Двухкомпонентная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ), включающая ацетилсалициловую кислоту (АСК) и клопидогрел, является неотъемлемой частью антитромботического сопровождения чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) у больных со стабильной (хронической) формой ишемической болезни сердца (ИБС) [1, 2]. Показано, что такое лечение эффективно предотвращает тромботические осложнения (ТО). В первую очередь это относится к тромбозу стента и острому коронарному синдрому (ОКС), риск развития которых наиболее высок в первые месяцы после выполнения процедуры.
Продолжительность ДАТТ является предметом оживленных дискуссий на протяжении последнего десятилетия. Так, по мнению экспертов Американской коллегии кардиологов (АСС, 2011), минимальный период ДАТТ после ЧКВ с использованием покрытых стентов должен был составлять 12 мес [3]. Согласно действующим с 2013 г. европейским (Европейское общество кардиологов — ЕКО) и российским рекомендациям по лечению больных с хронической формой ИБС, необходимость добавления клопидогрела к АСК сохраняется на протяжении 1 мес после имплантации голометаллического стента и 6—12 мес после имплантации стента с лекарственным покрытием [4, 5]. Появление нового поколения стентов с лекарственным покрытием, характеризующихся низкой тромбогенностью и быстрой эндотелизацией травмированной в результате ЧКВ поверхности артерии, способствовало уменьшению «обязательного» периода ДАТТ до 6 мес, а у больных с высоким риском кровотечений — до 1—3 мес после плановых ЧКВ (рекомендации ЕКО по ДАТТ, 2017) [1].
Достигнутый прогресс в отношении технологии производства стентов и улучшение непосредственных результатов ЧКВ не позволили решить все проблемы эндоваскулярного лечения больных с хронической формой ИБС. Как известно, частота ТО (в том числе не связанных с «целевым» сосудом) неуклонно увеличивается с течением времени, что связано с системным характером атеротромботического процесса [6, 7]. В связи с этим перспективным могло бы оказаться продление ДАТТ более стандартного срока. К сожалению, в настоящее время ни одно исследование не смогло продемонстрировать существенную пользу от продленной ДАТТ, поскольку достигнутое снижение риска обострений атеротромбоза сопровождалось существенным увеличением частоты крупных кровотечений, негативно влияющих на прогноз. По мнению североамериканских и европейских экспертов, одним из возможных путей решения данной проблемы могла бы стать адекватная стратификация риска с выделением подгрупп больных, у которых можно было бы ожидать наилучшего эффекта от длительной ДАТТ [1, 2]. Предлагается оценивать потенциальный риск развития ТО и кровотечений, однако в клинической практике у конкретного больного имеется сложное сочетание факторов, требующих продления и, наоборот, сокращения ДАТТ.
Упростить принятие решения о продолжительности ДАТТ призвана шкала DAPT (Dual Antiplatelet Therapy) [8, 9], разработанная на основании ретроспективного анализа одноименного испытания [10], в котором изучалась возможность дополнительного продления приема тиенопиридинов на срок от 12 до 30 мес у больных, подвергнутых ЧКВ, половина которых была плановой. Потенциальное достоинство шкалы заключается в возможности одновременного учета факторов риска развития тромбозов и кровотечений. К сожалению, данных об использовании шкалы в клинической практике пока немного, чем и определяется актуальность настоящей работы, целью которой было изучение взаимосвязи между балльной оценкой по шкале DAPT и развитием ТО и геморрагических осложнений (ГО) на фоне ДАТТ и после ее прекращения у больных, подвергнутых плановым процедурам ЧКВ.
В дополнение к шкале DAPT, созданной на основе клинических и ангиографических признаков, мы сочли целесообразным изучить прогностическую значимость лабораторного показателя — D-димера. Повышенный уровень D-димера, свидетельствующий об активации каскада свертывания крови и отложении фибрина, рассматривается многими исследователями в качестве коагуляционного предиктора обострений атеротромбоза у различных категорий больных, в первую очередь с вовлечением периферического или нескольких сосудистых бассейнов [11—14]. Потенциальный интерес может представлять определение данного показателя применительно к выполнению плановых процедур ЧКВ, что и было предпринято в настоящей работе.
