Первый случай эзофагита, вызванного приемом лекарственного препарата, описан в 1970 г. J. Pemberton [1]: обнаружены язвы слизистой пищевода у пациента, принимавшего калия хлорид [2]. За время, прошедшее с той публикации, появился ряд статей с сообщениями о развитии лекарственно-индуцированного эзофагита на фоне применения многих лекарственных средств (ЛС) из разных фармакологических групп, они суммированы в таблице. В общей сложности выявлено около 100 ЛС, которые могут являться причиной развития лекарственно-индуцированного эзофагита [3]. Наиболее хорошо изучен эзофагит, ассоциированный с приемом антибиотиков, антиретровирусных и противоопухолевых препаратов, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [4]. Лекарственно-индуцированные поражения пищевода возникают в результате прямого токсического действия препаратов и их влияния на нервную систему (снижение уровня давления в нижнем пищеводном сфинктере, затруднение опорожнения желудка и т.д.) [2, 4]. ЛС также способны вызывать или усугублять течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и, как следствие, эзофагита [2, 4]. Лекарственно-индуцированные поражения пищевода существенно снижают качество жизни пациента.

Таблица. Лекарственные средства, прием которых ассоциирован с развитием лекарственно-индуцированного эзофагита [1—6, 9, 11, 12, 15—21, 23—29]

Группа лекарственных средств	Препарат	Механизм	Уровень доказательности
Антибиотики	Клиндамицин Доксициклин Пенициллин Рифампицин Тетрациклин Эритромицин Амоксициллин Метронидазол Ципрофлоксацин Клоксациллин	Прямое повреждение слизистой оболочки пищевода или снижение ее резистентности к рефлюктату	B/C
Антиретровирусные	Нелфинавир Залцитабин Зидовудин	Механизм неизвестен	C
Глюкокортикоиды	—	Снижение уровня давления в нижнем пищеводном сфинктере	A
Нестероидные противовоспалительные средства	Аспирин® Ибупрофен Напроксен Ацеклофенак Ацетаминофен Фенилбутазон	Прямое повреждение слизистой оболочки пищевода или снижение ее резистентности к рефлюктату	A/B
Препараты для химиотерапии	Блеомицин Цитарабин Дактиномицин Даунорубицин Флюороурацил Метотрексат Винкристин	Прямое повреждение слизистой оболочки пищевода или снижение ее резистентности к рефлюктату	B/C
Гормоны и их производные	Эстроген Прогестерон	Снижение уровня давления в нижнем пищеводном сфинктере	A
Антиаритмические	Хинидин	Прямое повреждение слизистой оболочки пищевода или снижение ее резистентности к рефлюктату	B
Антикоагулянты	Дабигатран Варфарин	Прямое повреждение слизистой оболочки пищевода или снижение ее резистентности к рефлюктату	B
Блокаторы кальциевых каналов	Нифедипин Амлодипин Фелодипин	Затруднение опорожнения желудка, снижение уровня давления в нижнем пищеводном сфинктере	B
Нитраты	Изосорбида динитрат	Снижение уровня давления в нижнем пищеводном сфинктере	A
Аденозинергические	Теофиллин	Снижение уровня давления в нижнем пищеводном сфинктере	A
Антихолинергические	Эмепрония бромид	Прямое повреждение слизистой оболочки пищевода	A
Сахароснижающие	Глимепирид	Механизм неизвестен	C
Бисфосфонаты	Алендронат Этидронат Памидронат медак Ибандронат	Прямое повреждение слизистой оболочки пищевода или снижение ее резистентности к рефлюктату	B
Антидепрессанты	Амитриптилин Дотипин Лофепрамин Кломипрамин	Снижение уровня давления в нижнем пищеводном сфинктере	B
Анксиолитики	Алпразолам	Механизм неизвестен	C
Бензодиазепины	Диазепам Золпидем	Снижение уровня давления в нижнем пищеводном сфинктере	A
Противоэпилептические	Фенитоин	Механизм неизвестен	C
Витамины	Аскорбиновая кислота	Прямое повреждение слизистой оболочки пищевода или снижение ее резистентности к рефлюктату	C
Макро- и микроэлементы	Железа сульфат Калия хлорид	Прямое повреждение слизистой оболочки пищевода или снижение ее резистентности к рефлюктату	C
Прочие лекарственные средства	Пинаверия бромид Тиропрамид	Механизм неизвестен	C

