Терапия препаратами прямого противовирусного действия HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита. Всегда ли эрадикация вируса ведет к достижению полного клинического и иммунологического ответа?

Читать метаданные

Применение препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) высокоэффективно в лечении криоглобулинемического васкулита, ассоциированного с вирусом гепатита C (HCV-КВ), вызывая устойчивый вирусологический ответ (УВО) у 95—100% больных. Однако у ряда больных, несмотря на эрадикацию вируса, сохраняются иммунологические маркеры и иногда клинические признаки васкулита.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить клинический и иммунологический ответ у больных с HCV-КВ в сопоставлении с больными «бессимптомной» HCV-ассоциированной криоглобулинемией (HCV-КГ) после проведения курса терапии ПППД при длительном динамическом наблюдении.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование включено 45 больных: 23 с HCV-КВ и 22 с HCV-КГ, которым проводили противовирусную терапию ПППД. Клинико-иммунологические, вирусологические данные оценены до лечения, через 12 и 48 недель после окончания лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ

У 100% пациентов достигнут УВО после курса ПППД. У больных с HCV-КВ иммунологический ответ наблюдали у 56,5% к 12-й неделе (УВО12) и у 73,9% — к 48-й неделе (УВО48). У 6 (26,1%) больных иммунологический ответ не достигнут к УВО48. Частота полного и частичного клинического ответа к сроку УВО12 среди этих больных составила 65,2%, к сроку УВО48 — 78,3%. У 5 (21,7%) пациентов отдельные проявления HCV-КВ сохранялись и/или рецидивировали. У больных с HCV-КГ частота полного и частичного иммунологического ответа после терапии ПППД составила к сроку УВО12 — 77,3%, и к сроку УВО48 — 86,3%. Отсутствие ответа наблюдалось у 3 больных и характеризовалось криоглобулинемией следового уровня.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У большинства больных с HCV-КВ эрадикация HCV с помощью препаратов прямого противовирусного действия приводит к достижению клинико-иммунологической ремиссии заболевания. Однако у 20% больных сохраняются или рецидивируют проявления криоглобулинемического васкулита после окончания лечения. Поэтому больным с HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом, особенно с исходным тяжелым поражением кожи и почек, требуется долгосрочный мониторинг после достижения устойчивого вирусологического ответа.

Ключевые слова:

препараты прямого противовирусного действия

гепатит C

криоглобулинемический васкулит

устойчивый вирусологический ответ

иммунологический ответ

Авторы:

Милованова С.Ю.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

ORCID: 0000-0002-2687-6161

Козловская (Лысенко) Л.В.

ORCID: 0000-0001-5835-2269

Милованова Л.Ю.

ORCID: 0000-0002-5599-0350

Абдурахманов Д.Т.

ORCID: 0000-0002-3160-2771

Таранова М.В.

ORCID: 0000-0002-7363-6195

Дата поступления:

11.07.2023

Дата принятия в печать:

03.04.2024

Список литературы:

