Введение
В настоящее время проблемам нарушения пищевого поведения (ПП) и аппетита уделяют внимание многие исследовательские группы. Нарушение ПП рассматривается как одна из причин развития ожирения — заболевания, поразившего практически каждого четвертого человека на земном шаре. Прогнозируется дальнейшее увеличение числа тучных людей на всех континентах в ближайшие два десятилетия [1]. Опасность ожирения связывается, в первую очередь, с метаболическими расстройствами и заболеваниями (сахарный диабет 2-го типа, метаболический синдром (МС), атеросклероз, ишемическая болезнь сердца (ИБС), атерогенная дислипидемия и др.) [2]. Данными, полученными в ходе исследований во второй половине XX века, убедительно доказана связь между ожирением и метаболическими нарушениями, что позволило объединить эти патологические процессы в рамках МС.
Ожирение рассматривается как компонент МС с метаболическими, гормональными, клиническими нарушениями, являющимися факторами риска развития ряда заболеваний, число которых постоянно растет [3]. ПП человека — это комплекс нравственных (культура поведения) и биологических (вкусовые предпочтения и др.) процессов, формирующих важнейший физиологический акт — потребление пищи.
Пищевое поведение находится под контролем психоэмоциональной сферы и, к сожалению, иногда внешняя среда, непонимание окружающими того, что ожирение — это болезнь, а не результат пищевой «распущенности», может приводить к личностным трагедиям и тяжелым депрессиям. Ощущение собственной неполноценности, стеснительности, отверженности в обществе может преследовать тучных людей, постепенно вызывая у них депрессию и тревожные состояния. Сочетание этих расстройств чаще всего прослеживается у лиц с ожирением. В свою очередь, расстройства в психической сфере участвуют в формировании многообразных нарушений ПП при ожирении. В то же время формирование искаженного типа ПП может приводить к прогрессированию абдоминального ожирения, а следовательно, и к МС.
В качестве основных причин неправильного ПП и ожирения следует отметить генетические дефекты, психологические особенности личности пациента и, возможно, доминирующий фактор — дисбаланс в гормональной сфере, в первую очередь это относится к нейропептидам (большинство гормонов ПП), ответственным за чувство насыщения и чувство голода [4].
Цель обзора — проанализировать роль пептидов опиоидной системы в регуляции пищевого поведения и аппетита.
Основные положения
К гормонам, стимулирующим потребление пищи, относят грелин, нейропептид Y, соматолиберин, соматостатин и, подчеркнем, опиоидные пептиды. Эти вещества называются орексогенами. Вещества, обладающие способностью снижать потребление пищи, называются анорексогенами. К ним относятся следующие гормональные субстанции: холецистокинин, лептин (близок к классу цитокинов), тиролиберин, бомбезин, глюкагон, энтеростатин и ряд других [5].
Повышение потребления пищи отчетливо связано с семейством эндогенных опиоидных пептидов, в первую очередь с эндорфинами и энкефалинами. Открытие этих пептидных соединений относится к 70-м годам прошлого столетия, когда стала бурно развиваться нейроэндокринология. В 1971 г. A. Goldstein и соавт. открыли в структурах мозга специфические рецепторы для морфина [6], а уже через 3 года были обнаружены эндогенные лиганды этих рецепторов, установлена их пептидная природа и почти одновременно выяснена структура этих веществ. Оказалось, что в выделенном материале имеются два пентапептида, отличающихся структурно только C-терминальной аминокислотой. Они получили название лейцин-энкефалин и метионин-энкефалин. Структура лейцин-энкефалина (ЛЭ): H2N-Tyr-Gly-Gly-Leu-OH. Структура метионин-энкефалина (МЭ): H2N-Tyr-Gly-Gly-Met-OH.
Первичные исследования показали, что энкефалины в основном сосредоточены в нервной системе, их распределение в различных отделах мозга варьировало и приблизительно соответствовало относительной плотности опиатных рецепторов. В центральной нервной системе (ЦНС) энкефалины обнаруживались как в телах нейронов, так и в нервных волокнах. Энкефалины выявлены у всех исследованных позвоночных животных. По мере поступления информации стали накапливаться данные, что опиоидные вещества локализуются не только в структурах мозга, но и на периферии. Периферические эффекты опиоидов, как правило, опосредованы дельта-рецепторами (δ), в меньшей степени мю-рецепторами (µ). В регуляции моторики кишечника животных задействованы каппа-рецепторы (κ). Описан еще один рецептор — ноцицептивный или ORL-1 (opiod receptor-like 1), который тоже относится к опиоидным, хотя он не обладает высоким сродством с опиоидными лигандами. Обсуждается наличие опиоидного эпсилон-рецептора (υ). Гетерогенность опиатных рецепторов обусловливает множественность и разнообразие производимых эффектов [7].
