Введение

Онкологическое заболевание является независимым фактором риска венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), к которым относятся тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) и тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ). Данный тип осложнений диагностируется в 7 раз чаще у онкологических больных по сравнению с общей популяцией, что обусловлено множеством факторов: наличием опухоли, оперативным вмешательством, химиотерапией, лучевой и гормонотерапией, наличием центрального венозного доступа, трансфузией компонентов крови, применением эритропоэтинов и рядом других факторов [1, 2]. К наиболее тромбогенным злокачественным новообразованиям (ЗНО) относят рак поджелудочной железы, желудка, легкого, опухоли головного мозга, миелопролиферативные заболевания и онкогинекологические заболевания [3].

ВТЭО с наибольшей вероятностью возникают в течение первых 6 мес после установки диагноза ЗНО, а также при прогрессировании опухоли [1]. Дополнительно повышают риск возникновения венозного тромбоза иммобилизация больного, неврологический дефицит, экстравазальная компрессия опухолью магистральных сосудов. Несмотря на разработанные клинические рекомендации по профилактике ВТЭО, отмечается высокая частота таких осложнений у онкологических больных. Так, по данным масштабного метаанализа, оценивающего частоту ВТЭО на хирургическом этапе лечения ЗНО, который включает 136 исследований и почти 1,5 млн онкологических больных, ТГВ на фоне стандартной антикоагулянтной профилактики диагностируется у 6,6%, а ТЭЛА — у 0,8% онкологических пациентов [4]. При этом установлено, что риск развития послеоперационного тромбоза у онкологических больных в 2 раза выше по сравнению с хирургическими пациентами без ЗНО и снижается только через 12 нед после оперативного вмешательства. Интересно то, что наиболее высокая частота ВТЭО была зарегистрирована у больных с саркомами костей и мягких тканей (10,6%, 95% ДИ 2,9—18,2) и раком легкого (8,1%, 95% ДИ 3,7—12,6). По результатам анализа также было выявлено, что онкологические пациенты с ВТЭО по сравнению с пациентами без тромбозов имели выше риск летальных исходов при наблюдении в течение 3 мес (11,15, 95% ДИ 4,07—30,56; I2 (гетерогенность группы) = 92,0%). В этом исследовании авторы к значимым факторам риска ВТЭО отнесли возраст больного, неоадъювантную лучевую терапию, переливание компонентов крови и длительность операции.

В 2019 г. были опубликованы данные метаанализа, оценивающего частоту ВТЭО у 34 555 амбулаторных онкологических больных. Частота эпизодов ВТЭО достигла 6,9% за 6 мес наблюдения. При высоком риске ВТЭО (3 балла и более по шкале Khorana) вероятность развития венозного тромбоза в 2 раза выше по сравнению с пациентами среднего и низкого риска (до 2 баллов). При этом наиболее часто ВТЭО возникали при ЗНО желудочно-кишечного (ЖКТ) (13%) и урогенитального (18,2%) тракта, онкогематологических заболеваниях (7,1%) и раке легкого (6,4%). Из всех пациентов, у которых в течение 6 мес было диагностировано ВТЭО, 23,4% относились к группе высокого риска, остальные (76,6%) — к группе среднего и низкого риска [5].

Сложности лечения ВТЭО у онкологического больного связаны с высоким риском как рецидива тромбоза, так и геморрагических осложнений, частота которых в 2—4 раза выше, чем в общей популяции [6, 7].

К независимым предикторам рецидива ВТЭО относят рак поджелудочной железы, ЗНО головного мозга, миелопролиферативные заболевания, рак яичников, рак легкого, неврологический дефицит (парез или плегия нижних конечностей), прогрессирование ЗНО и IV стадия заболевания [1]. В исследовании CATCH были выявлены дополнительные факторы рецидива ВТЭО — экстравазальная компрессия магистральных вен и гепатобилиарная локализация опухоли [8].

Ряд ЗНО, к которым относятся опухоли центральной нервной системы (ЦНС), опухоли головы и шеи, ЖКТ и урогенитального тракта, сопровождаются высоким риском геморрагических осложнений. Риск кровотечения на фоне антикоагулянтной терапии также увеличивается при распаде опухоли, язвенной форме рака (рак желудка, шейки матки, прямой кишки и т.д.), почечной недостаточности, тромбоцитопении. Так, в регистре RIETE высокая частота геморрагических осложнений зафиксирована у пациентов с ограничением подвижности, наличием отдаленных метастазов, недавним кровотечением и почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) [9]. В исследовании CATCH показано, что риск клинически значимого кровотечения увеличивается у пожилых пациентов (старше 75 лет) и при ЗНО ЦНС [8].

