Первичная медиастинальная B-крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ) развивается из собственных B-клеток вилочковой железы и является самостоятельным вариантом B-крупноклеточных неходжкинских лимфом (НХЛ) [1] с генетическими характеристиками, более близкими к классической лимфоме Ходжкина, чем к диффузной B-крупноклеточной лимфоме (ДВККЛ), так как характеризуется конститутивной активацией сигнальных путей NFkB и JAK-STAT, а также сверхэкспрессией лигандов запрограммированной клеточной гибели-1 и -2 (programmed cell death-1 ligands (PDL-1 и PDL-2)) [2—4]. ПМВКЛ составляет примерно 2—4% впервые диагностированных НХЛ [2, 4] и имеет достаточно характерные клинические проявления, обусловленные особенностями распространения опухоли с быстрым локальным ростом в пределах грудной полости. У большинства пациентов на момент диагностики устанавливают I—II стадию заболевания [5]. Опухолевые очаги ниже диафрагмы в основном выявляют при рефрактерной/рецидивирующей ПМВКЛ и на момент первичной диагностики в отличие от ДВККЛ встречаются очень редко. Исследований, изучающих прогностическую значимость экстраторакальных экстранодальных локализаций при ПМВКЛ, крайне мало [6, 7].
ПМВКЛ — высокохимиочувствительная и потенциально излечимая НХЛ. Эффективность индукционной терапии имеет критическое значение. На сегодняшний день не существует единых стандартов терапии первой линии и подходы варьируют в зависимости от локальной практики. Длительное время стандартом оставался режим R-CHOP (ритуксимаб, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, преднизолон) с последующей лучевой терапией (ЛТ) или R-V/MACOP-B (ритуксимаб, этопозид или метотрексат, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, преднизолон и блеомицин), которые эффективны у 75—80% пациентов с выживаемостью без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемостью (ОВ) 85—90% [3, 8—10]. Последнее десятилетие предпочтительным режимом индукции является R-DA-EPOCH (ритуксимаб плюс этопозид, преднизолон, винкристин, циклофосфамид и доксорубицин с корректировкой доз), позволяющий нивелировать необходимость консолидирующей ЛТ без снижения эффективности лечения [11—13].
Несмотря на достаточно хорошие результаты индукционной терапии, в 10—30% случаев отмечается рефрактерность/рецидив ПМВКЛ [4, 14, 15], и прогноз в такой ситуации крайне неблагоприятный. Эффективность противорецидивного лечения ПМВКЛ низкая и медиана ОВ составляет около 16 мес. Почти все рецидивы ПМВКЛ происходят в течение первых 6—18 мес [14, 15] и нередко бывают экстранодальными [2]. Терапия спасения аналогична используемой при рефрактерности/рецидиве ДВККЛ и при условии достижения ответа подразумевает высокодозную консолидацию с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) [2, 4, 14, 15]. С пониманием молекулярно-генетических характеристик ПМВКЛ активно изучаются новые альтернативные терапевтические подходы. Так, в исследованиях фазы IB KEYNOTE-013 и II KEYNOTE-170 продемонстрирована высокая эффективность пембролизумаба с частотой объективного ответа (ЧОО) 48 и 45% [16], а в исследовании фазы I/II CheckMate 436 показана высокая синергическая противоопухолевая активность комбинации ниволумаба и брентуксимаб ведотина: ЧОО составила 70% с полным метаболическим ответом 43% [17]. Ингибиторы контрольных точек включены в рекомендации NCCN (National Comprehensive Cancer Network) (категория 2B) в качестве возможных терапевтических опций при рефрактерности/рецидиве ПМВКЛ [18]. Что касается новой терапевтической опции CAR-T-клеточной терапии, то ее место при рефрактерности/рецидиве ПМВКЛ не определено из-за ограниченного числа исследований и очень небольшого числа пациентов, включенных в них [2].