Обнаружение опиоидных рецепторов привело к открытию их эндогенных лигандов. Помимо энкефалинов обнаружены эндорфины и динорфины, выявляемые в разных областях ЦНС, в органах пищеварительного тракта и других периферических тканях. Появились предположения о наличии в организме целого семейства или системы опиоидных пептидов. Постепенно, по мере открытия, к этому семейству присоединили эндоморфины, ноцицептины и другие пептиды. Кроме того, найдены пептиды с опиоидной активностью в некоторых пищевых продуктах (экзорфины) [8].
Отдельные эндогенные опиоиды происходят из собственных полипептидных предшественников. Такая точка зрения на образование гормонов нашла подтверждение в механизмах биосинтеза проопиокортина. При расщеплении этого предшественника образуются липотропины (бета и гамма), эндорфины (альфа, бета, гамма), кортикотропин и меланотропины [8].
Бета-эндорфин (БЭР) проявляет максимальную среди опиоидов активность, он участвует в восприятии боли, снижая ее уровень, влияет на эмоциональное состояние. Именно антиангинальные возможности опиоидов в первую очередь привлекли внимание ученых в плане разработок обезболивающих средств. Эндорфины вырабатываются в гипоталамо-гипофизарной зоне мозга (напомним, что гипоталамус выполняет регулирующую функцию, а гипофиз — эффекторную), в эндокринных железах (надпочечники, яичники) и в органах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (поджелудочная железа, желудок). Роль гипоталамуса в регуляции реакций ПП и аппетита подтверждена многочисленными наблюдениями и экспериментами. Известно, что именно в гипоталамической области головного мозга находятся специфические центры аппетита: центр насыщения, расположенный в вентрикулярной его части, и центр голода, локализованный в латеральной части. Продемонстрировано в эксперименте, что электрическая стимуляция вентрикулярного гипоталамуса стимулирует сытых животных потреблять пищу, а разрушение этой зоны ведет к гипофагии. Подчеркнем, что эта же зона гипоталамуса является одним из центров «удовольствия» или «награды»: стимуляция с помощью вживленных электродов вызывает одновременно чувство удовольствия и чувство голода. В то же время электрическая стимуляция гипоталамуса («центра насыщения») у голодных животных способствует прекращению потребления пищи, а разрушение этой зоны вызывает гиперфагию и ожирение [9]. В то же время в гипоталамусе определяется густая сеть пептидергических волокон и нейронов, которые принимают участие в формировании ощущения голода, жажды и насыщения, во многом обусловливая ПП.
В гипоталамусе существует большое количество опиоидэргических нейронов и нервных волокон, описано влияние опиоидов на терморегуляцию, выражающуюся в снижении температуры тела (стимуляция ПП) при внутрижелудочковом введении БЭР и энкефалинов. Исходя из этих фактов, можно было предположить выраженное влияние опиоидных пептидов на аппетит и ПП. Наличие такого влияния продемонстрировано в исследованиях, связанных с анализом действия опиатов, их блокатора налоксона, а также с количественным определением содержания опиоидов в мозгу некоторых экспериментальных животных.
Так, центральное внутрижелудочковое введение МЭК и БЭР вызывало у сытых крыс усиление потребления пищи [10]. Длительное воздержание от пищи вызывало у крыс анальгезию, которая устранялась налоксоном, что свидетельствует об активации опиатной системы у голодных животных [11]. Тесная связь между ПП и опиатной системой подтверждается также тем, что налоксон блокирует повышенное потребление пищи, вызванное введением диазепама. Подробно исследовано влияние опиоидов на потребление пищи, вызванное стрессом, в реализации влияний которого на организм опиоиды играют важную роль. Известны опыты, в которых введение налоксона в дозе 2—4 мг на 1 кг массы тела резко подавляло у крыс, подвергнутых действию модели стресса, потребление пищи, не влияя на другие черты синдрома (облизывание) [9]. Считается, что увеличение потребления пищи при стрессе является результатом выброса эндогенных опиоидов. В качестве вероятного места действия эндогенных опиоидов на аппетит указывается центр голода в латеральном гипоталамусе.
В регуляции ПП с системой опиоидов взаимодействуют многие другие нейропептиды, такие как субстанция P, тиролиберин, бомбезин, соматостатин, холецистокинин и ряд других. Акт приема пищи может стимулировать выброс нейрогормонов из кишечника, но может стимулировать и их секрецию в ЦНС. Вопрос о гормональной передаче импульсов, ведущих в гипоталамус, или об их нервном опосредовании до конца учеными не решен [8, 12].