Bonacci M, Lens S, Mariño Z, Londoño MC, Rodriguez-Tajes S, Sánchez-Tapias JM, Ramos-Casals M, Hernández-Rodríguez J, Forns X. Long-Term Outcomes of Patients With HCV- Associated Cryoglobulinemic Vasculitis After Virologic Cure. Gastroenterology. 2018;155(2): 311—315. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.04.024
Bonacci M, Lens S, Londoño MC, Mariño Z, Cid MC, Ramos-Casals M, Sánchez-Tapias JM, Forns X, Hernández-Rodríguez J. Virologic, clinical, and immune response outcomes of patients with hepatitis C virus-associated cryoglobulinemia treated with direct-acting antivirals. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2017;15(4):575—583. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2016.09.158
Cacoub P, Vautier M, Desbois AC, Lafuma A, Saadoun D. Effectiveness and cost of hepatitis C virus cryoglobulinaemia vasculitis treatment: From interferon-based to direct-acting antivirals era. Liver International. 2017;37(12):1805—1813. https://doi.org/10.1111/liv.13465
Emery JS, Kuczynski M, La D, Almarzooqi S, Kowgier M, Shah H, Wong D, Janssen HLA, Feld JJ. Efficacy and Safety of Direct Acting Antivirals for the Treatment of Mixed Cryoglobulinemia. American Journal of Gastroenterology. 2017;112(8):1298—1308. https://doi.org/10.1038/ajg.2017.49
Artemova M, Abdurakhmanov D, Ignatova T, Mukhin N. Persistent hepatitis C virus- associated cryoglobulinemic vasculitis following virus eradication after direct-acting antiviral therapy. Hepatology. 2017;65(5):1770—1771. https://doi.org/10.1002/hep.28981
Gragnani L, Cerretelli G, Lorini S, Steidl C, Giovannelli A, Monti M, Petraccia L, Sadalla S, Urraro T, Caini P, Xheka A, Simone A, Arena U, Matucci-Cerinic M, Vergani D, Laffi G, Zignego AL. Interferon-free therapy in hepatitis C virus mixed cryoglobulinemia: prospective, controlled, clinical and quality of life analysis. Alimentary Pharm and Therapeutics. 2018;48(4):440—450. https://doi.org/10.1111/apt.14845
Gragnani L, Lorini S, Marri S, Basile U, Santarlasci V, Monti M, Madia F, Petraccia L, Stasi C, Marello N, Napodano C, Annunziato F, Zignego AL. Hematological and Genetic Markers in the Rational Approach to Patients With HCV Sustained Virological Response With or Without Persisting Cryoglobulinemic Vasculitis. Hepatology. 2021;74(3):1164—1173. https://doi.org/10.1002/hep.31804
Ferri C, Ramos-Casals M, Zignego AL, Arcaini L, Roccatello D, Antonelli A, Saadoun D, Desbois AC, Sebastiani M, Casato M, Lamprecht P, Mangia A, Tzioufas AG, Younossi ZM, Cacoub P; ISG-EHCV coauthors. International diagnostic guidelines for patients with HCV-related extrahepatic manifestations. A multidisciplinary expert statement. Autoimmunity Reviews. 2016;15(12): 1145—1160. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2016.09.006
Pellicano R, Leone N, Maiocco IA, Modena V, Arena V, Marietti G, Puiatti P, Palmas F, Rizzetto M, Ponzetto A. Chronic HCV hepatopathy and cryoglobulinemia. The associated clinical spectrum. Minerva Medica. 1999;90(1—2):1—5.
European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2016. Journal of Hepatology.2017;66(1):153—194. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.001
Zignego AL, Ramos-Casals M, Ferri C, Saadoun D, Arcaini L, Roccatello D, Antonelli A, Desbois AC, Comarmond C, Gragnani L, Casato M, Lamprecht P, Mangia A, Tzioufas AG, Younossi ZM, Cacoub P; ISG-EHCV. International therapeutic guidelines for patients with HCV-related extrahepatic disorders. A multidisciplinary expert statement. Autoimmunity Reviews. 2017;16(5): 523—541. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2017.03.004
Игнатова Т.М., Лысенко (Козловская) Л.В., Гордовская Н.Б., Чернова О.А., Милованова С.Ю. Криоглобулинемический васкулит, ассоциированный с вирусом гепатита C: 20-летний опыт лечения. Терапевтический архив. 2017;89(5):46—52. https://doi.org/10.17116/terarkh201789546—52
Pozzato G, Mazzaro C, Artemova M, Abdurakhmanov D, Grassi G, Crosato I, Mauro E, Ghersetti M, Zorat F, Bomben R, Bulian P, Gattei V. Direct-acting antiviral agents for hepatitis C virus-mixed cryoglobulinaemia: dissociated virological and haematological responses. British Journal of Haematology. 2020;191(5): 775—783. https://doi.org/10.1111/bjh.17036
Comarmond C, Garrido M, Pol S, Desbois AC, Costopoulos M, Le Garff-Tavernier M, Si Ahmed SN, Alric L, Fontaine H, Bellier B, Maciejewski A, Rosenzwajg M, Klatzmann D, Musset L, Poynard T, Cacoub P, Saadoun D. Direct-acting antiviral therapy restores immune tolerance to patients with hepatitis C virus-induced cryoglobulinemia vasculitis. Gastroenterology. 2017;152(8): 2052—2062. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.02.037
Visentini M, Conti V, Cagliuso M, Siciliano G, Scagnolari C, Casato M, Fiorilli M. Persistence of a Large Population of Exhausted Monoclonal B cells in Mixed Cryoglobuliemia After the Eradication of Hepatitis C Virus Infection. Journal of Clinical Immunology. 2012;32(4):729—735. https://doi.org/10.1007/s10875—012—9677—0
Arcaini L, Besson C, Frigeni M, Fontaine H, Goldaniga M, Casato M, Visentini M, Torres HA, Loustaud-Ratti V, Peveling-Oberhag J, Fabris P, Rossotti R, Zaja F, Rigacci L, Rattotti S, Bruno R, Merli M, Dorival C, Alric L, Jaccard A, Pol S, Carrat F, Ferretti VV, Visco C, Hermine O. Interferon-free antiviral treatment in B-cell lymphoproliferative disorders associated with hepatitis C virus infection. Blood. 2016;128(21):2527—2532. https://doi.org/10.1182/blood-2016—05—714667

