Введение

В исследовании, выполненном на российской популяции, продемонстрировано, что все кардиометаболические факторы риска, в том числе абдоминальное ожирение (АО), независимо ассоциировались со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), при этом возрастной диапазон обследованных лиц составил 25—64 года [1]. Данные закономерности находят подтверждение в патогенетических аспектах поражения почек при ожирении. При развитии ожирения общая площадь фильтрационной поверхности нефронов не способна эффективно фильтровать метаболиты, вырабатываемые в жировой ткани. В результате развивается относительная олигонефрония (относительный дефицит массы нефронов), что в итоге приводит к гиперфильтрации. Длительное воздействие повышенного гидродинамического давления вызывает механическое раздражение прилежащих структур клубочка, обусловливает пролиферацию клеток клубочка и мезангия, гиперпродукцию ими компонентов межклеточного матрикса, утолщение базальной мембраны клубочка, дисфункцию эпителиальных клеток канальцев, активацию клеток воспаления в интерстиции почек и в конечном итоге приводит к гломерулосклерозу и тубулоинтерстициальному фиброзу. Кроме того, жировой тканью вырабатывается ряд вазоактивных адипоцитокинов. Впоследствии реализуются склерозирующие эффекты этих веществ, что ускоряет развитие почечного фиброза [2]. Однако исследований, посвященных ассоциациям содержания адипоцитокинов и параметров почечной дисфункции, крайне мало, и в основном они посвящены адипонектину и лептину.

Цель исследования — оценить ассоциации содержания некоторых адипоцитокинов и ранней почечной дисфункции у лиц в возрасте 25—44 года — жителей Новосибирска.

Материал и методы

На базе НИИ терапии и профилактической медицины — филиала ФГБНУ ИЦИГ СО РАН в 2013—2016 гг. проведено популяционное обследование населения Новосибирска в возрасте 25—44 года. Исследование выполнено в рамках бюджетной темы «Изучение молекулярно-генетических и молекулярно-биологических механизмов развития распространенных терапевтических заболеваний в Сибири для совершенствования подходов к их ранней диагностике и профилактике» (FWNR-2024-0004) и при поддержке гранта Российского научного фонда №21-15-00022, и одобрено локальным Этическим комитетом (протокол №167 от 26.11.19).

Для построения популяционной выборки использовалась база Территориального фонда обязательного медицинского страхования лиц в возрасте 25—44 года одного из районов Новосибирска. После исключения из исследования беременных и женщин, находящихся в декретном отпуске, в исследование вошли 1033 человека — 469 (45,4%) мужчин и 564 (54,6%) женщины. Медиана возраста обследованных лиц составила 37,2 [31,4; 41,8] года. От всех лиц получено информированное добровольное согласие на обследование и обработку персональных данных.

Расчет СКФ проведен согласно национальным рекомендациям KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) 2012 г. по формуле CKD-EPI (Chronic kidney disease Epidemiology Collaboration). Высоким или оптимальным уровнем считали СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м², сниженным — <90 мл/мин/1,73 м².

В группу почечной дисфункции вошли 239 (23,1% от общей выборки) человек, которые разделены на две подгруппы: с почечной дисфункцией и АО, с почечной дисфункцией без АО (рис. 1). Лица без почечной дисфункции (76,9% от общей выборки) также разделены на две подгруппы: с АО и без него.

Рис. 1. Дизайн исследования.

Артериальную гипертензию (АГ) регистрировали при уровне систолического артериального давления (САД) ≥140 мм рт.ст. и/или диастолического АД (ДАД) ≥90 мм рт.ст.

Расчет индекса массы тела (ИМТ) выполняли по формуле: масса тела (кг), деленная на рост в квадрате (м²). Повышенным считали ИМТ >25 кг/м².

Курящими считались лица, выкуривающие как минимум 1 сигарету в сутки.

Повышенным уровнем в крови холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) считали ≥116 мг/дл, повышенным уровнем в крови холестерина, не входящего в состав липопротеинов высокой плотности (ХС не-ЛВП), считали ≥130 мг/дл, повышенным уровнем в крови триглицеридов (ТГ) считали ≥150 мг/дл.