Основная функция эндорфинов — регуляторная, т.е. они регулируют деятельность различных систем в организме как в норме, так и компенсаторно при патологии. Недостаточность эндорфинов прослеживается при обострении хронических заболеваний, эндокринных заболеваниях, сахарном диабете 2-го типа, заболеваниях системы пищеварения и при ожирении. При развитии депрессии и стрессовых ситуаций также определяют сниженную концентрацию этих опиоидов. У лиц с пагубными привычками (алкоголизм, табакокурение, наркомания, пищевая «распущенность») также обнаруживается снижение уровня опиоидного пептида.
Энкефалины — опиоидные пептиды с короткой аминокислотной цепью, как правило, от 5 до 11 аминокислот. Энкефалины вырабатываются нейронами и наряду с ГАМК участвуют в регуляции болевых ощущений. Пройдя этап рассмотрения центральных эффектов воздействия на организм опиоидов, исследователи начали накапливать данные об их непосредственно периферическом влиянии. Высокое содержание энкефалинов установлено в эндокринных клетках, которые морфологически сходны с G-клетками, продуцирующими гастрин и локализующимися в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, в нервных волокнах и телах нейронов сплетения Ауэрбаха. Установлено наличие энкефалинергических волокон в составе блуждающего нерва. Максимальное количество энкефалинергических нервных структур определено в циркулярных мышцах привратника. Значительное количество опиоидных пептидов различных типов определялось в поджелудочной железе. По данным радиоиммунологического исследования, в панкреатической ткани у человека содержится около 40 пг энкефалина на 1 г сырой массы, причем опиоиды выявлены как в эндокринных клетках, так и в нервных волокнах железы [13].
Энкефалины участвуют в обеспечении многих физиологических процессов. В первую очередь они обеспечивают «эффект счастья» или удовольствия, контролируют многие психосоматические состояния и эмоциональные проявления. Они обладают отчетливой анальгетической и антистрессорной активностью, влияют на иммунную систему. Анальгетическая и в большей степени поведенческая функции опосредованы преимущественно δ-рецепторами. Как и другие опиоиды, энкефалины стимулируют потребление пищи. Процессы обучения, памяти, сексуальные реакции, жажда и аппетит находятся под их контролем. Энкефалины принимают участие в патогенезе шизофрении, ожирения, алкоголизма, наркомании, целого ряда заболеваний висцеральных органов. Энкефалины и их аналоги играют важную роль в поддержании нормального гомеостаза [7].
Учитывая важность деятельности поджелудочной железы в обеспечении процесса пищеварения, ее ферментативной и гормональной секреции, выработки инсулина, участия в регуляции метаболических реакций, позволим себе остановиться на рассмотрении влияния опиоидов на экзокринную и эндокринную функции железы. Установлено, что центральное введение морфина и эндогенных опиоидов угнетают базальную секрецию, а при внутривенном введении отмечается угнетение экзокринной секреции, стимулированной как гормональными, так и пищевыми раздражителями. При исследовании эндокринной функции обращают на себя внимание опыты с влиянием различных синтетических пептидов на базальные уровни инсулина у крыс, при этом фиксировалось кратковременное повышение уровня инсулина, которое снижалось почти до нормальных значений через несколько дней. Кратковременное повышение уровня инсулина не отражалось на инсулинобразующей функции поджелудочной железы при хроническом введении аналогов энкефалинов [8].
Опиоидный голод приводит лиц, склонных к перееданию, к постоянной потребности вводить в организм новые порции пищи, которая стимулирует энкефалины и эндорфины к их дополнительной секреции и возникновению чувства удовольствия. Люди часто не могут лишить себя удовольствий, и развивается «порочный круг» пристрастия к еде, приводящий, как правило, к патологическому ожирению, часто сопровождающемуся психоэмоциональными нарушениями. Развивающаяся пищевая зависимость сопоставима по своим этапам с нарастанием наркотической зависимости.
Как известно, ЖКТ представляет собой сложнейшую многофункциональную систему [14]. Пища, поступающая в ротовую полость в виде пищевого комка, претерпевает механическую и химическую обработку и на конечном этапе в кишечнике преобразуется в элементарные частицы, которые поступают в кровь, обогащенные биологически активными веществами и глюкозой, что и стимулирует секрецию эндорфинов и энкефалинов.