Материал и методы
Проспективное когортное исследование, включавшее больных, которые подверглись плановым ЧКВ, выполнено на базе НИИ кардиологии Национального медицинского исследовательского центра кардиологии Минздрава Российской Федерации. Включение больных в исследование осуществлялось в период с 2012 по 2013 г. Правила отбора и клинические характеристики включенных больных подробно изложены нами в предыдущих публикациях [15, 16]. Напомним, что критерием включения было выполнение успешной процедуры ЧКВ с последующим применением ДАТТ. В исследование не включали лиц с недавними ТО в артериальном или венозном бассейнах, потребностью в приеме антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов, недостаточностью кровообращения IV класса по NYHA, тяжелой сопутствующей патологией, способной оказать самостоятельное влияние на прогноз.
В исследование были включены 188 больных в возрасте от 34 до 85 лет — 76,1% мужчины. Клиническая характеристика обследованных больных представлена в табл. 1. Согласно приведенным данным артериальная гипертония диагностирована у 91,4% пациентов, страдали ожирением 42,6% больных. Сахарный диабет выявлен у 21,3% больных, курили на момент включения в исследование 23,4% пациентов. Для 88,9% пациентов показаниями к ЧКВ служили стабильная стенокардия напряжения II—III функционального класса; 61,7% больных перенесли в прошлом инфаркт миокарда (ИМ), у 18,1% было ≥2 эпизодов ОКС в анамнезе. Хроническая сердечная недостаточность (III класс по NYHA) отмечена у 5,3% больных.
Ангиографические характеристики пациентов и особенности ЧКВ. По данным коронарографии частота выявления одно-, двух- или многососудистого поражения коронарного русла была примерно одинаковой и составила соответственно 30,3, 35,1 и 34,6%. В 52,4% случаев выполнено ЧКВ со стентированием ствола левой коронарной или одного из сегментов передней нисходящей артерии. Имплантация двух стентов и более выполнена у 41,5% больных (в среднем 1,6±0,9 стента на одного больного). В большинстве случаев использовались стенты с лекарственным покрытием второго поколения — эвероллимусом и зотаролимусом в 57,5 и 40,2% случаев соответственно. Стенты диаметром менее 3 мм имплантированы 109 больным.
Антитромбоцитарная терапия. Все пациенты получали ДАТТ, включавшую АСК 75—100 мг/сут и клопидогрел 75 мг/сут, продолжительность которой соответствовала действовавшим европейским и российским рекомендациями по лечению больных с хронической формой ИБС от 2013 г. С целью упрощения анализа исходов всем больным была запланирована ДАТТ в течение 12 мес, однако по усмотрению лечащего врача допускалась более ранняя отмена клопидогрела — в период от 6 до 12 мес после ЧКВ.
Шкала DAPT. Исходя из клинических и ангиографических характеристик, определенных на этапе включения в исследование, была ретроспективно рассчитана балльная оценка по шкале DAPT (www.daptstudy.org/for-clinicians/calchome.htm), после чего была проанализирована взаимосвязь данного показателя с исходами в период наблюдения за больными.
Для оценки риска по шкале daptначисляли по 1 баллу за наличие сахарного диабета, анамнез ИМ или ЧКВ, диаметр стента <3 мм, текущее курение; по 2 балла — за наличие хронической сердечной недостаточности (мы учитывали лишь высокий III ФК по NYHA) и ЧКВ венозного шунта; 1 или 2 балла вычитали при возрасте пациента соответственно от 65 до <75 лет и ≥75 лет. Оригинальная шкала DAPT предусматривала также начисление баллов за выполнение неотложных ЧКВ и имплантацию стентов, покрытых паклитакселом, однако таких больных в нашем регистре не было.
D-димер. Чтобы исключить неспецифическое повышение уровня D-димера под влиянием факторов, связанных с артериальным доступом для ЧКВ (гематома, компрессия мягких тканей давящей повязкой и т. п.), определение данного показателя было выполнено в образцах венозной крови, взятых накануне вмешательства. Уровень D-димера определяли методом иммуноферментного анализа с использованием набора AsserachromD-Di («Diagnostica Stago S.A.S.», Франция).