Закрыть метаданные

Введение

Накопленный к настоящему времени опыт применения в лечении больных с HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом (HCV-КВ) препаратами прямого противовирусного действия (ПППД), показал, что эти лекарственные средства, селективно блокируя различные этапы внутриклеточной репликации вируса, обладают высокой эффективностью (элиминация вируса происходит в 95% случаев), хорошей переносимостью, отсутствием серьезных нежелательных явлений. У большинства больных элиминация вируса приводит к регрессу и/или полному исчезновению проявлений (в том числе внепеченочных) заболевания [1—4]. Однако у некоторых больных, несмотря на эрадикацию вируса, сохраняются или рецидивируют криоглобулинемия (КГ) и отдельные клинические проявления системного васкулита [5—7]. В целом отдаленный прогноз, частота и причины недостижения полной ремиссии с возможностью рецидива иммунологических и клинических проявлений криоглобулинемического васкулита (КВ) у больных с HCV-инфекцией после достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) остаются до конца не ясными.

Цель исследования — оценить клинический и иммунологический ответ у больных с HCV-КВ в сопоставлении с больными «бессимптомной» HCV-ассоциированной криоглобулинемией (HCV-КГ) после проведения курса терапии ПППД при длительном динамическом наблюдении.

Материал и методы

В исследование включено 45 больных с хронической HCV-инфекцией и смешанной КГ, наблюдавшихся в Клинике ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) в период с 2017 по 2020 г. Больные были разделены на 2 группы: 23 пациента с криоглобулинемическим васкулитом (HCV-КВ) — группа I и 22 пациента с «бессимптомной» криоглобулинемией (HCV-КГ) — группа II. Пациенты обеих групп сопоставимы по полу, возрасту, уровню HCV-РНК в сыворотке крови, генотипу HCV, наличию цирроза печени на момент начала терапии (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика больных до начала лечения препаратами прямого противовирусного действия

Признаки, частота, выраженность	Группа I Больные с HCV-КВ, n=23	Группа II Больные с HCV-КГ, n=22	p
Женщины, n (%)	17 (73,9)	16 (72,7)	0,815
Средний возраст, лет	56,4±7,2	54,6±9,4	0,723
Уровень HCV-РНК, копий/мл	3,9±2,2×10⁶	3,2±2,0×10⁶	0,542
Генотип HCV, n (%):
1а	1 (4,3)	2 (9,1)	0,095
1b	14 (60,8)	13 (59,1)	0,879
2	3 (13,0)	2 (9,1)	0,617
3	5 (21,7)	5 (22,7)	0,896
Цирроз печени, n (%)	14 (60,9)	15 (68,2)	0,617
Криокрит, %	3,4 [1,4—6,3]	1,6 [1,2—2,6]	0,003
Уровень РФ, МЕ/мл	110 [32—990]	16 [10—42]	0,007
C4-комплемент, г/л	0,05 [0,01—0,08]	0,10 [0,08—0,19]	0,023
M-градиент, n (%)	6 (26,1)	—	—
Пурпура, n (%)	20 (86,9)	—	—
Язвенно-некротический ангиит, n (%)	3 (13,0)	—	—
Артралгии, n (%)	13 (56,5)	—	—
Периферическая полинейропатия, n (%)	9 (39,1)	—	—
Сенсорная полинейропатия, n (%)	6 (26,1)	—	—
Сенсорно-моторная полинейропатия, n (%)	3 (13,0)	—	—
Поражение почек, n (%)	10 (43,5)	—	—
Поражение легких, n (%)	3 (13,0)	—	—
Вторичный синдром Шегрена, n (%)	4 (17,4)	—	—

Примечание. РФ — ревматоидный фактор (норма ≤20 ME/мл); C4 — уровень C4 компонента комплемента (норма 0,1—0,4 г/л).

