Введение
Преимущества отказа от курения подтверждаются многочисленными, в том числе популяционными, исследованиями [1—3]. Механизмы, с помощью которых реализуется эта польза, и степень лечебного воздействия отказа от курения в разных группах нуждаются в изучении. Проявления действия патологических факторов и процессов на уровне микроциркуляции (МЦ) универсальны: увеличение сосудистой проницаемости и внутрисосудистой агрегации эритроцитов (ВСАЭ), редукция капиллярного русла, уменьшение диаметра артериол. Они являются, как стало известно, следствием нарушения различных функций эндотелиальных клеток и гликокаликса [4, 5]. Возраст, курение, заболевания, в том числе сердечно-сосудистой системы, путем активации целого ряда патологических процессов повреждают эндотелий, приводя к изменениям в МЦ. Последствия таких воздействий на уровне МЦ наглядно демонстрируют прямой метод — видеобиомикроскопию бульбарной конъюнктивы (ВБМСК) — методологические аспекты которого (проведение, расшифровка и анализ полученных данных) в течение многих лет совершенствовались на кафедре факультетской терапии ФГБОУ ВО «ДВГМУ» Минздрава России (Хабаровск). Это позволяет изучать негативное воздействие курения и позитивное влияние отказа от него в разных группах больных и здоровых лиц [6—8]. В данном исследовании применен новый методологический подход к анализу данных, позволяющий оценить степень влияния курения и отказа от него на уровне МЦ у молодых лиц без хронических заболеваний и пациентов с артериальной гипертонией (АГ) и ишемической болезнью сердца (ИБС).
Цель исследования — оценить степень влияния курения и отказа от него на параметры сосудистой проницаемости и микрогемореологии у молодых практически здоровых лиц, а также у пациентов среднего возраста с АГ и ИБС.
Материал и методы
Анализировали общую базу данных (n=267) лиц с различным статусом курения: молодые практически здоровые — 80 человек, возраст от 18 до 23 лет, в среднем 21,7 года, среди них мужчин — 34, женщин — 46; пациенты с первичной АГ без ассоциированных клинических состояний — 95 человек, возраст от 19 до 52 лет, в среднем 39,6 года, среди них мужчин — 60, женщин — 35; пациенты среднего возраста с нестабильными формами ИБС — 92 человека, возраст от 47 до 63 лет, в среднем 54,4 года, среди них мужчин — 58, женщин — 34. МЦ оценивали неинвазивным прямым методом визуализации — ВБМСК, который описан в предыдущих публикациях и монографии [9].
Статистический анализ данных выполнен в Центре БИОСТАТИСТИКА с помощью статистических пакетов SAS 9.4 и Statistica 12. В процедуру статистического анализа включили только признаки, характеризующие МЦ. Сведения о возрасте, статусе курения, наличии заболевания сердечно-сосудистой системы и его характеристиках первоначально скрыты. С целью выявления естественно существующих группировок (кластеров) наблюдений, т.е. лиц (пациентов), объединенных схожими параметрами МЦ, применили метод кластерного анализа. Далее, определив, какие из ранее искусственно выделенных групп наблюдений в зависимости от наличия заболевания и статуса курения вошли в выявленные группировки (кластеры) на основании МЦ-характеристик, оценивали степень влияния курения и отказа от него на МЦ у этих лиц. Например, нарушения МЦ, аналогичные тем, которые выявлялись у лиц среднего возраста с нестабильными формами ИБС, т.е. обусловленные возрастом и заболеванием, обнаружены у молодых практически здоровых лиц или лиц без ИБС, употребляющих табачные изделия. Такие нарушения демонстрируют высокую степень негативного влияния табакокурения на МЦ, что подтверждается увеличением биологического возраста у курящих субъектов.
Проверка нормальности распределения количественных признаков в кластерах проведена с использованием критериев Колмогорова—Смирнова, Шапиро—Уилка, Крамера—фон Мизеса и Андерсона—Дарлинга. Для сравнения центральных параметров групп использовали непараметрический метод анализа с критерием Ван дер Вардена [10]. Гипотезы о равенстве групповых дисперсий проверялись с помощью критериев Сиджела—Тьюки и Ансари—Брэдли. Дескриптивные статистики в тексте представлены как M±m, где М — среднее, а m — ошибка среднего. Все результаты, приводимые в статье, рассчитаны с учетом объема наблюдений. Взаимосвязь пар качественных признаков исследовали, анализируя таблицы сопряженности, интенсивность связи анализируемых признаков оценивали с помощью V-коэффициента Крамера [10].