Методом мультиплексного анализа с использованием панели Human Metabolic Hormone V3 Milliplex («Merck KGaA», Германия) определяли уровни амилина, C-пептида, грелина, глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), глюкагона, интерлейкина (IL)-6, инсулина, лептина, моноцитарного хемотаксического фактора 1 (MCP-1), панкреатического полипептида (PP), фактора некроза опухоли альфа (TNF-α). Для определения уровней адипонектина, адипсина, липокалина-2, ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) и резистина использовалась панель Human Adipokine Magnetic Bead Panel 1 («Merck KGaA», Германия).

Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием программного пакета SPSS 13.0 («SPSS Inc.», США).

Результаты

На первом этапе исследования проанализированы клинико-анамнестические данные людей с почечной дисфункцией и без нее. Лица со сниженной СКФ были старше, чем лица с нормальной СКФ, а также имели меньшую окружность талии (ОТ) и более низкие значения САД. При этом уровни ХС, ХС ЛНП, ХС не-ЛВП и ХС ЛВП были выше у пациентов группы со сниженной СКФ по сравнению с пациентами группы с нормальной функцией почек (рис. 2).

Рис. 2. Клинико-анамнестические данные больных с почечной дисфункцией и нормальной функцией почек.

* — p<0,05. ТГ — триглицериды; ХС ЛНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; ХС ЛВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; ХС не ЛВП — холестерин, не входящий в состав липопротеинов высокой плотности; ЧСС — частота сердечных сокращений; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ОБ — окружность бедер; ОТ — окружность талии; ИМТ — индекс массы тела.

У лиц со сниженной функцией почек и АО по сравнению с лицами без АО отмечались более высокие показатели САД (121,8 [112,6; 130,0] и 114,0 [105,5; 123,0] мм рт.ст. соответственно, p=0,0001) и ДАД (82,5 [73,5; 90,4] и 78,5 [69,0; 81,0] мм рт.ст. соответственно, p=0,0001), ТГ (97,4 [70,8; 150,5] и 70,8 [62,0; 97,4] мг/дл соответственно, p=0,0001) и глюкозы в крови (5,9 [5,4; 6,1] и 5,6 [5,3; 5,9] ммоль/л соответственно, p=0,003).

У лиц группы с нормальной функцией почек при АО по сравнению с лицами без АО также отмечались более высокие показатели САД (123,5 [114,0; 133,5] и 117,0 [107,4; 127,0] мм рт.ст. соответственно, p=0,0001), ДАД (82,0 [74,0; 88,5] и 76,0 [69,5; 83,0] мм рт.ст. соответственно, p=0,0001), ТГ (106,2 [79,7; 159,3] и 70,8 [53,1; 106,2] мг/дл соответственно, p=0,0001) и глюкозы (5,9 [5,5; 6,2] и 5,7 [5,3; 6,0] ммоль/л соответственно, p=0,0001). Кроме этого, лица с АО были старше, чем лица без АО (38,0 [32,3; 42,2] и с 34,3 [29,7; 39,7] лет соответственно, p=0,0001), и имели худшие показатели ХС ЛНП (127,6 [112,1; 154,7] мг/дл по сравнению с 119,9 [100,5; 143,1] мг/дл, p=0,0001) и ХС не ЛВП (155,5 [131,3; 182,8] мг/дл по сравнению с 135,0 [114,0; 159,0] мг/дл, p=0,0001).

У лиц со сниженной функцией почек и АО в 3,6 раза чаще, чем у лиц без АО, регистрировалась АГ (7,7% по сравнению с 28,1%, p=0,0001) и в 4,5 раза чаще — гипертриглицеридемия (5,6% по сравнению с 25%, p=0,0001), причем как у мужчин (АГ при АО зарегистрирована у 68,4%, без АО — у 21,4%, p=0,001; ТГ≥150 мг/дл при АО — у 63,2%, без АО — у 14,3%, p=0,001), так и у женщин (АГ при АО — у 18,2%, без АО — у 4,3%, p=0,002; ТГ≥150 мг/дл при АО — у 15,6%, без АО — у 3,5%, p=0,003). ГиперХС-не-ЛВП-емия регистрировалась в 1,2 раза чаще (76,6% по сравнению с 63,5%, p=0,054), а гипергликемия — в 2,0 раза чаще (26% по сравнению с 12,2%, p=0,014) при АО у женщин, у мужчин не было различий по частоте этих состояний.