Среди 45 больных (23 больных с HCV-КВ и 22 больных с HCV-КГ), получивших терапию ПППД, преобладали женщины — 17 (73,9%) в группе I и 16 (72,7%) — в группе II, возраст к началу терапии составил соответственно 56,4±7,2 и 54,5±9,4 года. Не выявлено разницы между группами до начала терапии ПППД по исходной вирусной нагрузке и генотипу (у большинства больных обеих групп выявлен генотип HCV-1b). В то же время в группе II оказалось больше больных с циррозом печени, однако разница с группой I не достигла статистической значимости (табл. 1).

У больных с HCV-КВ (группа I) по сравнению с больными HCV-КГ (группа II) статистически значимо чаще регистрировали более высокий уровень криокрита, разница по среднему показателю с показателями у больных группы II была высоко статистически значима (p=0,003). У больных с HCV-КВ (группа I) по сравнению с больными HCV-КГ (группа II), отмечено более значимое повышение уровня ревматоидного фактора (РФ) (p=0,007). Гипокомплементемия наблюдалась у всех 23 больных с HCV-КВ и только у 7 больных группы HCV-КГ (разница по этому показателю статистически значима), у больных с HCV-КВ снижение уровня C4 было более выраженным (p=0,023).

У 6 (26,1%) больных HCV-КВ (группа I) до начала противовирусной терапии по результатам иммуноэлектрофореза белков сыворотки крови выявлена моноклональная гаммапатия (M-градиент), у 2 — в последующем, несмотря на эрадикацию вируса, развилась B-клеточная неходжкинская лимфома (B-НХЛ).

В целом у больных HCV-КВ (группа I) более значимые иммунологические сдвиги ассоциировались с широким спектром клинических проявлений, среди которых наиболее часто выявлялись пурпура (86,9%), в отдельных случаях с язвенно-некротическими изменениями (13,1%), артралгии (56,5%). Реже отмечались органные поражения: периферическая полиневропатия (39,1%), поражение легких (17,4%), патология почек — гломерулонефрит (43,5%), вторичный синдром Шегрена (13,1%).

Диагноз хронического гепатита C (ХГС) устанавливали на основании наличия антител к HCV и выявления РНК HCV методом полимеразной цепной реакции не менее чем за 6 мес до исследования. У всех пациентов определяли генотип HCV и уровень виремии. Диагноз цирроза печени подтверждали неинвазивными тестами: эластометрию выполняли на аппарате FibroScan (Echosens, Франция), данными ультразвукового исследования (расширение вен портальной системы, спленомегалия, асцит), данными эзофагогастродуоденоскопии (наличие варикозного расширения вен пищевода и желудка различной степени выраженности).

У всех обследуемых больных оценивали наличие цирроза печени, результаты иммунологического исследования с определением уровня криоглобулинов, РФ, C4-компонента комплемента. Согласно стандартным критериям диагностики КВ [8], учитывали клинические проявления — поражения кожи, нервной системы, почек, суставов, мышц, легких, вторичный синдром Шегрена. Поражение почек оценивали по выраженности суточной протеинурии (СПУ), гематурии (ГУ), стадии хронической болезни почек — ХБП (рСКФ по CKD-EPI). У всех больных обеих групп исследования определяли уровень криоглобулинов в сыворотке крови по методу R. Pellicano [9]. Величину криокрита определяли по отношению содержания осажденных криоглобулинов к общему объему сыворотки (в процентах).

Всем 45 больным проведено лечение ПППД, схема и продолжительность (12 или 24 недели) подобраны на основе генотипа/подтипа вируса (HCV), предшествующей терапии и тяжести заболевания печени в соответствии с рекомендациями EASL [10]. При этом обе группы больных существенно не различались по составу применяемых схем противовирусной терапии (ПВТ), большинство схем содержало софосбувир (табл. 2). Устойчивый вирусологический ответ (УВО₁₂) диагностировался при неопределяемом уровне РНК HCV через 12 нед после прекращения лечения. Уровень РНК HCV оценивали исходно (до лечения), в конце лечения, через 12 и 48 нед после окончания лечения.

Таблица 2. Схемы противовирусной терапии

Схема лечения	Все больные, n=45	Группа I. Больные с HCV-КВ, n=23	Группа II. Больные с HCV-КГ, n=22
ASU+DAC	3	1	2
SOF+LED	5	3	2
SOF+DAC	15	7	8
SOF+LED+RV	3	1	2
SOF+SIM	2	1	1
SOF+VEL	7	2	5
SOF+DAC+RV	7	6	1
Viekira-PAK	3	2	1

Примечание. ASU+DAC — асунапревир+даклатасвир; SOF+LED —софосбувир+ледипасвир; SOF+DAC — софосбувир+даклатасвир; SOF+DAC+ASU — софосбувир+даклатасвир+симепревир; SOF+SIM — софосбувир+симепревир; SOF+VEL — софосбувир+велпатасвир; RV —рибавирин.