Дискоординация секреции ряда стимулирующих насыщение гормонов (холецистокинин и др.) и пептидов, ингибирующих насыщение, либо снижение или потеря чувствительности к рецепторному аппарату этих веществ может вести к повышенному приему пищи и набору лишнего веса. Л.А. Звенигородская и соавт. указывают на возможное формирование пищевой доминанты — очага возбуждения в ЦНС из-за фиксируемого в мозгу чувства удовольствия от приема пищи. По мнению авторов, под влиянием доминанты формируется стереотип поведения, ведущий к ожирению [5]. Подобное развитие событий выглядит логичным [15].
Безусловно, в регуляции процессов, связанных с питанием, помимо опиоидной системы принимают участие и другие внутренние системы организма и различные нейропептиды, которые могут взаимодействовать с опиоидами. Так, тиролиберин вызывает у голодных крыс снижение потребления пищи как при внутримозговом, так и при парентеральном введении [16]. Подавляет желание потребления пищи также бомбезин, уровень которого значительно увеличивается в крови после еды и может служить одним из сигналов насыщения [17]. Бомбезин является антагонистом опиоидов в плане влияния на терморегуляцию. Известно, что вещество P тесно связано с эндогенными опиоидами в модулировании болевой чувствительности. Предполагается, что фиксируемое угнетающее влияние вещества P на аппетит, стимулированное стрессом, в первую очередь связано с изменением болевой чувствительности [9]. Гормон холецистокинин вызывает существенное торможение аппетита у голодных крыс и обезьян [18]. Холецистокинин считается антагонистом эндогенных опиоидов в отношении влияния на аппетит. Возможная роль этого нейрогормона в регуляции аппетита подтверждается локализацией содержащих его клеток в гипоталамусе. Наличие клеток опиоидов и холецистокинина в структурах ЦНС может объяснять их участие в оформлении одной из наиболее важных мотиваций — чувства голода и насыщения [8].
В последние годы активно обсуждается участие эндоканнабиоидной системы в регуляции пищеварительной функции и влияния на ПП. В эту систему входят каннабиноиды — группа терпенфенольных соединений, веществ, оказывающих психоактивное и энергетическое действие на организм. Они имеют природное происхождение, в большом количестве содержатся в конопле, имеются синтетические аналоги. Рецепторный анализ указывает, что эта система находится под контролем каннабиоидных рецепторов СВ1R и СВ2R, представленных как в ЦНС, так и в периферических органах и тканях [19, 20]. Стимуляция продукции каннабиноидов оказывает орексигенный эффект за счет повышения мотивации к приему углеводной и жирной пищи. Имеются сведения об участии каннабиоидной системы в патогенезе метаболических нарушений и развитии МС. В данном сообщении не будут рассматриваться эффекты, вызываемые каннабиноидами, так как в последние годы отечественными авторами написаны информативные статьи об этой сравнительно новой популяции биологически активных веществ [4, 5, 12]. Отметим только, что опиоидная система находится в тесной связи с эндоканнабиноидной и дофаминергической системами, которые контролируют положительные эмоции при приеме жирной и сладкой пищи. Эти наблюдения подкрепляются сведениями о близкой локализации каннабиноидов и пептидов опиоидной системы как в центральных сферах, так и в периферических тканях. Взаимосвязь между этими системами подтверждается блокадой эффекта усиления аппетита при стимуляции CBR- рецепторов путем введения блокатора опиоидов налоксона [12 ].
Интерес к системе опиоидных пептидов все годы после их открытия поддерживается желанием ученых обнаружить или синтезировать новый пептид, который обладал бы сродством к определенному типу рецепторов и специализированным спектром терапевтической активности. Опыт создания таких средств у российских ученых и фарминдустрии имеется. Так, в середине 80-х годов прошлого века методом целенаправленного синтеза пептидов создан первый в мире пептидный препарат на основе лейцин-энкефалина (ЛЭК). Он получил название даларгин [7]. При создании даларгина поиск эффективного аналога направлен на взаимодействие с опиоидными δ-рецепторами, которые обеспечивают вегетативные и многие другие периферические эффекты опиоидов. Препарат разрабатывался как средство для лечения язвенной болезни, однако за многие годы его применения медицинские показания к использованию расширились, и он продемонстрировал свою терапевтическую эффективность при многих патологических состояниях и заболеваниях, в том числе при лечении различных форм панкреатита и метаболических расстройств [21, 22]. В своей работе А.В. Донцов установил эффективность даларгина в коррекции тревожно-депрессивных расстройств у больных с МС [23]. Автор отмечает, что абдоминальное ожирение больных у пациентов с МС ассоциируется со снижением уровня эндогенного эндорфина, что приводит к тревожности и депрессии. Эти рассуждения определили насыщение организма больных с МС синтетическим аналогом ЛЭК даларгином. Десятидневное эндоназальное введение даларгина в дозе 2 мг в сутки способствовало снижению уровня депрессии и тревоги. Этим же автором сообщаются данные о способности гексапептида даларгина корректировать нарушения углеводного обмена у больных ИБС и МС. Делается вывод о целесообразности дальнейшего поиска средств, модулирующих уровень эндорфинов и энкефалинов у больных МС [23].