Результаты
На рисунке приведена иерархическая дендрограмма, показывающая существование двух кластеров в исследуемой совокупности наблюдений, получаемых при проведении горизонтальной линии на уровне порядка 1 000 единиц (вертикальная ось).
Дендрограмма кластерного анализа.
Предыдущие наши исследования показали, что группы прекративших курение молодых лиц и пациентов по параметрам МЦ приближались к группе никогда не куривших, не имея с ними статистически значимых различий, в то время как с показателями курящих имелась статистически значимая разница. Поэтому выделение именно двух кластеров было наиболее обоснованным, далее анализ проведен в каждом из выделенных кластеров.
С целью проследить, какие наблюдения (ранее искусственно выделенные группы) вошли в состав каждого из кластеров, анализировали таблицы сопряженности, результаты приводим в табл. 1.
Таблица 1. Структура кластеров
| Группа наблюдения | 1-й кластер | 2-й кластер |
| Прекратившие курить молодые лица | 35 (22,7) | 0 |
| Прекратившие курить пациенты с АГ | 17 (11) | 4 (3,5) |
| Прекратившие курить пациенты с ИБС | 3 (2) | 26 (23) |
| Курящие молодые лица | 15 (9,7) | 1 (0,9) |
| Курящие пациенты с АГ | 15 (9,7) | 18 (16) |
| Курящие пациенты с ИБС | 3 (2) | 32 (28,3) |
| Некурящие молодые лица | 29 (18,8) | 0 |
| Некурящие пациенты с АГ | 26 (17) | 15 (13,3) |
| Некурящие пациенты с ИБС | 11 (7,1) | 17 (15) |
| p<0,0001, коэффициент Крамера — 0,6918 | ||
Примечание. Здесь и в табл. 2: данные представлены в виде n (%). АГ — артериальная гипертония; ИБС — ишемическая болезнь сердца.
Данные, представленные в табл. 1, показывают, что в состав 1-го кластера вошли все молодые некурящие и прекратившие курить лица, большинство некурящих и прекративших курить пациентов с АГ, в состав 2-го кластера — пациенты с ИБС и большинство курящих пациентов с АГ.
Далее анализировали параметры МЦ, характеризующие сосудистую проницаемость у лиц, включенных в каждый из кластеров. Результаты, представленные в табл. 2, показывают, что общая отечность конъюнктивы и участки локальной отечности статистически значимо чаще наблюдались у лиц 2-го кластера.
Таблица 2. Параметры сосудистой проницаемости у лиц, включенных в исследуемые кластеры
| Параметр | 1-й кластер | 2-й кластер | p (коэффициент Крамера) |
| Общая отечность конъюнктивы | 17 (11) | 30 (26,6) | 0,001 (0,2012) |
| Участки локальной отечность конъюнктивы | 86 (55,8) | 93 (82,3) | <0,0001 (0,2781) |
Микрогемореологию оценивали по степени и распространенности ВСАЭ в различных сосудистых объектах: венулах, артериолах и капиллярах, полуколичественно и по запатентованной нами методике [9, 11], показавшей свою эффективность в наших предыдущих исследованиях [6, 8, 9]. Результаты приводим в табл. 3.
