Введение
Ряд крупных исследований подтверждает растущую тенденцию к высокой распространенности сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) среди молодых людей, включая артериальную гипертензию (АГ), ишемическую болезнь сердца (ИБС) и другие состояния [1—3]. Метаанализ, включавший более 1 млн 200 тыс. человек, подтвердил ведущее значение кардиометаболических факторов риска в развитии ССЗ, таких как ожирение (19,4%), курение (19,0%), неконтролируемая АГ с повышением уровня систолического артериального давления (АД) (17,1%), сахарный диабет 2-го типа (СД2) (6,6%) и поражение почек на уровне хронической болезни почек III—V стадий (5,6%) [4]. Примечательно, что те же факторы риска характерны для развития как ИБС, так и хронических заболеваний легких [5], хронической болезни почек [6] и СД2 [7]. Учитывая схожесть факторов риска, логично предположить, что все эти состояния объединяются одними и теми же механизмами развития и могут не только утяжелять течение друг друга, но и провоцировать развитие новых патологических состояний.
Результаты данной работы могут послужить основой для разработки программ профилактики и эффективного вмешательства с целью улучшения здоровья и снижения заболеваемости в данной возрастной группе.
Цель исследования — выполнить анализ особенностей коморбидной патологии у лиц молодого возраста.
Материал и методы
Проведено одномоментное популяционное обследование населения 25—44 лет г. Новосибирска (протокол заседания локального этического комитета №6/2013 от 25.06.2013). В популяционную выборку вошли 1415 человек, в том числе 47% мужчин. От всех лиц получено информированное добровольное согласие на обследование и обработку персональных данных.
В программу обследования входили: сбор демографических и социальных данных, опрос о привычке курения и употребления алкоголя, социально-экономический опрос, диетологический опрос, анамнез хронических заболеваний и употребления медикаментов, кардиологический опрос по Роуз, антропометрия, трехкратное измерение уровня АД, спирометрия, запись электрокардиограммы (ЭКГ) с расшифровкой по Миннесотскому коду (МК) и др.
Количество включенных лиц, принимающих терапию, было крайне незначительным и никак не влияло на полученные результаты. В связи с этим решено не включать данный анализ в работу.
Абдоминальное ожирение (АО) регистрировали при окружности талии (ОТ) у мужчин ≥94 см, у женщин ≥80 см. Расчет индекса массы тела (ИМТ) проведен по формуле:
I=m/h2,
где m — масса тела (кг); h — рост (м).
Повышенным считали ИМТ более 25 кг/м2. АГ регистрировали при уровне систолического АД (САД) ≥140 мм рт. ст. и (или) диастолического АД (ДАД) ≥90 мм рт. ст. Курящими считались лица, выкуривающие как минимум одну сигарету в сутки (учитывались любые способы доставки никотина, в том числе альтернативные). Расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) проводили по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration). Показатели в крови липидного профиля, глюкозы и креатинина измеряли энзиматическим методом с использованием стандартных реактивов на автоматическом биохимическом анализаторе KoneLab 30i (Thermo Fisher Scientific Oy, Финляндия).
Эпидемиологический диагноз ИБС установлен с помощью валидизированных эпидемиологических (с использованием опросника по выявлению стенокардии Роуза) и функциональных критериев (запись ЭКГ с интерпретацией с использованием МК). СД2 типа устанавливали по эпидемиологическим критериям при уровнях глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) ≥7,0 ммоль/л и (или) при нормогликемии у лиц с установленным СД2 типа. Эпидемиологический диагноз хронического бронхита (ХБ) устанавливали при наличии кашля с мокротой не менее 3 месяцев в году или при наличии медицинской истории заболевания (опросник ВОЗ на выявление болезней органов дыхания и опросник ECRHS). Снижение СКФ регистрировалось при показателях менее 90 мл/мин/1,73 см2, нормальная — при СКФ ≥90 мл/мин/1,73 см2. Микроальбуминурия у обследуемых не определялась. Повышенным считали уровень в крови холестерина липопротеинов низкой плотности (гиперХС-ЛПНП) ≥3,0 ммоль.
Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием программного пакета SPSS (версия 13.0). В связи с неправильным распределением большинства изучаемых показателей в случае непрерывных переменных данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха Me (Q25; Q75), для категориальных переменных — в виде абсолютных и относительных значений n (%). Для сравнения двух независимых выборок использован непараметрический U-критерий Манна—Уитни, для сравнения долей — χ2 Пирсона. Ассоциации оценивались с помощью множественного логистического регрессионного анализа, результаты которого представлены как отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ) для ОШ. Критический уровень значимости нулевой гипотезы (p) принят равным 0,05.
Результаты
Для изучения сочетаний патологических состояний у лиц молодого возраста выделено 6 нозологий: ИБС, АГ, ХБ, гиперХС-ЛПНП, сниженная почечная функция и СД2. Коморбидная патология обнаружена у 105 обследованных, из них сочетание трех нозологий зарегистрировано у 86 человек, четырех нозологий — у 18 человек и у 1 человека зарегистрировано сразу пять нозологий. Для сравнения с группой лиц с коморбидной патологией была сформирована группа условно здоровых лиц с отсутствием каждой из изучаемых нозологий (162 человека).
В структуре коморбидной патологии лидирующее место по частоте занимали гиперХС-ЛПНП, АГ, ХБ и сниженная почечная функция. У лиц с сочетанием четырех и более нозологий ИБС отмечалась несколько чаще, чем СД2. В свою очередь, у лиц с тремя и более нозологиями чаще выявляли СД2 (рисунок).
Характеристика коморбидной патологии у лиц молодого возраста.
а — сочетание трех и более патологических состояний (n=105); б — сочетание четырех и более патологических состояний (n=19). гиперХС-ЛПНП — гиперхолестеринемия липопротеинов низкой плотности; АГ — артериальная гипертензия; ХБ — хронический бронхит; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; СД2 — сахарный диабет 2-го типа; ИБС — ишемическая болезнь сердца; n — количество лиц.
Сочетание трех и более нозологий чаще встречалось у мужчин, чем у женщин; лица с коморбидной патологией были в 1,2 раза старше условно здоровых лиц. У молодых лиц с коморбидной патологией определялись худшие кардиометаболические показатели по сравнению с условно здоровыми лицами. При этом наибольшая разница получена для холестерина, не входящего в состав липопротеинов высокой плотности (ХС-неЛПВП), в 1,6 раза, а наименьшая для ГПН — в 1,1 раза. Лица с коморбидной патологией чаще курили по сравнению с условно здоровыми лицами и чаще имели избыточную массу тела и ожирение, в том числе АО (табл. 1).
Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика лиц с коморбидной патологией
| Параметры | Лица с сочетанием трех и более патологических состояний, n=105 | Условно здоровые лица, n=162 | p |
| Возраст, лет | 41,4 [38,8; 44,0] | 33,7 [29,1; 40,0] | 0,0001 |
| Мужской пол, n (%) | 64 (61,0) | 66 (40,7) | 0,001 |
| ГПН, ммоль/л | 5,9 [5,5; 6,6] | 5,6 [5,3; 6,0] | 0,0001 |
| СКФ, мл/мин/1,73 см2 | 89,2 [81,9; 103,6] | 106,4 [99,1; 113,0] | 0,0001 |
| САД, мм рт.ст. | 135,0 [126,0; 146,0] | 115,0 [105,4; 121,5] | 0,0001 |
| ДАД, мм рт.ст. | 92,5 [88,8; 95,8] | 74,5 [68,5; 80,5] | 0,0001 |
| ИМТ, кг/м2 | 28,0 [25,2; 32,3] | 23,6 [20,7; 26,4] | 0,0001 |
| ОТ, см | 94,0 [84,8; 103,5] | 80,0 [71,0; 89,0] | 0,0001 |
| ХС-неЛПВП, ммоль/л | 4,5 [4,0; 5,1] | 2,9 [2,7; 3,2] | 0,0001 |
| Курение, n (%): | |||
| не курит | 25 (24,0) | 74 (45,7) | 0,0001 |
| курил, но бросил | 22 (21,2) | 43 (26,5) | 0,0001 |
| курит | 57 (54,8) | 45 (27,8) | 0,0001 |
| ФА менее 3 ч/нед, n (%) | 71 (68,9) | 120 (74,1) | 0,363 |
| АО, n (%) | 65 (61,9) | 48 (29,6) | 0,0001 |
| Избыточная масса тела, n (%) | 42 (40,0) | 44 (27,2) | 0,0001 |
| Ожирение, n (%) | 40 (38,1) | 14(8,6) | 0,0001 |
Примечание. Здесь и в табл. 2: данные представлены в виде медианы, 25%-го и 75%-го квартилей — Me [25; 75] и в виде n (%). СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ГПН — глюкоза в плазме крови натощак; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ИМТ — индекс массы тела; ОТ — окружность талии; ХС-неЛПВП — холестерин, не входящий в состав липопротеинов высокой плотности; ФА — физическая активность; АО — абдоминальное ожирение; n — количество лиц.