После завершения ПВТ все больные продолжали наблюдаться в Клинике ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева. Степень (полноту) иммунологического и клинического ответа на лечение оценивали в динамике на сроках УВО₁₂ и УВО₄₈, т.е. через 12 и 48 нед после эрадикации вируса.

Иммунологический ответ определен как «полный» при невыявлении криоглобулинов в крови, нормализации сывороточного уровня РФ и комплемента; «частичный» иммунологический ответ — при улучшении этих параметров более чем на 50% от исходных; «отсутствие ответа» — при сохранении исходного уровня, или если улучшение составило менее 50% от исходного уровня.

«Полный» клинический ответ считали достигнутым при исчезновении всех исходных клинических проявлений КВ, «частичный» клинический ответ — при исчезновении или улучшении как минимум половины исходных симптомов и «недостижение ответа» — при отсутствии улучшения или сохранении более половины исходных симптомов КВ.

Для оценки основных характеристик больных в начале и в конце исследования использовали стандартные параметры описательной статистики: медиана с межквартильным диапазоном (IQR) — для ненормально распределенных количественных значений, среднее значение со стандартным отклонением (SD) — для нормально распределенных количественных значений и частоту n (%)— для качественных значений. Для анализа различий между группами применяли критерий χ² для качественных значений и U-критерий Манна—Уитни — для количественных значений. Все различия считали статистически значимыми при p<0,05. Статистическая обработка данных проведена с помощью программы SPSS версия 21.0 (SPSS Inc., США).

Результаты

Характеристика вирусологического ответа на лечение ПППД обследованных больных. После проведенного курса ПППД через 12 нед УВО₁₂ достигнут у всех 45 (100% больных). Серьезных нежелательных явлений, кроме развития интенсивного кожного зуда у 1 больного (прием ПППД прекращен на 16-й неделе, но при этом достигнут УВО), не было.

Характеристика иммунологического ответа на лечение ПППД. В соответствии с ранее приведенными критериями частота полного (исчезновение КГ, нормализация РФ и C4) и частичного иммунологического ответа (улучшение показателей КГ, РФ и C4 более чем на 50%) наблюдалась к моменту достижения УВО₁₂ у 13 (56,5%) больных HCV-КВ (группа I) и увеличилась к моменту достижения УВО₄₈ до 17 (73,9%) больных. У 6 (26,1%) больных HCV-КВ с достигнутой авиремией иммунологические сдвиги (повышение РФ, КГ, и снижение C4) сохранялись к сроку УВО₄₈ и далее, что расценено нами как «отсутствие ответа».

У больных HCV-КГ (группа II) при меньшей исходной степени выраженности иммунологических сдвигов отмечался пролонгированный иммунологический ответ: к сроку УВО₁₂ частота полного и частичного ответа в целом составила 77,3%, к сроку УВО₄₈ — 86,3%. У 3 больных КГ следового уровня выявлялась и далее в течение всего периода наблюдения.

Характеристика клинического ответа на разных сроках после лечения ПППД. Уже через 12 нед после окончания лечения к сроку УВО₁₂ суммарная частота полного и частичного клинического ответа у больных с HCV-КВ составила 65,2%. Клинический ответ, так же как и иммунологический, имел пролонгированный характер — к сроку УВО₄₈ частота клинического полного и частичного ответа в сумме увеличилась до 78,3%. У остальных 5 (21,7%) больных отдельные проявления КВ сохранялись и/или рецидивировали. К завершению лечения пурпура полностью регрессировала у 15 (65,2%) больных, число больных с улучшением не изменилось к УВО₄₈. Однако у 5 (21,7%) пациентов кожная пурпура имела персистирующее течение, выявлялась на протяжении всего срока наблюдения. В том числе у 3 больных с язвенно-некротическими изменениями кожи после первоначального улучшения с эпителизацией кожных дефектов произошел рецидив язвенно-некротического ангиита через 12 (у 1 пациента) и 48 нед (у 2 пациентов) после достижения и сохранения УВО.

У 6 (26,1%) из 9 больных с поражением периферической нервной системы стойкое улучшение наступило быстро — к сроку УВО₁₂ и сохранялось до УВО₄₈, но у 3 (13%) больных парестезии и нарушение чувствительности отмечались на всем протяжении наблюдения.