Согласно большинству клинических рекомендаций по лечению рак-ассоциированных тромбозов (RUSSCO, NCCN, ESMO, ASCO), низкомолекулярные гепарины (НМГ) являются основными препаратами для лечения ВТЭО с длительностью терапии не менее 6 мес [10—13]. В реальной клинической практике лишь около половины пациентов со ЗНО получают НМГ при лечении ВТЭО. По результатам ретроспективного анализа базы данных Humana Database, только 37% пациентов придерживаются рекомендаций по долгосрочному лечению парентеральными антикоагулянтами с медианой продолжительности терапии 3,3 мес [14]. По данным регистра GARFIELD VTE с периодом наблюдения до 3 лет, онкологические пациенты получают парентеральные антикоагулянты только в 58,9% случаев. Частота назначения прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) онкологическим больным с ВТЭО достигает 25,5%, и самым назначаемым препаратом является ривароксабан (79,4%) [15]. Низкая приверженность к парентеральным антикоагулянтам обусловлена необходимостью ежедневных инъекций, высокой частотой постинъекционных подкожных гематом и стоимостью препаратов.

Результаты клинических исследований показали, что ПОАК (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан и дабигатран) являются препаратами с благоприятным профилем безопасности и эффективности для лечения ВТЭО в общей популяции по сравнению с антагонистами витамина К (АВК) (EINSTEIN DVT и PE, AMPLIFY, Hokusai VTE, RECOVER I, II). В эти исследования были включены менее 7% больных с онкологическим диагнозом. В субанализе подгрупп онкологических больных были показаны сопоставимые с АВК эффективность и безопасность ПОАК [16]. В метаанализе, основанном на непрямых сравнениях НМГ и ПОАК, F. Posch и соавт. [17] предположили, что вышеуказанные антикоагулянты могут иметь схожую эффективность и безопасность в лечении ВТЭО у онкологических больных. Позже был опубликован обзор и метаанализ, включающий 2 рандомизированных клинических исследования (РКИ), 9 наблюдательных ретроспективных когортных исследований и 2 ретроспективных анализа баз данных по сравнению эффективности и безопасности ПОАК и НМГ в онкологии [18]. В большинстве исследований, входящих в метаанализ, оценивали результаты лечения ВТЭО ривароксабаном и эноксапарином. Продолжительность лечения ПОАК обычно была дольше, чем НМГ. По данным метаанализа, ПОАК (ривароксабан и эдоксабан) продемонстрировали сопоставимую с НМГ эффективность (ОР 0,65, 95% ДИ 0,42—1,01). Так, частота рецидивов ВТЭО в группе ПОАК была даже ниже (5,8%), чем при терапии НМГ (8,8%), в течение 6 мес наблюдения. Однако более безопасными показали себя парентеральные антикоагулянты, поскольку в группе ПОАК были отмечены более высокая частота больших кровотечений (5,5%) по сравнению с НМГ (3,2%) (ОР 1,74, ДИ 95% 1,05—2,88) и двукратное увеличение частоты небольших клинически значимых кровотечений на фоне приема ПОАК (ОР 2,31, 95% ДИ 0,85—6,28).

К началу 2020 г. были опубликованы результаты только двух РКИ, напрямую сравнивающих НМГ и ПОАК — Hokusai VTE Cancer (эдоксабан и далтепарин) и SELECT-D (ривароксабан и далтепарин).

Результаты исследований Hokusai VTE Cancer и SELECT-D выявили увеличение числа геморрагических осложнений на фоне ПОАК, особенно желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) [19, 20].