Среди лиц с коморбидной патологией у мужчин зарегистрированы более высокие показатели ГПН (в 1,1 раза), СКФ (в 1,2 раза), САД и ДАД (в 1,1 раза), ХС-неЛПВП (в 1,1 раза) по сравнению с женщинами. Среди условно здоровых лиц наблюдаются те же закономерности, а также есть различия в показателях ИМТ. Кроме этого, как мужчины, так и женщины с коморбидной патологией были старше, чем условно здоровые лица (p<0,0001), имели более высокие показатели ГПН (p<0,0001), САД (p<0,0001), ДАД (p<0,0001), ИМТ (p<0,0001), ОТ (p<0,0001), ХС-неЛПВП (p<0,0001) и более низкие показатели СКФ (p<0,0001) (табл. 2).
Таблица 2. Клинико-лабораторная характеристика мужчин и женщин с коморбидной патологией
| Параметры | Лица с сочетанием трех и более патологических состояний, n=105 | Условно здоровые лица, n=162 | Все обследованные, n=267 |
| Возраст, лет: | |||
| мужчины | 41,2 [38,47; 43,5] | 32,5 [28,6; 38,6] | 38,4 [31,7; 42,1] |
| женщины | 42,1 [39,8; 44,8] | 34,8 [29,9; 40,7] | 38.3 [31,3; 42,3] |
| p | 0,152 | 0,146 | 0,892 |
| ГПН, ммоль/л: | |||
| мужчины | 6,2 [5,7; 6,9] | 5,8 [5,4; 6,1] | 5,9 [5,5; 6,4] |
| женщины | 5,7 [5,5; 6,2] | 5,5 [5,2; 5,8] | 5,6 [5,3; 5,9] |
| p | 0,006 | 0,022 | 0,0001 |
| СКФ, мл/мин/1,73 см2: | |||
| мужчины | 101,3 [87,9; 108,6] | 111,6 [104,9; 116,6] | 106,8 [98,3; 114,4] |
| женщины | 85,0 [77,1; 89,0] | 103,7 [96,7; 109,9] | 98,0 [89,7; 106,9] |
| p | 0,0001 | 0,0001 | 0,0001 |
| САД, мм рт. ст.: | |||
| мужчины | 137,3 [130,1; 148,0] | 119,8 [113,8; 127,5] | 129,0 [118,9; 137,1] |
| женщины | 127,0 [114,3; 141,3] | 107,8 [103,5; 118,0] | 112,5 [105,0; 124,8] |
| p | 0,003 | 0,0001 | 0,0001 |
| ДАД, мм рт. ст.: | |||
| мужчины | 93,0 [91,0; 98,9] | 77,8 [73,4; 84,6] | 87,5 [77,4; 93,0] |
| женщины | 88,5 [78,8; 93,5] | 72,0 [66,6; 76,9] | 74,5 [68,5; 82,8] |
| p | 0,0001 | 0,0001 | 0,0001 |
| ИМТ, кг/м2 | |||
| мужчины | 28,4 [26,4; 32,0] | 24,6 [21,6; 28,3] | 26,9 [23,8; 30,0] |
| женщины | 26,8 [22,0; 32,8] | 21,9 [20,4; 25,5] | 23,5 [20,8; 28,0] |
| p | 0,284 | 0,013 | 0,0001 |
| ОТ, см: | |||
| мужчины | 97,5 [90,3; 106,0] | 88,1 [80,9; 97,9] | 92 [85,0; 101,0] |
| женщины | 86,0 [76,6; 97,5] | 74,4 [69,2; 83,2] | 77,0 [70,0; 86,8] |
| p | 0,001 | 0,0001 | 0,0001 |
| ХС-неЛПВП, ммоль/л: | |||
| мужчины | 4,7 [4,2; 5,5] | 3,1 [2,8; 3,3] | 3,5 [3,1; 4,7] |
| женщины | 4,3 [3,9; 4,8] | 2,9 [2,7; 3,1] | 3,1 [2,8; 3,8] |
| p | 0,010 | 0,009 | 0,0001 |
Из 20 различных сочетаний трех нозологий у обследованных лиц зарегистрировано 16 (табл. 3).