Примечание. Уровень доказательности: A — одно или более рандомизированных, контролируемых клинических исследований; B — нерандомизированные клинические исследования, проспективные обсервационные исследования, когортные исследования, ретроспективные исследования, исследования «случай — контроль», метаанализы и/или постмаркетинговое наблюдение; C — наличие одного или более опубликованных случаев или серии случаев.

Эпидемиология

Частота возникновения эзофагита, вызванного применением ЛС, окончательно не известна, однако имеются отдельные региональные исследования. Так, например, в Швеции заболеваемость лекарственно-индуцированным эзофагитом составляет 4 случая на 100 тыс. населения в год. Лекарственно-индуцированный эзофагит чаще встречается у женщин в возрасте 18—70 лет, а также у пожилых людей [4].

Классификация и патогенетические механизмы

ЛС, прием которых ассоциирован с развитием лекарственно-индуцированного эзофагита, можно условно разделить на три группы по действию на слизистую оболочку пищевода [4, 5]. Препараты первой группы вызывают временное повреждение слизистой оболочки вследствие низкого уровня pH при растворении в воде. Появляются локализованные дискретные язвы, которые после прекращения приема ЛС заживают самостоятельно без образования стриктур пищевода. К этой группе ЛС относятся доксициклин, тетрациклин, клиндамицин, эмепрония бромид, аскорбиновая кислота и железа сульфат (II). ЛС второй группы вызывают постоянное повреждение слизистой оболочки пищевода. К ним относятся хинидин, калия хлорид и бисфосфонаты. ЛС третьей группы, вызывающие постоянное повреждение слизистой оболочки пищевода со стриктурами, включают НПВС [4, 5]. По данным одного из исследований, число случаев эзофагита, вызванного препаратами первой группы, составляет 65,8%, препаратами второй группы — 12,4%, третьей группы — 21,8% [5].

Лекарственно-индуцированный эзофагит возникает в результате комбинации трех основных составляющих патогенетических механизмов: действия ЛС, особенностей пищевода и экзогенных факторов [4, 6]. ЛС могут вызывать эзофагит путем прямого или косвенного воздействия на слизистую оболочку пищевода [4]. Прямое воздействие заключается в образовании едких соединений (кислот, щелочей и др.), косвенное — в индукции системной реакции, способной повредить слизистую (например, индукция кислотного рефлюкса антагонистами кальциевых каналов) [4]. Кроме того, имеют значение следующие характеристики препарата: лекарственное покрытие, длительность контакта с пищеводом, скорость высвобождения, размер и форма.

Такие морфологические и функциональные нарушения, как ахалазия пищевода, стриктуры, рефлюкс, дивертикулы и грыжи пищевода, кардиомегалия могут повысить риск развития лекарственно-индуцированного эзофагита благодаря сопутствующему снижению давления в дистальной части пищевода. Однако эзофагит, вызванный приемом ЛС, может возникать и на фоне нормального состояния пищевода [4]. К экзогенным факторам, зависящим от пациента, относят положение тела при приеме ЛС, количество воды, принимаемой вместе с препаратом, время приема препарата и количество слюны [6].

Патофизиологические механизмы развития лекарственно-индуцированного эзофагита на фоне отдельных ЛС представлены в таблице.

Факторы риска

К факторам риска развития лекарственно-индуцированного эзофагита относят положение лежа на спине во время и в течение 30 мин после приема препарата, недостаточное количество воды при употреблении ЛС, употребление таблетированных лекарственных препаратов большого размера и/или в желатиновой капсуле, а также наличие сопутствующей патологии пищевода, характеризующейся снижением давления в нижнем пищеводном сфинктере [4].