Наиболее сложной проблемой является рецидив ПМВКЛ с поражением ЦНС. Частота этого события составляет от 1,47% [19] до 5% [20]. Рецидивы в ЦНС развиваются в ранние сроки от начала индукционного лечения и практически всегда в виде паренхиматозного поражения головного мозга [19, 20]. Факторы риска рецидива в ЦНС при ПМВКЛ изучены недостаточно. Для ДВККЛ в клинической практике используют CNS-IPI (Central nervous system-IPI), состоящий из факторов IPI плюс вовлечение почек и/или надпочечников. Примерно 90% пациентов имеют риск рецидива в ЦНС менее 5% и не нуждаются в процедурах профилактики. В группе высокого риска вероятность вторичного поражения ЦНС составляет более 10% [21].
Не существует единого мнения о необходимости профилактики рецидива ЦНС при ПМВКЛ, риск которого обычно оценивают с помощью традиционного CNS-IPI, разработанного и валидированного при ДВККЛ, и исключения из исследования пациентов с ПМВКЛ [21, 22]. В рутинной клинической практике профилактика рецидива в ЦНС проводится интратекально в процессе индукции и/или внутривенно высокими дозами метотрексата (HD-MTX) интекалированно или по завершении программы иммунохимиотерапии (ИХТ). Оптимальный способ профилактики до сих пор остается спорным и существуют противоречивые данные о потенциальной эффективности различных методов при их реальной токсичности и ресурсоемкости [23—25]. Исследований по анализу эффективности профилактики рецидива в ЦНС при ПМВКЛ принятыми на сегодняшний день способами немного и их результаты не позволяют достоверно идентифицировать популяцию, в которой необходимо проведение обязательной профилактики [19, 22].
Протоколы лечения рецидива ПМВКЛ в ЦНС не разработаны. Терапия, применяемая при системных рецидивах, неэффективна. Поэтому лекарственное лечение проводится с помощью режимов, используемых при первичных лимфомах ЦНС. Основным принципом выбора препаратов является их способность проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) с обеспечением оптимальных цитотоксических концентраций в головном/спинном мозге и ликворе. Индукция проводится на базе HD-MTX и/или цитарабина (HD-Ara-C) в монорежиме или их комбинации, эффективны многокомпонентные схемы с добавлением прокарбазина, винкристина и тиотепы. При достижении ответа соматически сохранным пациентам выполняют высокодозную консолидацию агентами, также проникающими через ГЭБ (тиотепа, бусульфан, кармустин) с последующей ауто-ТГСК [26, 27]. При наличии резидуальной опухоли после HD-MTX и невозможности высокодозной консолидации с ауто-ТГСК проводят тотальное облучение головного мозга (ТОГМ) [28]. Учитывая биологические характеристики ПМВКЛ и высокую эффективность новых терапевтических опций при системных рецидивах [2], логично предположить целесообразность их интеграции в лечение рецидивов в ЦНС.
Клинический случай
В конце февраля 2015 г. в наш институт обратился пациент 30 лет с жалобами на одышку, резко усиливающуюся при минимальной физической нагрузке, отечность лица и шеи, нарастающую при наклоне вперед и в положении лежа, чувство давления в грудной клетке, малопродуктивный редкий кашель, затруднение при проглатывании твердой пищи, ночную потливость и общую слабость. Ухудшение самочувствия он отметил во второй половине декабря 2014 г. Применяемая симптоматическая терапия эффекта не дала.
При обследовании по месту жительства в переднем средостении обнаружены массивное опухолевое образование и отдельные измененные внутригрудные лимфатические узлы, мультифокальные очаги в легких, правосторонний гидроторакс и гидроперикард, аксиллярная лимфаденопатия, объемные образования в обоих надпочечниках и гепатомегалия. Под контролем компьютерной томографии (КТ) была выполнена трансторакальная биопсия образования средостения. При гистологическом исследовании биоптата заподозрена лимфома.
При пересмотре готовых гистологических препаратов лимфоидная природа опухоли была подтверждена, однако для проведения иммуногистохимического исследования (ИГХ) материала оказалось недостаточно. 06.03.15 была выполнена парастернальная медиастинотомия с биопсией опухоли средостения. По результатам гистологического и ИГХ-исследования биоптата диагностирована ПМВКЛ.