Таблица 3. Варианты сочетания трех нозологий у лиц молодого возраста
| Сочетание нозологий | Количество наблюдений |
| АГ, гиперХС-ЛПНП, ХБ | 42 |
| АГ, гиперХС-ЛПНП, снижение почечной функции | 34 |
| Снижение почечной функции, гиперХС-ЛПНП, ХБ | 21 |
| АГ, СД2, гиперХС-ЛПНП | 13 |
| АГ, гиперХС-ЛПНП, ИБС | 9 |
| Снижение почечной функции, гиперХС-ЛПНП, ИБС | 8 |
| ГиперХС-ЛПНП, ХБ, ИБС | 7 |
| АГ, СД2, ХБ | 6 |
| АГ, снижение почечной функции, ХБ | 6 |
| СД2, гиперХС-ЛПНП, ХБ | 4 |
| АГ, ХБ, ИБС | 4 |
| СД2, гиперХС-ЛПНП, снижение почечной функции | 4 |
| Снижение почечной функции, ХБ, ИБС | 3 |
| АГ, СД 2-го типа, снижение почечной функции | 3 |
| АГ, снижение почечной функции, ИБС | 3 |
| СД 2-го типа, ХБ, ИБС | 1 |
Примечание. АГ — артериальная гипертензия; гиперХС-ЛПНП — гиперхолестеринемия липопротеинов низкой плотности; ХБ — хронический бронхит; ИБС — ишемическая болезнь сердца; СД2 — сахарный диабет 2-го типа.
Ряд сочетаний регистрируется как у мужчин, так и у женщин в равных степенях. Сочетание АГ, гиперХС-ЛПНП и почечной дисфункции зарегистрировано в 34 (32,4%) случаях, в том числе у 18 (52,9%) мужчин и 16 (47,1%) женщин (p=0,244); АГ, гиперХС-ЛПНП и ИБС — в 9 (8,6%) случаях — у 4 (44,4%) мужчин и 5 (55,6%) женщин (p=0,288). Сочетание гиперХС-ЛПНП, ХБ, ИБС отмечено в 7 (6,7%) случаях — у 3 (42,9%) мужчин и 4 (57,1%) женщин (p=0,310). Сочетание АГ, почечной дисфункции и ХБ зарегистрировано в 6 (5,7%) случаях — у 2 (33,3%) мужчин и 4 (66,7%) женщин (p=0,153). Сочетание АГ, почечной дисфункции и ИБС зарегистрировано в 3 (2,9%) случаях — у 1 (33,3%) мужчины и 2 (66,7%) женщин (p=0,320); сочетание АГ, ХБ и ИБС — в 4 (3,8%) случаях — у 2 мужчин и 2 женщин (p=0,647). Сочетание СД2, почечной дисфункции и гиперХС-ЛПНП выявлено в 4 (3,8%) случаях — у 3 (75,0%) мужчин и 1 (25,0%) женщины (p=0,557).
Другие патологические сочетания были больше присущи мужчинам. Сочетание АГ, СД 2-го типа и гиперХС-ЛПНП зарегистрировано в 13 (12,4%) случаях, чаще у мужчин, чем у женщин (у 12 (92,3%) мужчин и 1 (7,7%) женщины, p=0,013). Сочетание АГ, гиперХС-ЛПНП и ХБ зарегистрировано в 42 (40,0%) случаях, также чаще у мужчин (у 36 (85,7%) мужчин и 6 (14,3%) женщины, p=0,0001).