Клиническая картина, диагностика и дифференциальная диагностика

Клиническая симптоматика лекарственно-индуцированного эзофагита не отличается от эзофагита другой этиологии [4]. Отмечается возникновение загрудинных болей, одинофагии, дисфагии, тошноты и рвоты [4, 7]. Тяжелые случаи лекарственно-индуцированного эзофагита могут сопровождаться снижением веса и/или желудочно-кишечными кровотечениями. Возникновение перечисленных симптомов коррелирует с фактом и/или временем приема лекарственных препаратов, способных вызывать эзофагит, временной интервал составляет от нескольких часов до 10 дней. Кроме того, в ходе сбора анамнеза необходимо обращать внимание на положение тела, в котором пациент принимает указанные лекарства [4].

Те или иные признаки патологии пищевода обнаруживаются у 99% пациентов с лекарственно-индуцированным эзофагитом [6]. В ходе эндоскопии могут выявляться различные патологические изменения: поверхностная эритема, эрозия слизистой, язвы пищевода (вплоть до образования «целующихся» язв в 43,6% случаев [8]), стриктуры, пищеводно-дыхательные свищи, перфорация пищевода. Поражения пищевода чаще встречаются в его средней трети (в одном из исследований поражения средней трети пищевода составили 78,2% [8]), поскольку в этом месте пищевод испытывает давление извне со стороны дуги аорты и левого предсердия, хотя в некоторых случаях могут локализовываться в дистальной или проксимальной части. При эндоскопическом исследовании можно обнаружить фрагменты лекарственных препаратов [7]. Использование эзофагоскопии особенно рекомендуется в случаях, когда пациент не реагирует на терапию или лекарственный препарат не может быть отменен [4].

При проведении эзофагографии рекомендуется использовать двойное контрастирование, так как одноконтрастное исследование может показать нормальные результаты. Во время процедуры обнаруживаются стриктуры, язвы пищевода, компрессия пищевода извне, аномалии подвижности [4, 6]. Гистологическое исследование биоптата слизистой пищевода не позволяет выявить этиологию лекарственно-индуцированного эзофагита. Обычно результатом являются доброкачественные язвы и острые воспалительные изменения, однако гистологическую оценку необходимо проводить для дифференциальной диагностики с инфекционной патологией и злокачественными новообразованиями пищевода [4].

Лекарственно-индуцированный эзофагит необходимо дифференцировать с эзофагитами другой этиологии и иной патологией пищевода: это герпетический эзофагит, эозинофильный эзофагит, кандидозный эзофагит, болезнь Крона, рефлюкс-эзофагит, гигантская язва пищевода.

Осложнения

К осложнениям лекарственно-индуцированного эзофагита относят: желудочно-кишечные кровотечения, стеноз и стриктуры пищевода, перфорацию пищевода, интрамуральную пищеводную гематому, медиастинит и др. [2].

Лечение

Для лечения лекарственно-индуцированного эзофагита рекомендуется прекратить прием препарата, вызвавшего это состояние, и провести симптоматическую терапию такими ЛС [2, 6, 7, 9], как лидокаин (местное облегчение болевого синдрома), ингибиторы протонного насоса (ИПН), антагонисты H2-рецепторов, антациды. Ежедневный прием ИПН в утреннее время у большинства пациентов позволяет быстро облегчить изжогу и излечивает эзофагит в течение нескольких недель [2, 6]. Пациентам, которые плохо реагируют на стандартную однократную суточную дозу ИПН, необходимо назначать ИПН 2 раза в день [6]. В ряде исследований рекомендуется применение сукральфата в комбинации с ИПН для создания защитного барьера слизистой [10, 11]. Необходимо отметить, что специальные исследования, посвященные лечению именно лекарственно-индуцированного эзофагита, не проведены. В тяжелых случаях (стриктуры пищевода, кровотечение из язвы, накопление ЛС в пораженном пищеводе и др.) показано проведение эндоскопического лечения [4].