Таблица 3. Внутрисосудистая агрегация эритроцитов у лиц, включенных в исследуемые кластеры
| Параметр | 1-й кластер | 2-й кластер | p (коэффициент Крамера) |
| Степень ВСАЭ в венулах: | <0,0001 (0,5825) | ||
| нет | 12 (7,8) | 0 | |
| 1 | 28 (18,2) | 0 | |
| 2 | 83 (53,9) | 31 (27,4) | |
| 3 | 29 (18,8) | 52 (46) | |
| 4 | 2 (1) | 30 (26,6) | |
| Степень ВСАЭ в артериолах: | <0,0001 (0,4738) | ||
| нет | 103 (66,9) | 30 (26,6) | |
| 1 | 35 (22,7) | 26 (23) | |
| 2 | 16 (10,4) | 55 (48,7) | |
| 3 | 0 | 2 (1,8) | |
| Степень ВСАЭ в капиллярах: | <0,0001 (0,5585) | ||
| нет | 39 (25,3) | 3 (2,7) | |
| 1 | 33 (21,4) | 4 (3,5) | |
| 2 | 53 (34,4) | 28 (24,8) | |
| 3 | 20 (13) | 35 (31) | |
| 4 | 9 (5,8) | 43 (38) | |
| Количество зон конъюнктивы с выявленной ВСАЭ: | <0,0001 (0,6857) | ||
| 0 | 3 (2) | 0 | |
| 1 | 29 (18,8) | 1 (0,9) | |
| 2 | 40 (26) | 2 (1,8) | |
| 3 | 58 (37,7) | 16 (14,2) | |
| 4 | 24 (15,6) | 94 (83,2) | |
| Степень ВСАЭ: | |||
| в венулах | 1,9±0,07 | 3±0,07 | <0,0001 |
| в артериолах | 0,4±0,05 | 1,3±0,08 | <0,0001 |
| в капиллярах | 1,5±0,1 | 3±0,1 | <0,0001 |
| Распространенность ВСАЭ: | |||
| в зоне угла | 3,4±0,6 | 31,8±2,6 | <0,0001 |
| в центральной зоне | 23±1,8 | 62,5±2,7 | <0,0001 |
| в переходной зоне | 18,2±1,7 | 61±2,7 | <0,0001 |
| в зоне перилимба | 26,6±2,2 | 73,1±2,7 | <0,0001 |
| Количество зон конъюнктивы с ВСАЭ | 2,5±0,08 | 3,8±0,05 | <0,0001 |
Примечание. Данные представлены в виде n (%) и M±m. ВСАЭ — внутрисосудистая агрегация эритроцитов.
Данные табл. 3 показывают, что у лиц, включенных во 2-й кластер, параметры микрогемореологии были в значительной степени нарушены по сравнению с параметрами у лиц 1-го кластера за счет преобладания более высоких степеней ВСАЭ во всех видах микрососудов и увеличения распространенности ВСАЭ во всех зонах бульбарной конъюнктивы.
Обсуждение
Предыдущие наши исследования влияния прекращения курения на параметры МЦ в близких возрастных группах (молодых практически здоровых лиц, пациентов молодого и среднего возраста с АГ и пациентов среднего возраста с нестабильными формами ИБС) позволили определить положительное влияние отказа от курения на параметры МЦ. Объединение всех наблюдений в одну анализируемую совокупность, в которой возрастной диапазон составил от 18 до 63 лет, позволил, анализируя только параметры МЦ, увидеть другие закономерности, а именно: с помощью математического анализа исследовать естественно существующие группы. Формирование именно двух групп явилось наиболее интересным и послужило основанием для подробного изучения и анализа состава указанных кластеров, образованных только на основании характеристик МЦ.
В состав 1-го кластера вошли все некурящие (18,8%) и прекратившие курить (22,7%) молодые люди и практически все курящие молодые испытуемые (9,7%), за исключением 1 человека, включенного во 2-й кластер. Подробный анализ случая, отнесенного во 2-й кластер, не выявил каких-либо особенностей анамнеза: это была девушка, 19 лет, курившая к моменту исследования в течение 7 лет по 10 сигарет в день. Особенность ее параметров МЦ заключалась в выраженной ВСАЭ, достигающей 100% в перилимбальной области, вероятно, обусловленной индивидуальными особенностями организма, которые не были нам известны.
Средний возраст молодых лиц подгруппы составил 21,6 года. Это были индивидуумы без хронических заболеваний и отягощенной наследственности по сердечно-сосудистым заболеваниям. Параметры МЦ у них представляют в нашем исследовании эталон (норму). Небольшой период и интенсивность курения — Индекс пачка-лет (ИПЛ) = 3,4 балла — вызвали начальные изменения в МЦ, которые после отказа от курения восстановились до исходного уровня.
В 1-й кластер включены преимущественно некурящие (17%) и прекратившие курить (11%) пациенты с АГ, а также меньшая доля курящих пациентов с АГ (9,7%).