Проспективное наблюдение. Запланированный период наблюдения должен был составлять не менее 24 мес после ЧКВ. В первые 12 мес телефонное анкетирование проводилось 1 раз в 3—4 мес. Плановые визиты в клинику осуществлялись через 6 и 12 мес после выполнения ЧКВ или ранее указанных сроков при прогрессировании клинической картины ИБС или появления признаков кровотечения. По прошествии года от момента ЧКВ телефонные контакты проводилось через 6 мес, а плановые визиты в клинику — через 12 мес.
Оцениваемыми исходами («конечными точками») считали ТО и ГО. ТО оценивали как сумму осложнений, включавших сердечно-сосудистую смерть, ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST, ишемический инсульт (ИИ), транзиторную ишемическую атаку, тромбоз периферических артерий, тромбоэмболию легочной артерии. ГО оценивали по классификации BARC (Bleeding Academic Research consortium) [17], одобренной рабочей группой по тромбозам ЕКО (2011 г.). Учитывали клинически значимые и большие кровотечения (соответственно 2-й и 3—5-й типы).
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью статистического пакета программы Statistica 10.0, GraphPadPrism 6.0. Для количественных признаков, распределение которых отклонялось от нормального, приведены медиана, интерквартильный размах, максимальное и минимальное значения. Построение кривых выживаемости выполнено с помощью метода Каплана—Майера и их сравнение проведено с использованием логарифмического рангового критерия. Для выявления признаков, определяющих оцениваемые исходы («конечные точки»), применяли модели бинарной логистической регрессии и для одно- и многофакторных регрессий приводили отношение шансов (ОШ) и их 95% доверительные интервалы (ДИ). Для каждой из проверяемых гипотез статистически значимыми различия признавали при р<0,05.
Результаты
Медиана периода проспективного наблюдения составила 651 день, минимальный период — 23 дня (наблюдение закончено в связи с развитием оцениваемого исхода), максимальный — 1476 дней. Медиана применения ДАТТ составила 10 мес после ЧКВ (минимум 7 мес, максимум 13 мес).
Тромботические осложнения. За время наблюдения у 29 больных (15,4% или 4,8/100 человек-лет) были зарегистрированы ТО в различных сосудистых бассейнах. Наиболее частыми были случаи ОКС без подъема сегмента ST (n=13) и ОКС с подъемом сегмента ST (n=7, из них 2 случая летальных). За время наблюдения 3 больных перенесли нефатальный ИИ, и еще 3 — ТИА. У 2 больных произошла тромбоэмболия легочной артерии, одна из них с летальным исходом. У одного больного с сопутствующим атеросклеротическим поражением периферических артерий развилась острая ишемия нижней конечности, потребовавшая экстренной реваскуляризации в бассейне левой общей бедренной артерии.
Геморрагические осложнения. Большие кровотечения (BARC 3—5) возникли у 6 (3,2%) больных. Среди этих кровотечений были 2 желудочно-кишечных, при которых потребовались экстренная госпитализация и эндоскопическое лечение; одна пульсирующая гематома со снижением уровня гемоглобина в крови на 3 г/дл; одно носовое кровотечение, обусловившее необходимость госпитализации с проведением задней тампонады носа; одно внутримозговое кровоизлияние в кавернозную гемангиому продолговатого мозга, один геморрагический инсульт.
Клинически значимые кровотечения (BARC 2), при которых потребовалось обращение за медицинской помощью, развились у 17 (9%) больных. Среди этих кровотечений 2 кровоизлияния в склеру глаза, 3 спонтанных кровотечений из ушной раковины в сочетании с кровоизлиянием в склеру глаза, 3 геморроидальных кровотечения, 2 случая кровянистых выделений из уретры, 2 метроррагии, 2 эпизода обильных носовых кровотечений, потребовавшие в одном случае коагуляции слизистой оболочки носа, одно появление спонтанных и индуцированных гематом размером более 15 см, 2 случая микрогематурии.