Профилактика

Для профилактики лекарственно-индуцированного эзофагита рекомендуется не принимать лекарственные препараты перед сном и в положении лежа, а также принимать по одной таблетке за один раз, запивая ее 200—250 мл жидкости, чтобы увеличить амплитуду и продолжительность перистальтики пищевода [4]. У пожилых пациентов и пациентов с нарушениями моторики пищевода предпочтителен прием лекарственных препаратов в жидкой форме, по возможности исключаются препараты большого размера с желатиновым покрытием [4].

Прогноз

Прогноз у пациентов со своевременно диагностированным лекарственно-индуцированным эзофагитом обычно благоприятный [2]. Как правило, через неделю после прекращения приема ЛС и начала симптоматической терапии происходит восстановление слизистой оболочки пищевода. Контрольная эндоскопия обычно не требуется [2].

Отдельные препараты, прием которых ассоциирован с развитием лекарственно-индуцированного эзофагита и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Антибиотики. Лекарственно-индуцированный эзофагит могут вызывать некоторые антибиотики [6]. После растворения в слюне показатель pH тетрациклина и его производных меняется в кислую сторону. Имеется несколько сообщений о возникновении тяжелого эзофагита после приема тетрациклина с недостаточным количеством воды и непосредственно перед сном [5, 6]. Также существуют описания клинических случаев возникновения доксициклин-индуцированного эзофагита у больных малярией [12]. Эти пациенты жаловались на икоту, а при проведении эндоскопии у них обнаруживались эрозии и язвы пищевода [6]. В одном из исследований эзофагит, вызванный приемом доксициклина, обнаружен у 24 пациентов из 25 [10]. Средний возраст пациентов с эзофагитом, вызванным приемом антибиотиков, составляет около 30 лет [11].

Антиретровирусные ЛС. Зидовудин, подавляющий репликацию вируса иммунодефицита человека, также может вызывать лекарственно-индуцированный эзофагит, при этом обнаруживаются как множественные, так и крупные единичные язвы [6]. В одном из исследований у пациентки с зидовудин-индуцированным эзофагитом в анамнезе также имелись эпизоды приема лекарственных препаратов в положении лежа и без запивания водой [6]. Лекарственно-индуцированный эзофагит могут также вызывать такие антиретровирусные препараты, как нелфинавир и залцитабин [4].

Глюкокортикоиды. В одном из исследований показана способность дексаметазона снижать давление в нижнем пищеводном сфинктере [13]. Кроме того, имеются данные, что прием преднизолона увеличивает время контакта соляной кислоты со слизистой оболочкой пищевода более чем в 2 раза и тем самым увеличивает вероятность возникновения эзофагита [5].

НПВС. Поражения пищевода, вызванные приемом НПВС, остаются важной проблемой здравоохранения. Например, прием низких доз ацетилсалициловой кислоты может примерно в 2 раза повысить вероятность развития пептического эзофагита [9]. Среди патогенетических механизмов развития НПВС-индуцированного эзофагита выделяют усиление желудочной секреции и снижение pH, прямое контактное действие ЛС, снижение выработки бикарбонатов и изменение свойств слизи, торможение перистальтики желудка и провоцирование гастроэзофагеального рефлюкса [9]. Отмечается высокая вероятность возникновения внепищеводных симптомов (кашель, удушье, утренняя осиплость голоса, халитоз и др.). Выделяют следующие факторы риска возникновения НПВС-индуцированных поражений пищевода [9]: пожилой возраст, мужской пол, сопутствующий прием глюкокортикоидов, алендроната, низких доз ацетилсалициловой кислоты. Эрозивный эзофагит чаще обнаруживается у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при наличии грыжи пищеводного отверстия диафрагмы [9]. Частота формирования стриктур пищевода при НПВС-индуцированном эзофагите достигает 40—50% [11]. В одном из ретроспективных продольных контролируемых исследований выявлено, что прием НПВС повышает риск возникновения ГЭРБ в 2,11 раза [5].