SELECT-D — проспективное рандомизированное открытое многоцентровое исследование III фазы, сопоставляющее эффективность и безопасность ривароксабана и далтепарина. В исследование включены 406 пациентов с активным раком (ECOG ≤2 баллов) различных локализаций и клинически явным ТГВ и/или ТЭЛА. Понятие «активный рак» включает рак различных локализаций (кроме плоскоклеточной и базальноклеточной карциномы кожи), диагностированный менее 6 мес назад, противоопухолевую терапию в течение последних 6 мес, рецидив рака или рак с метастазами, а также рак с неполной ремиссией (гематологические онкозаболевания). В группе ривароксабана отмечали более низкую частоту рецидивов ВТЭО по сравнению с группой далтепарина (4% vs 11%; ОР 0,43, 95% ДИ 0,19—0,99) при сопоставимо низкой частоте больших кровотечений в обеих группах (ОР 1,83, 95% ДИ 0,68—4,96). Кумулятивная частота клинически значимых небольших кровотечений составила 13% и 4% в группе ривароксабана и далтепарина соответственно (ОР 3,76, 95% ДИ 1,63—8,69), а общая выживаемость в группе ривароксабана составила 75% (69—81%), в группе далтепарина — 70% (63—76%). Чаще рецидив ВТЭО возникал при наиболее тромбогенных ЗНО — раке желудка, поджелудочной железы, легкого, лимфоме, урогенитальных опухолях [20].

По результатам обоих исследований обнаружено, что ЗНО верхнего отдела ЖКТ относятся к значимому фактору риска возникновения ЖКК при антикоагулянтной терапии ПОАК. Единственное наблюдательное исследование, которое включает только пациентов с ЗНО ЖКТ, также показало высокую частоту геморрагических осложнений [18]. Достоверно более высокий риск ЖКК в онкологии при использовании ПОАК был подтвержден и результатами метаанализа А. Rossel и соавт. [24]. Необходимо отметить, что оба РКИ не включают онкологических больных с высоким риском геморрагических осложнений, развития тромбоцитопении, с онкогематологическими заболеваниями (острые лейкозы), а также принимающих ингибиторы или индукторы цитохрома Р450 3А4 и Р-гликопротеина. Данные по лечению пациентов с первичными или метастатическими опухолями ЦНС ограниченны.

Несмотря на то что ПОАК рассматриваются как один класс антикоагулянтов, они имеют различные фармакологические свойства, режимы дозирования и результаты исследований по оценке эффективности и безопасности. Данные, полученные для эдоксабана и ривароксабана в онкологии, не могут быть экстраполированы на другие ПОАК.

В клинических рекомендациях ISTH 2018, RUSSCO 2019, NCCN 2019, ASCO 2019, ESC 2019, указана возможность использования ПОАК (ривароксабана и эдоксабана) для лечения рак-ассоциированных тромбозов при низком риске кровотечения и отсутствии лекарственных взаимодействий [10, 11, 13, 21, 22]. Так, в рекомендациях Международного общества по тромбозам и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis) 2018 г. экспертами определены клинические ситуации, в которых ривароксабан может быть препаратом выбора при терапии острого рак-ассоциированного ВТЭО при низком риске кровотечения и отсутствии лекарственных взаимодействий с текущей системной терапией. НМГ в данном случае являются приемлемой альтернативой. Также были очерчены группы пациентов, которым следует избегать назначения ПОАК: онкологические больные с ВТЭО и высоким риском кровотечений, в том числе с первичным раком ЖКТ, с раком мочеполовых путей, мочевого пузыря и наличием нефростомической трубки, с поражением слизистой ЖКТ (язвенное/эрозивное поражение, гастрит, эзофагит, колит). Ривароксабан является приемлемой альтернативой при отсутствии лекарственных взаимодействий с текущей системной терапией [21]. Следует отметить, что на сегодняшний день ривароксабан является единственным зарегистрированным на территории РФ ПОАК, который рекомендован онкологическими (NCCN 2019, ASCO 2019), гематологическим (ISTH 2018) и кардиологическим (ESC 2019) обществами для применения у больных с рак-ассоциированными ВТЭО [11, 13, 21, 22].

Тем не менее имеющиеся международные и национальные рекомендации не предлагают четких критериев по оценке геморрагического риска у онкологических больных [10—13]. Следовательно, при назначении ПОАК необходим персонифицированный подход с учетом индивидуальных характеристик пациента.