Только у мужчин обнаружены сочетания АГ, СД2 и почечной дисфункции (3 (2,9%) случая), АГ, СД2 и ХБ (6 (5,7%) случаев), СД2, гиперХС-ЛПНП, ХБ (4 (3,8%) случая) и СД2, ХБ, ИБС (1 (1,0%) случай).
Сочетание почечной дисфункции, гиперХС-ЛПНП и ХБ зарегистрировано в 21 (20,0%) случае, причем чаще у женщин (у 3 (14,3%) мужчин и 18 (85,7%) женщин, p=0,0001), как и сочетание почечной дисфункции, гиперХС ЛНП, ИБС (в 8 (7,6%) случаях, в том числе у 2 (25,0%) мужчин и 6 (75,0%) женщин, p=0,030). В свою очередь, почечная дисфункция, ХБ и ИБС отмечены только у женщин — в 3 (2,9%) случаях.
Шанс наличия коморбидной патологии у лиц молодого возраста не ассоциирован с низкой физической активностью, но значительно возрастает при курении, наличии избыточной массы тела, ожирения или АО. При включении данных показателей в многофакторные модели получено, что шанс наличия коморбидной патологии увеличивается с возрастом, у курящих, у лиц с избыточной массой тела, с ожирением или наличием АО. При включении в модель ИМТ получены следующие результаты: шанс наличия коморбидной патологии увеличивается на 18% при увеличении возраста на 1 год, в 3 раза у курящих, в 3 раза при избыточной массе тела и в 8 раз при наличии ожирения (ИМТ ≥30 кг/м2). При включении в модель АО шанс наличия коморбидной патологии увеличивается на 19% при увеличении возраста на 1 год; в 2,3 раза у мужчин по сравнению с женщинами; в 3,3 раза у курящих; в 2,7 раза при наличии АО (табл. 4).
Таблица 4. Регрессионный анализ шанса наличия коморбидной патологии у лиц молодого возраста со стандартизацией по полу и возрасту
| Параметры | ОШ (95% ДИ), p | ||
| Однофакторный анализ | Модель 1 | Модель 2 | |
| Возраст, при увеличении на 1 год | — | 1,184 (1,116—1,257) 0,0001 | 1,188 (1,122—1,259) 0,0001 |
| Пол, мужчины по сравнению с женщинами | — | 1,877 (0,968—3,642) 0,062 | 2,304 (1,236—4,294) 0,009 |
| ФА менее 3 ч/нед или более 3 ч/нед | 0,746 (0,391—1,423) 0,373 | 0,589(0,298—1,202) 0,589 | 0,628 (0,314—1,257) 0,189 |
| Курение, да или нет | 3,158 (1,712—5,827) 0,0001 | 3,179 (1,655—6,105) 0,001 | 3,259 (1,734—6,126) 0,002 |
| ИМТ<25 кг/м2 | 1 | 1 | — |
| 25 кг/м2≤ИМТ≤30 кг/м2 | 2,524 (1,264—5,043) 0,009 | 2,854 (1,381—5,898) 0,005 | — |
| ИМТ≤30 кг/м2 | 7,395 (3,256—16,797) 0,0001 | 7,837 (3,294—18,645) 0,0001 | — |
| АО, есть или нет | 2,371 (1,319—4,264) 0,004 | — | 2,655 (1,416—4,979) 0,002 |
Примечание. ФА — физическая активность; АО — абдоминальное ожирение; МТ — масса тела; ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал.