Химиотерапевтические ЛС. Повреждения пищевода при приеме химиотерапевтических ЛС вызываются в основном их прямым действием на слизистую оболочку [5]. Описаны случаи эзофагита, индуцированного приемом блеомицина, цитарабина, дактиномицина, даунорубицина, флюороурацила, метротрексата, винкристина [7, 14].

Гормоны и их производные. Имеются данные о повышенном риске развития и более тяжелом течении ГЭРБ у пациенток, принимавших конъюгированные эстрогены в течение года и более, а также получавших изолированную терапию эстрогенами или изолированную терапию прогестероном [15, 16]. Однако при использовании комбинированной гормональной заместительной терапии увеличение риска развития ГЭРБ не обнаружено [5].

Антиаритмические ЛС. Установлена связь между возникновением эзофагита и пероральным приемом антиаритмического препарата хинидина [5, 11]. По данным одного из исследований, средний возраст пациентов с хинидин-индуцированным эзофагитом составил 60 лет [11].

Антикоагулянты. Дабигатрана этексилат — пероральный антикоагулянт, который находит в настоящее время все более широкое применение благодаря хорошей переносимости, эффективности и отсутствию необходимости контроля свертывающей системы крови. Однако в последнее десятилетие появляется все больше сообщений о возникновении побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при приеме препарата дабигатрана этексилат [17—19]. Y. Toya и соавт. [20] сообщают о возникновении дабигатран-индуцированного эзофагита у 20% участников исследования, по данным эндоскопического обследования [20]. Не существует ни одного исследования, в котором выявлялась бы распространенность дабигатран-индуцированного эзофагита, но в одном из ретроспективных обзоров 91 истории болезни пациентов, принимавших дабигатрана этексилат, отмечено, что у 19 (20,9%) больных при эндоскопическом исследовании верхних отделов желудочно-кишечного тракта обнаружены эндоскопические признаки эзофагита [18, 21].

В своей структуре дабигатрана этексилат содержит винную кислоту, которая, высвобождаясь в пищеводе, повреждает слизистую оболочку. Дабигатран-индуцированный эзофагит может как проявляться типичными симптомами (загрудинные боли, одинофагия, дисфагия и т.д.), так и протекать бессимптомно [17, 18]. Бессимптомное течение дабигатран-индуцированного эзофагита может долгое время оставаться незамеченным у пациентов, не проходящих эндоскопическое обследование [21]. Чаще всего пациенты, у которых обнаружен эзофагит, ассоциированный с приемом препарата дабигатрана этексилат, принимали его при фибрилляции желудочков в дозе 110 мг 2 раза в сутки [19]. Обычно для купирования симптомов дабигатран-индуцированного эзофагита достаточно прекращения приема данного препарата в сочетании с терапией ИПН в течение 1 нед [18].

Блокаторы кальциевых каналов. По данным одного из исследований, прием блокаторов кальциевых каналов в течение 6 лет индуцировал развитие ГЭРБ у 16,5% пациентов [22]. Чаще манифестация или обострение ГЭРБ происходит при приеме нифедипина (21,5%), амлодипина (23,8%) и фелодипина (21,5%) [5].

Нитраты. Нитраты уменьшают давление в нижнем пищеводном сфинктере, а также могут оказывать прямое повреждающее действие на слизистую оболочку пищевода, индуцируя развитие ГЭРБ и эзофагита [5]. Имеются результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, показывающие, что изосорбида динитрат значительно уменьшает давление в пищеводном сфинктере [23]. Даже продукты питания с повышенным содержанием нитратов могут увеличивать риск возникновения ГЭРБ в 3 раза [5].

Аденозинергические ЛС. Имеются данные рандомизированных контролируемых исследований, доказывающие индукцию ГЭРБ и усиление рефлюкса препаратами теофиллинового ряда благодаря снижению давления в нижнем пищеводном сфинктере [5, 24].