У 4 (40%) из 10 больных с поражением почек отмечено улучшение клинических симптомов (снижение протеинурии, эритроцитурии, повышение рСКФ) уже к сроку УВО₁₂ и у 2 больных — к сроку УВО₂₄. Еще у 4 больных улучшения не произошло, у 2 из них возникло обострение гломерулонефрита в виде появления нефротического и остронефритического синдромов, потребовалось назначение иммуносупрессивных препаратов.

В целом к сроку УВО₄₈ из клинических проявлений КВ чаще сохранялись пурпура — у 5 пациентов, язвенно-некротический ангиит — у 3, полинейропатия — у 3, поражение почек — у 4. Мы расценили этих больных как не ответивших на лечение.

Кроме того, у 6 (26,1%) наблюдаемых нами больных с HCV-КВ выявлена моноклональная гаммапатия (М-градиент), из них у 1 больного через полтора года после окончания ПВТ впервые диагностирована диффузная крупноклеточная лимфома. Следует отметить, что у данного больного HCV-КВ характеризовался язвенно-некротическим поражением кожи, артралгиями, поражением легких, а также вторичным синдромом Шегрена, что свидетельствует о тяжелом течении КВ. И даже после успешной противовирусной терапии у больного сохранялись симптомы васкулита. Еще у 1 больной в нашем наблюдении исходно также отмечались моноклональная секреция (М-градиент), спленомегалия, увеличение внутрибрюшных лимфатических узлов по результатам МСКТ, однако при трепанобиопсии лимфопролиферативное заболевание не подтверждено. Через год после окончания ПВТ с достижением УВО у больной появились лихорадка, увеличение размеров селезенки до 28,5×22,0 см. Проведена спленэктомия с гистологическим исследованием, которое позволило диагностировать В-НХЛ из клеток маргинальной зоны. У остальных 4 больных с выявленным М-градиентом до начала ПВТ отмечено значительное его снижение или исчезновение после достижения УВО₄₈ (табл. 3).

Таблица 3. Клинико-иммунологические данные больных с HCV-КГ и HCV-КВ — исходные, через 12 (УВО₁₂) и 48 недель (УВО₄₈)

Параметр	Группа I. Больные с HCV-КВ, n=23				Группа II. Больные с HCV-КГ, n=22
Параметр	Исходно	УВО₁₂	УВО₄₈	p для тренда	Исходно	УВО₁₂	УВО₄₈	p для тренда
HCV RNA, n (%)	3,9±2,2×10⁶	—	—	—	3,2±2,0×10⁶	—	—	—
Криокрит, n (%)	3,4 [1,4—6,3]	1,1 [0—1,6]	0,60 [0—0,7]	0,002	1,6 [1,2—2,6]	—	—	0,024
C4 комплемент, г/л	0,05 [0,01—0,08]	0,12 [0,05—0,15]	0,15 [0,08—0,18]	0,013	0,10 [0,08—0,19]	0,15 [0,09—0,17]	0,17 [0,12—0,21]	0,012
РФ, МЕ/мл	110 [32—990]	48 [20—76]	32 [16—57]	0,027	18 [14—48]	14 [11—22]	12 [11—16]	0,047
М-градиент, n (%)	6 (26,1)	5 (21,7)	3 (13,0)	0,016	—	—	—	—
Иммунологический ответ (полный, частичный), n (%)	—	15 (62,5)	17 (73,9)	0,054	—	17 (77,3)	19 (86,3)	0,039
Пурпура, n (%)	20 (86,9)	5 (21,7)	5 (21,7)	0,032	—	—	—	—
Язвенно-некротический ангиит, n (%)	3 (13,0)	1 (4,3)	3 (13,0)	0,067	—	—	—	—
Перифрическая полиневропатия, n (%)	9 (39,1)	3 (13,0)	3 (13,0)	0,048	—	—	—	—
Поражение почек, n (%)	10 (43,5)	6 (26,1)	4 (17,4)	0,016	—	—	—	—
Клинический ответ (полный, частичный), n (%)	—	13 (56,5)	17 (73,9)	0,036	—	—	—	—

Одной из задач работы был поиск маркеров отсутствия клинического и иммунологического ответа на период УВО_12—4₈ для определения их прогностического значения в оценке эффективности ПВТ у больных HCV-КВ.