Отметим, что в ряде исследований отмечалось положительное влияние даларгина при комплексном лечении осложнений сахарного диабета, а именно диабетической ретинопатии и диабетической стопы [24], но в этом случае даларгин демонстрирует, в первую очередь, качества препарата с выраженной репаративной активностью (что ранее показано на многих экспериментальных моделях [8]). Недавно в серии работ показано позитивное влияние даларгина на показатели обмена коллагена в тканях крыс (печень и почки), подвергавшихся многократным стрессорным воздействиям, а также получены данные, указывающие, что в условиях экспериментального сахарного диабета у крыс даларгин повышает скорость метаболизма в почках животных [25].
Сейчас ведется поиск новых синтетических аналогов опиоидных пептидов, их тестирование и в случае фиксируемого позитивного терапевтического эффекта осуществляется продвижение в клиническую практику [26, 27]. Это в полной мере касается и разработки средств для лечения МС, сахарного диабета, нарушения ПП и аппетита. Можно указать на ряд синтезированных в последние годы соединений, которые тестируются в эксперименте (например, октарфин — опиоидный пептид с широким спектром фармакологической активности), либо проверяются в клинических исследованиях (препарат тафалгин — высокоспецифичный агонист μ-опиоидных рецепторов, действующий на спинальном уровне и предназначенный для лечения хронического болевого синдрома [27, 28]). Ведутся работы по внедрению в практику комбинации антидиабетического средства экзенатида (эксенатид) и даларгина, что обеспечивает эффективное лечение сахарного диабета за счет потенцирования гипогликемического и гипохолестеринемического действия экзенатида. Даларгин в этой комбинации потенцирует терапевтическую эффективность экзенатида, т.е. желаемый эффект достигается с меньшим количеством экзенатида, и вследствие этого снижается число побочных реакций, связанных с большими дозами антидиабетического средства.
В настоящее время объемы информации об эндогенных опиоидах, их физиологических и фармакологических эффектах поистине необозримы, и здесь предпринята попытка донести до читателя лишь один аспект их активности — участие этих нейропептидов в регуляции ПП, аппетита и возможности коррекции пищевых импульсов.
Завершая обзор, хочется назвать имена тех ученых, которые, будучи в числе первых российских исследователей, не только обратили внимание на открытие эндогенных опиоидных соединений, но и вели активную работу по изучению роли нейропептидов и опиоидных пептидов как в экспериментальных, так и в клинических условиях, осуществляли научно-просветительную деятельность в этой сфере. К ним относятся выдающийся физиолог академик АН СССР А.М. Уголев, открывший пептидный гормон, содержащийся в экстрактах двенадцатиперстной кишки — арэнтерин (аппетит-регулирующий энтерин), автор теории «пристеночного пищеварения», а также замечательный терапевт и гастроэнтеролог член-корреспондент АМН СССР, профессор В.Г. Смагин, руководивший клиническими испытаниями первого в мире синтетического пептидного препарата на основе ЛЭК даларгина, доктор медицинских наук В.А. Виноградов, руководивший исследовательской группой в клинике гастроэнтерологии ЦНИЛ 4 ГУ при МЗ СССР, руководитель лаборатории синтеза пептидов ВКНЦ АМН СССР профессор М.И.Титов, синтезировавший даларгин и большое количество других синтетических пептидов. Эти ученые создали научные школы, из которых вышли многие современные специалисты, работающие в сфере инновационной биохимии, физиологии, нейроэндокринологии и нейрогастроэнтерологии.
Заключение
Нарушение аппетита и пищевого поведения является составной частью проблемы развития ожирения, приводящего в дальнейшем к заболеваниям, обусловленным нарушением метаболизма у этой группы больных. Многочисленные экспериментальные данные свидетельствуют об участии пептидов опиоидной системы в нейроэндокринной регуляции процессов, связанных с приемом пищи и пищеварением. На современном этапе стало возможным создание лекарственных средств на основе синтетических опиоидных пептидов.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.