Средний возраст пациентов с АГ составил 39,6 года, среди них прекратившие курить были старше по сравнению с некурящими и курящими: 41,6; 40,5 и 36,8 года соответственно. В данную группу включены пациенты с гипертонической болезнью I и II стадий, т.е. не имеющие ассоциированных клинических состояний. ИПЛ у прекративших курить составил 22 балла, у курящих — 14,9 балла (p=0,1749). Длительность гипертонического анамнеза у прекративших курить была наибольшей — 8 лет по сравнению с курящими — 4,5 года (p=0,0843).
У некурящих пациентов с АГ, отнесенных к 1-му кластеру, параметры МЦ (сосудистая проницаемость и ВСАЭ) соответствовали молодым лицам. Наиболее интересным является отнесение сюда же большинства (11%) прекративших курить пациентов с АГ, у которых ранее нарушенные курением параметры МЦ восстановились и соответствовали к моменту исследования уровню молодых практически здоровых лиц. Анализ наблюдений, входящих в эту группу, показал, что средний возраст пациентов равен 39,5 года, они имели высокую интенсивность курения (ИПЛ = 23,1 балла), средняя длительность прекращения курения в этой подгруппе была 3,6 года, анамнез АГ в среднем составил 6,1 года. Это означает, что пациенты, вошедшие в эту группу, заболели АГ, будучи курящими, и затем, спустя примерно 3 года, отказались от курения. Подробный анализ 15 (9,7%) курящих пациентов с АГ, отнесенных к 1-му кластеру, т.е. к лицам, параметры сосудистой проницаемости и микрогемореологии которых соответствовали практически здоровым, показал, что примерно 50% являлись лицами призывного возраста (19—27 лет), остальные были среднего возраста и отличались небольшой интенсивностью курения (среднее значение ИПЛ = 8,4 балла), длительность анамнеза АГ в среднем была 2,6 года.
Таким образом, наши данные позволяют заключить, что даже при интенсивном курении пациентов молодого и среднего возраста с ГБ I и II стадий воздержание от него в течение более 3 лет приводит к возвращению параметров МЦ к уровню молодых лиц.
В состав 2-го кластера вошло большинство пациентов с ИБС (66,3%) и курящих пациентов с АГ (16%).
Средний возраст пациентов с ИБС составил 54 года, курящих пациентов с АГ — 36,8 года. Пациенты с АГ не имели ассоциированных клинических состояний, у пациентов с ИБС выявлены нестабильные формы болезни — прогрессирующая стенокардия и инфаркт миокарда. Отбор именно таких лиц в группу больных ИБС осуществлен для максимизации различий параметров МЦ между группами, обусловленными влиянием основного заболевания. Большинство (16%) курящих пациентов с АГ по параметрам МЦ не отличались от пациентов с нестабильными формами ИБС, имеющих различный статус курения. Нарушения микрогемореологии в наблюдениях, объединенных во 2-й кластер (пациенты с ИБС и курящие пациенты с АГ), сближают эти две категории больных по патофизиологическим механизмам функционирования организма человека в условиях заболевания [5, 12—14]. Усиление ВСАЭ во всех видах микрососудов и увеличение ее распространенности по всем областям бульбарной конъюнктивы у этих пациентов, с одной стороны, демонстрирует последствия эндотелиальной дисфункции [5, 15], которая в данном случае сопоставима у пациентов с ИБС [14] и у курящих пациентов с АГ молодого и среднего возраста. С другой стороны, полученные данные обосновывают терапевтические сложности ведения таких пациентов за счет нарушения взаимодействия лекарственных средств с тканями организма. Статистически значимая разница в параметрах ВСАЭ с пациентами 1-го кластера, куда вошли 11% прекративших курить лиц с АГ, показывает у них значительное улучшение на уровне МЦ и обосновывает наибольшую пользу прекращения курения. Доля прекративших курить пациентов с АГ во 2-м кластере составила только 3,5% (4 человека). Это были лица среднего возраста — 50,5 года, со средней интенсивностью курения (ИПЛ = 12 баллов), прекратившие курить в среднем за 8,2 года до включения в исследование. Особенность клинической картины у них заключалась в отсутствии регулярной терапии АГ и недостижении целевых значений АД, а также в наличии ожирения 1 степени. Тем не менее группировка наблюдений во 2-й кластер демонстрирует значительное негативное влияние курения именно при АГ за счет увеличения сосудистой проницаемости, определяемой при ВБМСК в виде общей и локальной отечности конъюнктивы и нарушения микрогемореологии.