Ни продолжительность лечения (12 или 24 нед) (p>0,05), ни различия в схемах ПППД (p>0,05) не влияли на клинические и иммунологические результаты. Несмотря на то что большинство проявлений васкулита исчезли или улучшились, у 6 больных сохранялись или рецидивировали клинические и иммунологические проявления васкулита. У всех этих пациентов исходно (до лечения) диагностировано более тяжелое поражение кожи (язвенно-некротический ангиит), почек (нефротический, остронефритический синдромы). У 5 из этих пациентов диагностирован цирроз печени, выявлен исходно более высокий уровень РФ.

Обсуждение

С современных позиций целью терапии больных с HCV-КВ является достижение полного ответа, который складывается из вирусологического (эрадикация вируса), клинического (регресс клинических проявлений васкулита), а также иммунологического (исчезновение КГ, нормализация РФ, комплемента) ответов [4, 11].

Результаты лечения больных HCV-КВ значительно улучшились благодаря внедрению в практику новых ПППД. В большинстве работ, проведенных за последнее время, показано, что при применении ПППД возможно достижение УВО у большинства больных КВ, и его частота сопоставима с частотой УВО у больных с бессимптомной КГ. Отмечено положительное влияние терапии ПППД на отдаленный прогноз заболевания (длительность клинической ремиссии, уменьшение частоты рецидивов) [2, 6].

В настоящем исследовании УВО после лечения ПППД достигнут у всех 45 (100%) больных с КВ и смешанной КГ, ассоциированных с HCV-инфекцией, что соответствует данным литературы и полученным нами ранее результатам (более, чем в 95% случаев) при минимальном риске (<10%) нежелательных явлений по сравнению с терапией препаратами интерферона [3, 5, 12, 13].

Однако опыт лечения ПППД показал, что, несмотря на высокую частоту достижения УВО, не у всех больных удалось получить полный иммунологический ответ, у значительной части больных сохранялись иммунологические маркеры лимфопролиферации — выявление КГ, повышение активности РФ, снижение уровня комплемента, которые имели тенденцию к снижению со временем, но полностью не регрессировали. Это свидетельствует о пролонгированном характере иммунологического ответа на HCV-инфекцию, связанном, как предполагается, с тем, что пролиферация B-лимфоцитов и продукция КГ становится независимой от стимуляции вирусом и может продолжаться в условиях авиремии.

В нашем исследовании более длительное наблюдение за больными с HCV-КВ (12 мес) показало, что частота иммунологического и клинического ответа увеличивалась через более длительный срок после достижения УВО. Действительно, по сравнению с нашими ранними наблюдениями и данными литературы последних лет, иммунологический ответ с нормализацией иммунологических показателей достигается у 70% пациентов, ответивших на лечение ПППД, только к 1—2-му году наблюдения.

Сходные результаты получили M. Bonacci и соавт., которые так же, как и мы, на основе динамического наблюдения больных с HCV-КВ (более 2 лет) после окончания терапии ПППД показали, что необходимо более длительное время для реверсии экспансии B-лимфоцитов [1, 2]. В подтверждение этого положения C. Comarmond и соавт. отметили снижение числа аутореактивных B-лимфоцитов спустя 24 нед после терапии ПППД [14].

В нашем наблюдении больные с поражением кожи (язвенно-некротический ангиит), почек, периферической нервной системы также имели низкую частоту иммунологического и клинического ответа на лечение, несмотря на достижение УВО, и в результате большинству в дальнейшем потребовалось проведение иммуносупрессивной терапии, лечение препаратами моноклональных CD20 антител (ритуксимабом).

Действительно, по нашим данным, у небольшого числа больных (менее 20%) циркулирующие криоглобулины сохраняются длительно после прекращения терапии (12 мес и дольше), из чего следует, что возможна остаточная иммунологическая активация, несмотря на ликвидацию вируса. Клональная экспансия CD21(low) V(H)1—69(+) B-клеток может зависеть от постоянной стимуляции HCV, тогда как их MZ-подобные аналоги, невосприимчивые к стимуляции TLR9 (Toll-like receptor 9), могут сохраняться в течение нескольких месяцев после эрадикации HCV. Длительное выживание MZ-подобных B-клеток после отмены первоначального провоцирующего стимула (вирусного триггера) может обусловить накопление аутореактивных B-клеток [15].