Обсуждение
Нами получено, что курение ассоциировано с наличием сочетания трех и более нозологий независимо от других поведенческих кардиометаболических факторов риска, повышая шанс наличия коморбидной патологии у лиц молодого возраста более чем в 3 раза. Курение ведет к повышению содержания ХС-ЛПНП в крови за счет усиления окисления липидов, нарушения их метаболизма и повреждения сосудистой стенки, что увеличивает риск развития атеросклероза и ССЗ [8]. Кроме того, курение также обусловливает повышение уровня АД и развитие АГ за счет уменьшения диаметра сосудов, возрастающей активности симпатической нервной системы и увеличения плазменного объема [9]. В свою очередь, АГ увеличивает риск развития почечной дисфункции за счет повышения уровня АД и ухудшения кровоснабжения почек, что приводит к повреждению почечных тканей и развитию хронической болезни почек [10]. Сниженная функция почек, повышение уровня АД, повышение атерогенных фракций ХС приводят к образованию тромбов, нарушению коронарного кровообращения, ухудшению функции сердца и увеличению риска развития ИБС [11]. Кроме этого, курение является основным фактором риска развития обструктивных заболеваний легких, вызывая воспаление бронхов, усиливая секрецию слизи, разрушая барьерную функцию бронхиальной слизистой оболочки и приводя к хроническому воспалению дыхательных путей. Несмотря на то что исходный патогенез хронических обструктивных заболеваний легких и ССЗ различен, эти группы заболеваний имеют схожие факторы риска, а длительное их сосуществование приводит к развитию кардиопульмонального синдрома и значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений [12]. Связь курения как фактора риска развития СД2 менее однозначна. Некоторые исследования показали, что одним из ключевых механизмов нарушения углеводного обмена у курильщиков является воздействие на организм содержащимися в табачном дыме тяжелых металлов, в частности мышьяка [13, 14]. Другой не менее важный механизм заключается в том, что продолжительное курение связано с метаболически неблагоприятным распределением жировой ткани, даже при нормальных показателях ИМТ [15]. В свою очередь доказано, что АО играет ключевую роль в развитии инсулинорезистентности и ухудшении метаболизма углеводов, что может привести к развитию СД2. Нарушения со стороны углеводного обмена играют ключевую роль в развитии хронической болезни почек, сердечной недостаточности и ИБС.
Основным патогенетическим звеном, связывающим ожирение и развитие хронических неинфекционных заболеваний, является инсулинорезистентность. К заболеваниям, в развитии которых играет роль резистентность к инсулину, относятся СД2, ИБС, АГ, дислипидемия и ряд других заболеваний и патологических состояний [16]. Повышение ИМТ даже на 10% ассоциировано со стойким снижением СКФ, этот феномен, вероятно, связан с развитием относительной олигонефронии при ожирении [17]. Есть данные, что ожирение, в том числе АО, связано с отягощением течения бронхообструктивных заболеваний посредством механических изменений в дыхательной системе, заключающихся в ограничении смещения диафрагмы между фазами вдоха и выдоха. Это приводит к недостаточному расширению легких и нарушению дилатации дыхательных путей. Ослабление дилатации может вызвать более выраженное сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей и в дальнейшем увеличить реактивность дыхательных путей [18]. У лиц молодого возраста наибольший вклад в наличие коморбидной патологии вносило ожирение (ИМТ ≥30 кг/м2), повышая шанс одновременного наличия трех и более патологических состояний более чем в 7,5 раза. Следует отметить, что с возрастом происходит перераспределение жировой ткани и формируется преобладание секреторно-активной висцеральной жировой ткани над подкожной. Этим можно объяснить более внушительные показатели ОШ для ожирения, установленного на основании ИМТ, по сравнению с АО у лиц молодого возраста. Причем наличие избыточной массы тела (ИМТ 25—29 кг/м2) также ассоциировано с наличием коморбидной патологии. Вероятно, это связано с секреторной активностью жировой ткани и развитием низкодифференцированного воспаления [19].
Заключение
Сочетание трех и более нозологий выявлено у 13,8% лиц молодого возраста. Среди патологических состояний лидирующее место занимали повышенный уровень в крови холестерина липопротеинов низкой плотности, артериальная гипертензия, хронический бронхит и сниженная почечная функция, составляя более 50% от всей коморбидной патологии.
У лиц молодого возраста с целью профилактики развития коморбидной патологии необходимо контролировать модифицируемые факторы риска, в частности массу тела, и рекомендовать отказ от курения.
Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Денисова Д.В., Рагино Ю.И.; сбор и обработка материала — Афанасьева А.Д., Шрамко В.С., Денисова Д.В.; статистическая обработка данных — Щербакова Л.В.; написание текста — Афанасьева А.Д.; научное редактирование — Рагино Ю.И.
Исследование выполнено в рамках бюджетной темы №FWNR-2024-0002.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.