Антихолинергические ЛС. Эмепрония бромид — антихолинергический препарат, используемый для уменьшения частоты мочеиспусканий. Чаще его назначают женщинам, в связи с этим и среди пациентов с эзофагитом, индуцированным приемом эмепрония бромида, преобладают женщины [11]. Однако есть сообщение о возникновении эзофагита у детей, принимавших это ЛС [25].

Сахароснижающие ЛС. Имеются данные о способности сахароснижающего препарата глимепирид вызывать поражение пищевода, однако механизм его возникновения остается неизвестным [2, 5].

Бисфосфонаты. Алендронат, селективный ингибитор остеокластов, предотвращает резорбцию костной ткани и используется для профилактики и лечения остеопороза в постменопаузальном периоде. Однако ежедневное применение алендроната в дозе 40 мг увеличивает частоту возникновения осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта ввиду прямого воздействия на слизистую оболочку [6]. Имеется описание клинического случая развития алендронат-индуцированного эзофагита у пациентки с постменопаузальным остеопорозом при приеме алендроната в течение трех месяцев в дозе 10 мг/сут [3].

Другой препарат из группы бисфосфонатов, ризедронат, обладает меньшей токсичностью. В объединенном исследовании из 9 клинических испытаний, в которое вошли более 10 000 пациентов, не обнаружено статистически значимых различий между частотой возникновения побочных эффектов со стороны пищевода у пациентов, принимавших ризедронат, и пациентов, принимавших плацебо [11].

Антидепрессанты. Трициклические антидепрессанты при длительном применении могут индуцировать развитие ГЭРБ вследствие своего антихолинергического действия, вызывающего снижение давления в нижнем пищеводном сфинктере. Наиболее высокий риск развития ГЭРБ отмечается у пациентов, принимающих амитриптилин. Кроме того, возникновение поражений пищевода коррелирует с приемом дотипина, лофепрамина, кломипрамина [5].

Анксиолитики. В одном из исследований примерно у 30% пациентов, принимавших алпразолам, проявления ГЭРБ возникали преимущественно ночью из-за ингибирующего действия препарата на центральную нервную систему [5].

Бензодиазепины. Имеются данные о том, что препараты бензодиазепинового ряда снижают давление в нижнем пищеводном сфинктере, увеличивая продолжительность рефлюкса как у здоровых людей, так и у пациентов с ГЭРБ [5]. Например, назначение диазепама в дозе 5 мг/сут снижает уровень давления в нижнем пищеводном сфинктере на 18,9%, а в дозе 10 мг/сут — на 37,8% [5].

Противоэпилептические ЛС. Опубликовано описание клинического случая язвенного поражения пищевода в результате приема фенитоина у пациента пожилого возраста [26].

Витамины. Аскорбиновая кислота вследствие повреждающего действия на слизистую оболочку пищевода способна вызывать эзофагит и усиливать рефлюкс [5, 27].

Макро- и микроэлементы. Имеются сообщения о том, что эзофагит, связанный с приемом калия хлорида, чаще встречается у женщин с ревматическим пороком сердца [11]. Кроме того, существует вероятность развития повреждений пищевода, индуцированных приемом железа сульфата [11].

Прочие ЛС. Кроме перечисленных некоторые другие ЛС способны вызывать поражения пищевода, например пинаверия бромид, тиропрамид [2].

Заключение

Поражения пищевода, ассоциированные с приемом лекарственных средств, остаются актуальной проблемой, так как они сопровождаются клиническими симптомами, значительно ухудшающими качество жизни пациентов, а также могут вызвать тяжелые осложнения. Своевременная диагностика, лечение и профилактика лекарственно-индуцированных заболеваний пищевода являются важными задачами практикующего врача. Необходимо повышать информированность врачей общей практики, терапевтов, узких специалистов о возможности возникновения лекарственно-индуцированного эзофагита, поскольку имеется широкий спектр вызывающих его препаратов, которые применяют в различных областях медицины.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.