M. Carrier и соавт. [25] предложили алгоритм выбора антикоагулянтной терапии у онкологических больных, основываясь на трех характеристиках: риске кровотечения, локализации ЗНО и возможных лекарственных взаимодействиях противоопухолевых препаратов с ПОАК. Таким образом, изначально необходима оценка риска геморрагических осложнений. К факторам риска кровотечений относят ЗНО ЖКТ, ЖКК в анамнезе, противоопухолевую терапию, потенциально связанную с токсическим поражением ЖКТ, тромбоцитопению (ниже 50·10⁹/л), почечную недостаточность (СКФ 30—50 мл/мин), недавнее жизнеугрожающее кровотечение любой локализации, поражение ЦНС и прием антиагрегантов. Сочетание 3 или более из этих факторов коррелирует со значительным увеличением риска кровотечений у пациентов в исследовании Hokusai VTE Cancer. Следовательно, применение НМГ является более безопасным вариантом терапии для этой категории больных.

Также следует обратить внимание на локализацию ЗНО, поскольку пациентам с уротелиальным раком (ЗНО эпителия мочевыводящих путей) и опухолями ЖКТ предпочтительнее назначать НМГ из-за высокого риска геморрагических осложнений. Так, в исследовании SELECT-D преждевременно был остановлен набор пациентов со ЗНО пищевода и желудка после промежуточного анализа безопасности, который показал увеличение частоты кровотечений при этой локализации опухоли [20]. В исследовании Hokusai VTE Cancer также выявлена более высокая частота геморрагических осложнений на фоне приема эдоксабана при ЗНО ЖКТ (12,7% vs 3,6% в группе далтепарина). В этом же исследовании был отмечен повышенный риск кровотечений у пациентов с уротелиальным раком (13,2% у эдоксабана vs 0% у далтепарина) [19]. В реальной клинической практике геморрагический риск при вышеуказанных локализациях ЗНО изменяется в зависимости от течения заболевания. Так, после хирургического лечения (удаления опухоли) риск кровотечения снижается, а при местном рецидиве опухоли — возрастает.

Последний шаг в алгоритме состоит в оценке возможных лекарственных взаимодействий, поскольку ПОАК являются субстратами для белков-переносчиков P-гликопротеина (P-gp), а апиксабан и ривароксабан также являются субстратами цитохромов CYP3A4. Многие препараты ингибируют эти белки, которые могут, в свою очередь, увеличить концентрацию субстратов в плазме и тем самым повысить риск кровотечения. И наоборот, индукторы P-gp или CYP3A4 могут увеличивать экскрецию ПОАК и, следовательно, снижать концентрацию в плазме, тем самым потенциально повышая риск рецидива ВТЭО. Представленный алгоритм выбора антикоагулянта может быть полезен при лечении ВТЭО у онкологических больных [25].

Учитывая широкий спектр противоопухолевых препаратов и ежегодное появление новых, сложно оценить все лекарственные взаимодействия.

Метаболизм и экскреция ПОАК

На всех этапах лечения ЗНО у больного возможно развитие нарушения абсорбции пероральных препаратов, обусловленное обширными резекциями ЖКТ, эметическими реакциями (тошнота и рвота), особенно в период химиолучевой терапии. У пожилых пациентов зачастую наблюдают снижение секреции соляной кислоты, перистальтики, нарушение кровоснабжения органов ЖКТ, что приводит к снижению всасывания. Помимо вышеперечисленного множественные лекарственные взаимодействия могут изменять биодоступность препаратов [28].

Распределение лекарственных средств в организме у онкологических больных зависит от гипоальбуминемии, уменьшения мышечной массы тела, что может привести к повышению вероятности токсического действия противоопухолевых препаратов или увеличению риска геморрагических осложнений на фоне любой антикоагулянтной терапии [28].

У онкологических больных снижается метаболизм через цитохромы P450, а при распространенном ЗНО происходит значительное снижение их активности [26, 27].

Назначение к противоопухолевым препаратам дополнительных лекарственных средств, метаболизирующихся данным путем, может способствовать еще более выраженной вариабельности активности цитохромов, что может не только отразиться на эффективности и безопасности антикоагулянтов, но и изменить ответ на химиотерапию [28, 29].