L. Gragnani и соавт. провели оценку остаточной клональности B-клеток с использованием проточной цитофлуориметрии клеток костного мозга, определения соотношение κ/λ свободных легких цепей иммуноглобулинов сыворотки и выявления хромосомной транслокации t (14;18) в периферических B-лимфоцитах у больных с HCV-КВ, стратифицированных на основе персистенции/рецидива васкулита в течение длительного периода наблюдения (12 мес) после терапии. Авторы выявили исходно более высокую частоту измененного соотношения κ/λ свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке крови и более высокую частоту хромосомной транслокации t (14; 18) у лиц с сохранением или рецидивом симптомов КВ. Кроме того, имелась четкая прямая корреляция между наличием остаточной клональной экспансии B-лимфоцитов и сохранением/рецидивом симптомов HCV-КВ [7].

На это указывают и наши собственные данные о возникновении у больных КВ поздних (в сроки свыше 6 мес после ПВТ) рецидивов васкулита и даже о развитии B-НХЛ при сохранении авиремии [5]. У наблюдаемых нами 6 больных с HCV-КВ с персистенцией КГ, несмотря на достигнутый УВО₁₂ и первоначально отмеченное уменьшение клинических симптомов, развилось обострение КВ в сроки 6—12 мес после констатации УВО₁₂, при этом у всех — с обострением пурпуры, симптомов со стороны почек, периферической нервной системы. У 2 больных с HCV-КВ, у которых наряду с персистирующей КГ наблюдалась стойкая олигосекреторная моноклональная гаммапатия (М-градиент), диагностирована B-НХЛ — диффузная крупноклеточная и индолентная из клеток маргинальной зоны селезенки. У этих больных отмечался длительный период инфицирования HCV до начала ПВТ, наблюдались упорная рецидивирующая пурпура и синдром Шегрена, который при КГ связывают с плохим прогнозом и риском B-НХЛ.

Неоднозначно мнение относительно влияния ПППД на B-НХЛ. В течение многих лет ИФН-альфа, учитывая его мощную антипролиферативную активность, использовали для лечения некоторых лимфо- и миелопролиферативных заболеваний, в том числе хронического миелоидного лейкоза, миеломы и вялотекущих неходжкинских лимфом. Считалось, что ИФН-альфа вместе с элиминацией РНК HCV может противодействовать клональной экспансии и образованию криоглобулинов [2, 4]. В то же время ПППД, способные подавлять вирусную репликацию, намного эффективнее, чем схемы на основе ИФН, не обладают в такой же степени антипролиферативными свойствами, и, следовательно, менее эффективны в устранении моноклональной пролиферации B-клеток и КГ [12, 16]. Так, по данным L. Arcaini и соавт., все пациенты с индолентными И-НХЛ достигли УВО (кроме одного — с декомпенсированным циррозом печени), однако гематологический ответ оказался менее удовлетворительным. Только у 32% получена полная ремиссия И-НХЛ, а в большинстве случаев частичной ремиссии отмечался рецидив или прогрессирование заболевания, в связи с этим потребовалось проведение химио-/иммунотерапии. Наибольшая эффективность отмечена в отношении лимфом маргинальной зоны селезенки, при других типах лечение ПППД было малоэффективным [16].

Заключение

Проблему лечения больных с HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом и HCV-ассоциированной криоглобулинемией нельзя считать полностью решенной, несмотря на внедрение в терапию препаратов прямого противовирусного действия с высоким противовирусным эффектом. Наше исследование подтверждает, что терапия препаратами прямого противовирусного действия вызывает вирусологический ответ у 100% больных HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом, но при этом обеспечивает недостаточно удовлетворительный клинический и иммунологический ответ.

Важным аспектом, который следует учитывать, является оптимизация сроков начала лечения препаратами прямого противовирусного действия с целью ранней элиминации вируса, пока индуцированная B-клеточная лимфопролиферация не становится независимой (необратимой) от вирусной репликации. Наши данные указывают на необходимость длительного наблюдения больных с HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом после достижения устойчивого вирусологического ответа, и наличие персистенции криоглобулинемии и связанных с ней клинических проявлений HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита указывает на необходимость присоединения патогенетических иммуносупрессивных средств.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Милованова С.Ю., Абдурахманов Д.Т.

Сбор и обработка материала — Милованова С.Ю., Милованова Л.Ю., Таранова М.В.

Статистический анализ данных — Милованова Л.Ю., Таранова М.В.

Написание текста — Милованова С.Ю.

Редактирование — Козловская (Лысенко) Л.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution:

Study design and concept — Milovanova S.Yu., Abdurahmanov D.T.

Data collection and processing — Milovanova S.Yu., Milovanova L.Yu., Taranova M.V.

Statistical analysis —Milovanova L.Yu., Taranova M.V.

Text writing — Milovanova S.Yu.

Editing —Kozlovskaya (Lysenko) L.V.