В качестве индукционного режима был выбран R-MACOP-B, после которого планировалась высокодозная консолидация с ауто-ТГСК. На момент начала противоопухолевого лечения: ECOG 2 балла, ЛДГ 757,4 Ед/л, размеры конгломерата внутригрудных лимфатических узлов составляли 112×153×155 мм, он занимал все отделы средостения, прорастал перикард, распространялся на медиастинальные отделы обоих легких, вовлекал и компримировал все магистральные сосуды (с сужением просвета верхней полой вены до 3 мм). Увеличилось количество и размеры очагов в легочной паренхиме (до 28 мм) и многоузловых образований в проекции надпочечников (справа 40×82 мм, слева 50×46 мм), появились множественные очаги в почках размером до 13 мм и очаг в теле поджелудочной железы 22×27 мм, утолщение и неравномерное уплотнение брыжейки, большого сальника, брюшины и стенки тонкой кишки до 12 мм с регионарными лимфатическим узлами до 15 мм. При гистологическом исследовании костного мозга (билатеральная трепанобиопсия) была выявлена его выраженная гипоплазия без признаков специфического поражения.
В период 27.03—26.06.15 был проведен курс R-MACOP-B. На фоне ИХТ значительно улучшилось самочувствие пациента и регрессировали клинические проявления синдрома верхней полой вены; по данным контрольного обследования на 5-й неделе терапии объем конгломерата внутригрудных лимфатических узлов сократился на 80%, перестали определяться очаги в легких, многоузловые образования в надпочечниках и очаги в почках, более чем вдвое уменьшился очаг в теле поджелудочной железы. По данным ПЭТ/КТ всего тела с 18F-ФДГ через 3 нед после окончания R-MACOP-B определялась диффузная неравномерная гиперфиксация радиофармпрепарата в резидуальных опухолевых массах передневерхнего средостения (4 балла по Deauville), других очагов не было. Через несколько дней появился правосторонний блефароптоз. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с внутривенным контрастированием обнаружено его мультифокальное поражение, наибольшие очаги в правой ножке мозга и медиобазальных глубинных отделах левой височной доли, аксиальные размеры до 17,5×13,5 и 24×22 мм соответственно (рисунок).
МР-томограммы головного мозга в аксиальной проекции, Т1 ВИ с внутривенным контрастированием (от 30.07.15).
а — образование в медиобазальных глубинных отделах левой височной доли; б — очаг в правой ножке мозга.
При цитологическом исследовании ликвора патологии не выявлено. Учитывая анамнез, ранние сроки появления симптоматики и характерную МР-картину, рецидив лимфомы был установлен клинико-инструментально, без биопсии интракраниального очага. За период с 03.08.15 по 25.10.15 проведено 4 курса терапии второй линии по программе DHAP (дексаметазон, цитарабин, цисплатин). После 3-го курса предпринята попытка мобилизации ГСК, которая оказалась неэффективной. От проведения повторной мобилизации ГСК пациент категорически отказался. На фоне ИХТ клинически была отмечена постепенная регрессия очаговой мозговой симптоматики, по данным МРТ в динамике установлено уменьшение объемных образований в головном мозге, прекращение накопления в них контрастного препарата и исчезновение перифокального отека; остаточное образование в средостении длительное время оставалось без динамики с последующим постепенным уменьшением.
В связи с отказом пациента от повторной попытки заготовки ГСК было решено провести терапию HD-MTX; 03.12.15 выполнена инфузия 7000 мг метотрексата, через 2,5 нед после которой вновь появились правосторонний блефароптоз, затем шаткость походки и слабость в правой верхней конечности. При МРТ выявлена резко отрицательная динамика в виде увеличения размеров ранее существовавших очагов в головном мозге (максимально до 14×27×14 мм в переднемедиальных отделах левой височной доли) и появления множества новых, с интенсивным накоплением ими контрастного препарата. Учитывая рефрактерное к системной ХТ течение заболевания, в качестве терапии спасения 24.12.15—19.01.16 по месту жительства была проведена ТОГМ в СОД 30 Гр на фоне дексаметазона. В процессе ЛТ регрессировал правосторонний блефароптоз и улучшилась координация движений; по данным МРТ головного мозга через 2 нед после окончания ЛТ отмечено уменьшение ранее определяемых зон повышенного МР-сигнала и отсутствие накопления ими контрастного препарата. Далее была рекомендована монотерапия темозоломидом. В начале марта 2016 г. начат 1-й курс, который был прерван на 4-й день в связи с негематологической токсичностью 3-й степени (рвота, отсутствие аппетита, фебрильная лихорадка). В течение нескольких месяцев сохранялась выраженная цереброастения.