Лекарственные средства в основном экскретируются печенью или почками. Механическая обструкция желчевыводящих путей и поражение паренхимы печени (метастазы) могут нарушить выведение препаратов с желчью, привести к развитию желтухи и, как следствие, гипокоагуляционному состоянию. Гипоальбуминемия, обусловленная потерей массы тела, также нарушает экскрецию противоопухолевых препаратов с желчью [30]. Нарушение функции почек не редкость у онкологического больного. По данным V. Launay-Vacher и соавт. [31], примерно у 60% больных со ЗНО наблюдается снижение скорости клубочковой фильтрации, что может привести к нарушению выведения препаратов, увеличению побочных эффектов как ПОАК, так и НМГ. Следует отметить важность этого критерия, поскольку он может повлиять на выбор дозы ПОАК. Так, для ривароксабана, согласно официальной инструкции по применению, при значениях клиренса креатинина до 30 мл/мин коррекции дозы не требуется, а при клиренсе креатинина 15—29 мл/мин препарат рекомендован к приему «с осторожностью». Снижение мышечной массы больного увеличивает риск неадекватного расчета СКФ и может обусловливать передозировку химиопрепаратов; в частности, передозировка карбоплатина приводит к развитию тяжелой тромбоцитопении. Применение любых антикоагулянтов в данном случае увеличит риск геморрагических осложнений.

Лекарственные взаимодействия

Назначение ПОАК онкологическим больным является непростым решением в связи с наличием значительных лекарственных взаимодействий между ними и противоопухолевой терапией, что затрудняет прогнозирование «доза — ответ» у таких пациентов. Цитохромзависимая элиминация препаратов влияет на печеночный клиренс группы ксабанов и может изменять их концентрацию в плазме. Кроме того, ПОАК являются субстратами P-gp, следовательно, ингибирование или индукция транспортера P-gp влияет на фармакокинетику антикоагулянтов [32].

В 2019 г. были представлены результаты исследования по риску развития клинически значимых лекарственных взаимодействий у онкологических больных, показавшие увеличение риска до 14% при одновременном применении менее 4 препаратов, до 24% — от 4 до 7 препаратов, до 40% — от 8 до 11 препаратов и до 67% — при назначении более 11 препаратов [33]. При применении ПОАК потенциально может увеличиться риск рецидива ВТЭО или кровотечения.

Ряд противоопухолевых средств, используемых в режимах химиотерапии, гормонотерапии и таргетной терапии, являются мощными ингибиторами или индукторами CYP и, следовательно, могут быть связаны с высоким риском развития лекарственных взаимодействий. Некоторые из этих лекарств могут быть также ингибиторами или индукторами P-gp. В частности, назначение таргетных препаратов (ингибиторов тирозинкиназы) совместно с ПОАК имеет крайне высокий риск лекарственных взаимодействий с развитием нежелательных явлений [33].

Одновременный прием системных противогрибковых препаратов (кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ВИЧ-ингибиторов протеаз не рекомендуется вместе с ПОАК [32].

В таблице указаны потенциально возможные лекарственные взаимодействия ПОАК и противоопухолевых препаратов, относящихся к умеренным и сильным ингибиторам или индукторам цитохромов и P-gp [34, 35].

Примечание. * — в РФ не зарегистрирован.

Заключение

Пациенты с рак-ассоциированными ВТЭО — особая группа с высоким риском как рецидива венозного тромбоза, так и геморрагических осложнений. «Золотым стандартом» лечения ВТЭО у онкологических больных являются НМГ. Однако применение НМГ у пациентов с рак-ассоциированными тромбозами сопряжено с рядом сложностей, таких как необходимость ежедневных инъекций, высокая частота постинъекционных подкожных гематом и стоимость препаратов. Эти факторы могут обусловливать низкую приверженность пациентов терапии и стимулируют применение альтернативных препаратов для лечения ВТЭО. В опубликованных к моменту написания настоящего обзора результатах исследований по лечению ПОАК рак-ассоциированных ВТЭО ривароксабан показал сопоставимую эффективность с далтепарином, однако повышал риск кровотечений при ЗНО ЖКТ и уротелиальном раке. Таким образом, при назначении антикоагулянтных препаратов онкологическим больным необходимо учитывать риск геморрагических осложнений, тип опухоли и возможные лекарственные взаимодействия с противоопухолевыми препаратами.

Конфликт интересов

Публикация подготовлена при участии компании АО «БАЙЕР», что не оказывало влияния на собственное мнение авторов.

MA-XAR-RU-0148-1

Conflict of interest

The manuscript was prepared under support of the Bayer AG Company that did not affect the authors’ own opinion.