Логистический регрессионный анализ шанса наличия сниженной СКФ в молодой популяции Новосибирска (со стандартизацией по полу и возрасту) показал, что у лиц с АО почечная дисфункция встречалась почти в 1,5 раза реже, чем у лиц без АО (ОШ 0,661, 95% ДИ 0,480—0,910, p=0,011) и почти в 1,7 раза чаще при гиперХС-ЛНП-емии (ОШ 1,659, 95% ДИ 1,189—2,315, p=0,003).

Следующим этапом было исследование уровней адипокинов у лиц обследуемых групп. У лиц группы с почечной дисфункцией в 1,2 раза были выше уровни адипсина, грелина, GIP и пептида тирозин-тирозин (PYY). Уровни IL-6, C-пептида и TNF-α у лиц группы со сниженной СКФ были в 1,4 раза выше, а GLP-1 и лептина — в 1,6 раза выше по сравнению с лицами группы с нормальной функцией почек. Более чем в 2,3 раза выше у лиц со СКФ <90 мл/мин/1,73 м² было значение липокалина-2, в 1,5 раза выше — значение секретина, в 7,7 раз выше — показатели резистина и в 1,1 раза выше — значения амилина и PP, MCP-1. Значительно ниже у лиц группы почечной дисфункции оказался показатель PAI-1 (в 1,3 раза по сравнению с лицами группы с нормальной функцией почек) (табл. 1).

Таблица 1. Уровни исследованных адипокинов человека

Примечание. Данные представлены в виде медианы, 1-го и 3-го квартилей — Me [25%; 75%]. Здесь и в табл. 2, 3: PAI-1 — ингибитор активатора плазминогена 1-го типа; IL-6 — интерлейкин-6; МСР-1 — моноцитарный хемоаттрактантный протеин 1; TNF-α — фактор некроза опухоли альфа; GIP — глюкозозависимый инсулинотропный полипептид; PP — панкреатический полипептид; GLP-1 — глюкагоноподобный пептид 1; PYY — пептид тирозин-тирозин; СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

У лиц с почечной дисфункцией и АО по сравнению с лицами без АО уровень TNF-α был в 1,1 раза выше (6,9 [4,4; 9,5] и 6,5 [2,9; 8,4] соответственно, p=0,036), GLP-1 — в 1,2 раза выше (434,0 [224,7; 585,7] и 375,9 [176,0; 493,0] соответственно, p=0,007), C-пептида — в 1,3 раза выше (1,2 [0,8; 1,7] и 0,9 [0,6; 1,2] соответственно, p=0,0001), IL-6 — в 1,5 раза выше (2,0 [1,0; 5,8] и 1,3 [0,7; 1,9] соответственно, p=0,001), PAI-1 — в 1,6 раза выше (22,7 [15,3; 33,2] и 14,5 [9,8; 25,2] соответственно, p=0,016), лептина в 2,3 раза выше (11,0 [6,0; 18,4] и 4,7 [1,9; 7,4] соответственно, p=0,0001).

Логистический регрессионный анализ шанса наличия сниженной СКФ в молодой популяции Новосибирска показал, что при повышении уровней липокалина-2 (на 1 мкг/мл), GLP-1 (на 1 мкг/мл), резистина (на 1 пг/мл), GIP (на 1 пг/мл), РР (на 1 пг/мл), PYY (на 1 пг/мл) шанс наличия почечной дисфункции повышался менее чем на 1%. Повышение уровня IL-6 на 1 нг/мл повышает шанс снижения СКФ на 4,6%, амилина на 1 пг/мл — на 1,9%, TNF-α на 1 пг/мл — на 16%, C-пептида на 1 нг/мл — на 60%. Повышение уровня PAI-1 на 1 нг/мл ассоциировано со снижением шанса наличия СКФ<90 мл/мин/1,73 м² на 2,1% (табл. 2).

