н.Д.

Сбор и обработка материала — Н.Д., Л.К.

Статистическая обработка данных — Л.К.

Написание текста — Л.К.

Редактирование — В.Э., Н.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Корноухова Л.А. — https://orcid.org/ 0000-0002-3840-1032; e-mail: kornouchova@mail.ru;

Эмануэль В.Л. — https://orcid.org/0000-0002-2079-0439; e-mail: vladimirem1@gmail.com;

Денисов Н.Л. — e-mail:denisov_nikolay@list.ru

Автор, ответственный за переписку: Корноухова Л.А. — https://orcid.org/ 0000-0002-3840-1032; e-mail: kornouchova@mail.ru

Kornoukhova L.A. — https://orcid.org/ 0000-0002-3840-1032; e-mail: kornouchova@mail.ru;

Emanuel V.L. — https://orcid.org/0000-0002-2079-0439; e-mail: vladimirem1@gmail.com;

Denisov N.L. — e-mail: denisov_nikolay@list.ru

Corresponding author: Kornoukhova L.A. — https://orcid.org/ 0000-0002-3840-1032; e-mail: kornouchova@mail.ru