С марта 2016 г. по настоящее время противоопухолевого лечения не проводилось. Признаков рецидива заболевания нет. Пациент полностью социально адаптирован.
Обсуждение
Изолированный рецидив в ЦНС является крайне редким и ранним событием при ПМВКЛ. Он может развиться непосредственно вскоре после индукционного лечения или даже во время него и практически всегда представляет собой поражение паренхимы головного мозга [19, 26, 29]. Высказывается предположение о вероятном субклиническом вовлечении ЦНС, имевшемся уже на момент диагностики ПМВКЛ.
Факторы риска рецидива в ЦНС при ПМВКЛ изучены недостаточно и прогностической модели не существует. Традиционно используют разработанную для ДВККЛ шестифакторную модель CNS-IPI, согласно которой поражение почек/надпочечников имеет абсолютную предикторную значимость в контексте риска рецидива в ЦНС. Исследований, специально посвященных экстранодальным локализациям при ПМВКЛ и их влиянию на прогноз заболевания в эпоху ИХТ, крайне мало. Сравнительно недавно опубликованы результаты крупной работы S. Karakatsanis и соавт. [7], по результатам которой на момент диагностики ПМВКЛ экстранодальное поражение ниже диафрагмы обнаружено у 7% пациентов, при этом более чем у половины из них были вовлечены почки преимущественно билатерально. Изолированный рецидив в ЦНС развился только у 1 из 17 пациентов с поражением почек. В другом крупном исследовании частота вторичного поражения ЦНС при ПМВКЛ высоко коррелировала с поражением почек и/или надпочечников и была достоверно выше при их вовлечении, чем без него и составила 13,3% против 0,96%, 14,3% против 1,13% и 10,2% против 0,97% [19].
В группе высокого риска по CNS-IPI вероятность рецидива в ЦНС составляет более 10% [32], но до 50% событий происходит в группе низкого и среднего риска [30]. По данным ретроспективного исследования S.G. Papageorgiou и соавт. [26], рецидивы ПМВКЛ в ЦНС развились у пациентов без экстранодального поражения и низким/промежуточным риском по aaIPI. По-видимому, для клинической стратификации пациентов необходимы более точные прогностические индексы, чем CNS-IPI. В связи с возможным субклиническим поражением ЦНС и низкой информативностью рутинно применяемого цитологического исследования ликвора целесообразно использовать более чувствительные методы анализа спинно-мозговой жидкости: проточную цитометрию и выявление опухолеспецифической бесклеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты [30]. Это может помочь в идентификации пациентов, которым действительно необходимо проводить профилактику поражения ЦНС.
Консенсус по наиболее эффективному варианту профилактики рецидива в ЦНС до сих пор не достигнут. Остается открытым вопрос: обеспечивает ли проводимая в настоящее время профилактика фактическую защиту от рецидива в ЦНС и существуют ли значительные различия по эффективности ее методов. Есть результаты крупных работ, свидетельствующие о потенциальной неэффективности существующих вариантов профилактики рецидива в ЦНС при ДВККЛ. Причем ни способ, ни время проведения профилактики не имели клинического значения [23—25]. Данных по оценке эффективности общепринятой профилактики рецидива в ЦНС при ПМВКЛ немного и их результаты не позволяют достоверно определить популяцию с необходимостью проведения обязательной профилактики. Так, в исследовании LYSA (Lymphoma Study Association) профилактику вторичного поражения ЦНС проводили 83,4% пациентов с ПМВКЛ. Рецидив в ЦНС развился у 9 (2,9%) пациентов, 8 из которых получили интратекальную профилактику [22]. В работе T.P. Vassilakopoulos и соавт. [19] только 3% пациентов с ПМВКЛ проводилась профилактика вторичного поражения ЦНС. Рецидив с изолированным поражением ЦНС развился у 1,1% пациентов, не получавших профилактику, и у 11,8%, получавших ее. Парадоксально высокая частота рецидивов в группе, получившей профилактику поражения ЦНС, как предполагают сами авторы, могла быть обусловлена небольшим числом событий в исследовании, возможной предвзятостью отбора пациентов или недостаточной эффективностью проводимой профилактики. Так как рецидивы с поражением ЦНС при ПМВКЛ в подавляющем большинстве представлены паренхиматозным поражением головного мозга, то с учетом фармакокинетики метотрексата при его интратекальном введении клиническая польза от процедуры профилактики отсутствует [31. Однако эффективность профилактики вторичного поражения ЦНС не изучалась в хорошо спланированных проспективных клинических исследованиях. Возможно, добавление ингибиторов контрольных точек к режиму индукционной ИХТ может стать альтернативой профилактики поражения ЦНС [19].