Таблица 2. Результаты логистического регрессионного анализа ассоциаций содержания адипокинов с шансом наличия показателя СКФ<90 мл/мин/1,73 м² со стандартизацией по полу, возрасту и окружности талии

В модель многофакторного регрессионного анализа включены все адипоцитокины, ассоциированные с почечной дисфункцией по данным однофакторного анализа. Ни один не подтвердил своей значимости.

У лиц с АО шанс наличия почечной дисфункции повышался на 0,01% при повышении уровня липокалина-2 на 1 мкг/мл соответственно. Повышение уровня GLP-1 на 1 пг/мл ассоциировано с повышением шанса наличия сниженной СКФ на 0,2%, уровня резистина на 1 мкг/мл — на 0,3% и уровней GIP на 1 пг/мл и PP на 1 пг/мл — на 0,6%. Значительно повышается шанс наличия СКФ<90 мл/мин/1,73 м² при повышении уровня TNF-α на 1 пг/мл (на 10%) (табл. 3).

Таблица 3. Результаты логистического регрессионного анализа связи адипокинов с риском наличия СКФ <90 мл/мин/1,73 м² на фоне абдоминального ожирения со стандартизацией по полу, возрасту

При включении в модель многофакторного регрессионного анализа всех адипокинов, ассоциированных с почечной дисфункцией у лиц с АО, получено, что только повышение уровня резистина на 1 мкг/мл ассоциировано с повышением шанса наличия почечной дисфункции на 0,3% (ОШ 1,003 95% ДИ 1,002—1,005, p=0,0001), что подтверждено при пошаговом включении в модель изучаемых показателей.

Обсуждение

Количество исследований, посвященных изучению уровня амилина при снижении функции почек, ограничено. Есть данные, что уровень амилина в плазме крови повышается независимо от наличия ожирения или сахарного диабета 2-го типа, когда СКФ снижается до 20 мл/мин/1,73 см² [3]. У пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, базальный уровень амилина также выше по сравнению с относительно здоровыми лицами контрольной группы [4], что подтверждает факт экскреции данного гормона преимущественно через почки. Таким образом, при снижении клубочковой фильтрации амилин кумулируется в кровотоке и усиливает инсулинорезистентность уже на ранних стадиях снижения функции, в особенности при диабетической нефропатии [5]. Согласно нашим данным, также определялись более высокие уровни амилина сыворотки крови в группе со сниженной СКФ по сравнению с лицами с нормальной функцией почек (5,8 [0,7; 14,1] и 5,9 [5,4; 13,6] пг/мл соответственно, p=0,0001). Однако в регрессионном анализе не получены значимые ассоциации с функцией почек у лиц общей группы и подгруппы с АО.

Элиминация лептина происходит преимущественно через почки, следовательно, можно предположить, что концентрация лептина повышается при развитии почечной недостаточности [6, 7]. В ряде исследований убедительно показано, что уровень лептина значительно повышается по мере прогрессирования стадии хронической болезни почек (ХБП), а также коррелирует с причинными факторами развития почечной дисфункции [8—10]. В свою очередь у лиц с ожирением и начальными признаками поражения почек без сахарного диабета уровень лептина выше по сравнению с уровнем у лиц с нормальной функцией почек [11]. В новосибирской популяции уровень лептина был значительно выше у лиц с почечной дисфункцией, независимо от наличия АО. При этом регрессионный анализ не показал значимых ассоциаций.

Известно, что повышение уровня липокалина-2 часто возникает задолго до появления других маркеров почечного повреждения. Кроме того, данный маркер в моче и сыворотке крови является независимым предиктором не только осложнений со стороны почек, но и сердечно-сосудистых заболеваний [12]. При этом известно, что именно висцеральное ожирение имеет более тесную связь с уровнем липокалина-2 [13]. Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению уровня липокалина-2 при заболеваниях почек, роль данного маркера в развитии почечной дисфункции при АО остается не до конца ясной. Согласно нашим данным, шанс наличия снижения СКФ <90 мл/мин/1,73 м² ассоциирован с повышением уровня липокалина-2, независимо от наличия или отсутствия АО. Однако остается неясным, имеет ли липокалин-2 прогностическое значение в развитии ХБП именно при АО.