Отметим, что степень АГ у продолжающих курить лиц, по результатам наших ранних исследований [7], была статистически значимо выше (2,7) в сравнении с прекратившими курить (2,2, p1=0,0275) за счет более частого выявления среди курящих АГ 3 степени (p1=0,0485), несмотря на меньшую длительность АГ среди курящих (4,5 года) в сравнении с прекратившими курить (8 лет). Выявленные нарушения сосудистой проницаемости и микрогемореологии у лиц, отнесенных ко 2-му кластеру, демонстрируют патофизиологические механизмы, с помощью которых реализуются более высокие степени АГ у курящих. Влияя на эти механизмы, можно корректировать лечение таких лиц. Обратимость изменений МЦ при отказе от курения у пациентов с длительностью АГ не более 10 лет без ассоциированных клинических состояний до уровня молодых лиц обосновывает значимость отказа от курения именно больными этой категории.
Таким образом, все наблюдения молодых лиц (за исключением одного) отнесены в 1-й кластер, в котором параметры МЦ были статистически значимо лучшими по сравнению со 2-м кластером за счет компенсации негативного действия курения сохраненной функцией эндотелия микрососудов.
Большинство больных ИБС отнесены во 2-й кластер в связи со значительными изменениями МЦ, которые, по-нашему мнению, в большей степени обусловлены возрастом и заболеванием сердечно-сосудистой системы в стадии обострения на момент включения в исследование. В результате этого функции эндотелия нарушены, в том числе необратимо, за счет серьезных биохимических (активация системных процессов перекисного и нитрозативного стресса) и морфологических дефектов. Реактивность эндотелиальных клеток максимально снижена, и факт курения и прекращения курения не продемонстрировали статистически значимых колебаний параметров МЦ в ту или иную сторону.
Наиболее интересные результаты показала группа пациентов молодого и среднего возраста с ГБ I и II стадий: большинство некурящих и прекративших курить распределились в 1-й кластер, а большинство курящих — во 2-й. При наличии эндотелиальной дисфункции у гипертоников это показывает возможности статистически значимого влияния продуктов табачного дыма на нее в двух направлениях: значительно усугублять курением, что подтверждается данными исследований В.И. Подзолкова и соавт. (2018) [5], и также существенно уменьшать ее, прекращая курение, что является принципиально новым. Высокая реактивность эндотелия у этой категории пациентов делает крайне важными вопросы отказа от курения до развития необратимых изменений на уровне МЦ для получения максимально благоприятного терапевтического эффекта от прекращения курения.
Выводы
1. В молодом возрасте у лиц без хронических заболеваний нормальная функция эндотелия компенсирует негативное влияние курения, поэтому параметры сосудистой проницаемости и микрогемореологии сопоставимы в группах с различным статусом курения.
2. У пациентов с нестабильными формами ишемической болезни сердца, независимо от статуса курения, значительные нарушения параметров сосудистой проницаемости и микрогемореологии обусловлены возрастом больных и острой коронарной патологией, при которой наблюдаются выраженная необратимая дисфункция эндотелия, активация комплекса гуморальных патологических реакций и микрососудистое ремоделирование. Курение в данном случае не является единственным и ключевым фактором, обусловливающим изменения на уровне микроциркуляции.
3. У пациентов молодого и среднего возраста с гипертонической болезнью I—II стадии курение в значительной степени нарушает параметры микроциркуляции, сближая эту группу с пациентами с ишемической болезнью сердца, за счет выраженного усугубления уже имеющейся при гипертонической болезни дисфункции эндотелия. Прекращение курения оказывает значительное положительное влияние на параметры сосудистой проницаемости и микрогемореологии именно при гипертонической болезни I—II стадии у пациентов молодого и среднего возраста, за счет восстановления нарушенных курением функций эндотелия, что позволяет получить у них максимальный терапевтический эффект на уровне микроциркуляции.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.