Оптимальные подходы при рецидиве ПМВКЛ в ЦНС не разработаны и терапия проводится по аналогии с первичными лимфомами ЦНС, которые в подавляющем большинстве представлены ДВККЛ. Лекарственное лечение состоит из нескольких этапов: это высокодозная индукция, консолидация и поддерживающая терапия [27]. При наличии остаточной опухоли после высокодозной индукции и невозможности консолидации с ауто-ТГСК проводят ТОГМ [28]. В литературе встречаются противоречивые данные по результатам лечения рецидивов ПМВКЛ в ЦНС: в одних исследованиях они крайне неудовлетворительные [19], в других значительно лучше [26]. Недавно опубликованы результаты успешного лечения двух рецидивов ПМВКЛ в ЦНС экспериментальным протоколом R-PML-CNS-2022, состоящим из двух курсов индукции NLP-DHAP (ниволумаб, прокарбазин, леналидомид, дексаметазон, цисплатин, цитарабин), высокодозной консилидации по программе TBB (тиотепа, кармустин, бусульфан) с ауто-ТГСК и поддерживающей терапии пембролизумабом [21]. Есть сообщение [20] об уникальном опыте CAR-T терапии 4-го поколения при изолированном рецидиве ПМВКЛ в ЦНС.
В нашем клиническом наблюдении при диагностике ПМВКЛ были все возможные факторы неблагоприятного прогноза: медиастинальная опухоль 10 см и более, множественное экстранодальное поражение ниже диафрагмы (в том числе почек и надпочечников), что по определению являлось IV стадией, ECOG 2 балла и ЛДГ ≥2 норм. Терапия первой линии, согласно принятой на 2015 г. локальной практике, была проведена с использованием режима третьей генерации R-MACOP-B без профилактики поражения ЦНС. Мультифокальное поражение паренхимы головного мозга выявлено через месяц после окончания индукции. Терапия второй линии, включая HD-MTX, оказалась неэффективной, при этом полный ответ в нашем случае был получен только после ТОГМ. Запланированная высокодозная консолидация с ауто-ТГСК не реализована из-за неудачи мобилизации ГСК вследствие выраженной гипоплазии костного мозга. Рекомендованная после завершения ЛТ монотерапия темозоломидом была прервана через 3 дня. В течение нескольких месяцев сохранялась выраженная цереброастения. С марта 2016 г. признаков рецидива заболевания нет. Длительность периода наблюдения свидетельствует об излечении пациента.
Заключение
Достижение полной ремиссии после первой линии терапии при ПМВКЛ является критически важным, так как рецидив часто бывает химиорефрактерным. Согласно имеющимся данным, при множественном поддиафрагмальном экстранодальном поражении, в частности почек и/или надпочечников, риск рецидива с поражением ЦНС существенно возрастает. Очевидно, что при ПМВКЛ необходимы проспективные рандомизированные исследования по созданию надежных прогностических моделей для стратификации пациентов с высоким риском рецидива в ЦНС и использование более точных методов ранней диагностики субклинического вовлечения ЦНС. Учитывая генетические особенности ПМВКЛ и высокую эффективность новых терапевтических стратегий при системных рецидивах, наибольшая польза будет не от работ по сравнению существующих типов профилактики в контексте предупреждения рецидива в ЦНС, а от исследований по оценке эффективности интеграции таргетных препаратов в индукционные режимы и в терапию рецидивов в ЦНС.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.