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией отмечается значительное повышение уровня IL-6 в сыворотке крови по сравнению с больными без поражения почек и лицами группы контроля [14]. Кроме того, уровень IL-6 повышается по мере прогрессирования ХБП и на поздних стадиях заболевания ассоциирован с прогрессированием эндотелиальной дисфункции, что усугубляет течение основного заболевания [9]. Пациенты, получающие заместительную почечную терапию (гемодиализ), характеризуются значительно более высокими уровнями IL-6 в крови по сравнению с лицами с нормальным уровнем СКФ. При этом ИМТ и ОТ не влияют на уровень IL-6 у больных, находящихся на гемодиализной терапии [15]. Не получены ассоциации IL-6 у больных со сниженной СКФ и с индексами жировой ткани [16]. Согласно нашим данным, также определялись более высокие уровни IL-6 у лиц со сниженной СКФ, независимо от наличия АО.

H. Corrêa и соавт. продемонстрировали более высокие концентрации TNF-α у пациентов с терминальной почечной недостаточностью и AO по сравнению пациентами без АО [17]. В жировой ткани пациентов с ожирением и ХБП III—IV стадии выявлена повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов, в частности TNF-α. Это усиленное воспаление может способствовать индукции системного провоспалительного состояния у пациентов с ХБП, что ускоряет прогрессирование почечной дисфункции [18]. Согласно нашим данным, определялись более высокие уровни TNF-α у лиц с почечной дисфункцией как с АО, так и без него. Кроме этого, при увеличении уровня TNF-α повышался шанс наличия снижения СКФ как в общей популяции, так и у лиц с АО.

Нет убедительных исследований, посвященных изучению влияния GIP, PP и GLP-1 на функцию почек у лиц с АО. Согласно нашим данным, их уровни были выше у лиц со сниженной СКФ, а также при сочетании сниженной СКФ и АО. А повышение уровней GIP, PP и GLP-1 на 1 пг/мл ассоциировано с повышением шанса наличия почечной дисфункции. Резистин оказался единственной биомолекулой, показавшей свою ассоциацию со снижением функции почек на фоне АО, независимо от включения в модель других адипоцитокинов. В одном из исследований наблюдали отрицательную корреляционную связь между уровнем резистина в сыворотке крови и СКФ у лиц с ожирением, независимо от наличия или отсутствия ХБП [19]. В другом исследовании сообщалось о повышении уровня резистина в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек, а также о тесной связи резистина с маркерами воспаления у пациентов с ХБП [11]. Кроме этого, рядом других авторов сообщено о повышении уровня резистина в сыворотке крови у пациентов с ожирением и ХБП, а также о связи между этим адипокином, снижением функции почек и воспалительными биомаркерами при ожирении [20, 21].

Заключение

Концентрация многих из изученных адипоцитокинов повышалась при снижении СКФ. Несмотря на это, при АО ассоциации с почечной дисфункцией получены лишь для липокалина-2, GLP-1, резистина, GIP, PP и TNF-α. При этом независимые ассоциации почечной дисфункции у лиц молодого трудоспособного возраста с АО получены только для резистина. Это делает его перспективным для дальнейшего изучения маркером оценки функции почек у лиц молодого трудоспособного возраста с АО.

Ограничением данного исследования является одномоментный характер обследования респондентов, что не позволяет оценить причинно-следственные связи повышения уровня адипоцитокинов и развития почечной дисфункции. К ограничениям также можно отнести отсутствие исследования мочевого осадка и микроальбуминурии.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Е.В. Каштанова, Ю.И. Рагино; сбор и обработка материала — А.Д. Худякова, Я.В. Полонская, В.С. Шрамко; статистический анализ данных — Л.В. Щербакова; написание текста — А.Д. Худякова; редактирование — Ю.И. Рагино.

Исследование выполнено в рамках бюджетной темы «Изучение молекулярно-генетических и молекулярно-биологических механизмов развития распространенных терапевтических заболеваний в Сибири для совершенствования подходов к их ранней диагностике и профилактике» (FWNR-2024-0004) и гранта Российского научного фонда №21-15-00022.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.