Прогностическая ценность оценок по шкале DAPT. Распределение пациентов в соответствии с балльной оценкой по шкале DAPT представлено на рис. 1. Как видно, минимальная оценка по шкале DAPT составила 1 балл, максимальная — 5 баллов. Медиана оценки по шкале DAPT соответствовала 2 баллам, что совпало с отрезной границей оценок по данной шкале, определенной на основании исследований DAPT, PRODIGY и PROTECT [8, 9, 18]. Из всех 188 больных, включенных в исследование, 100 (53,2%) имели высокую оценку по шкале DAPT (≥2 баллов), 88 (46,8%) — низкую (<2 баллов).
Сравнение кривых выживаемости без ТО для групп больных, сформированных в зависимости от оценки по шкале DAPT (отрезная граница ≥2 баллов), было выполнено с помощью критерия Log-Rank. Как видно на рис. 2, расхождение
Прогностическая ценность оценок по шкале DAPT в отношении больших и клинически значимых кровотечений (BARC 2—5) была несколько ниже, чем в отношении Т.О. Как показано на рис. 3, ожидаемая
Таким образом, анализ результатов двухлетнего проспективного наблюдения за когортой больных, получавших «стандартную» антитромбоцитарную терапию после плановых ЧКВ, позволяет рассматривать балльную оценку по шкале DAPT в качестве возможного предиктора неблагоприятных исходов (в первую очередь ТО, возникающих после отмены ДАТТ).
Однако было бы не вполне корректным ориентироваться на относительно узкий круг клинико-инструментальных показателей, включаемых в данную шкалу. Есть основания полагать, что традиционные шкалы риска могут быть усовершенствованы путем дополнительного учета лабораторных маркеров (как это предлагается, например, для высокочувствительного тропонина и мозгового натрийуретического пептида у больных с фибрилляцией предсердий). Для обсуждаемой в нашей работе категории больных перспективным маркером мог оказаться D-димер, связь которого с обострениями атеротромбоза ранее продемонстрирована во многих проспективных исследованиях и регистрах [11—14].
D-димер. Уровень D-димера исходно определен у 177 больных. Распределение уровней D-димера было неправильным (резко скошенным влево). Медиана уровня D-димера составила 412,1 нг/мл, минимум — 102,1 нг/мл, максимум — 3880,3 нг/мл. Частота развития ТО в I, II, III и IV квинтилях распределения уровней D-димера составила соответственно 20, 11,5, 5,7, 11,1 и 18,9%. Как видно, квинтильный анализ не позволил продемонстрировать связь D-димера с развитием Т.О. Более того, отмечена парадоксальная на первый взгляд тенденция к увеличению частоты развития ТО у больных с низким уровнем D-димера, относившемуся к I квинтилю распределения. Заметим, однако, что выполненный анализ не мог учитывать влияние многочисленных факторов, так или иначе связанных с D-димером. Как известно, одним из таких факторов является возраст [19]. Логично предположить, что и отрезные границы для уровня D-димера, определяющие высокий риск развития ТО, могут оказаться неодинаковыми у лиц разного возраста.
Мы, как и другие исследователи, показали наличие зависимости уровня D-димера от возраста обследованных больных (коэффициент корреляции 0,4; рис. 4).
Мы предположили, что и отрезные границы для уровня D-димера, определяющие высокий риск развития ТО, могут оказаться неодинаковыми в группах больных моложе и старше 65 лет. По данным однофакторного логистического регрессионного анализа, отношение шансов развития ТО при превышении уровня D-димера медианы в соответствующей возрастной группе составило 2,2 (95% ДИ 0,9—5,6; р=0,07).
Как показано на рис. 5, кривые
Как известно, связь уровня D-димера с неблагоприятным прогнозом во многом определяется наличием клинических показателей, отражающих «бремя» атеротромбоза. Поэтому мы изучили прогностическую значимость уровня D-димера в сочетании с оценкой по шкале DAPT, влияние которой на исходы было показано в настоящей работе. Реализована процедура многомерной логистической регрессии, в которую одновременно с уровнем D-димера были включены все клинико-ангиографические факторы, составляющие шкалу DAPT, с выполнением дополнительной стандартизации, учитывавшей возраст как непрерывный показатель. Прогностическая ценность разработанной нами регрессионной модели в целом была достаточно высокой: χ2=13,7; р=0,03. Установлено три признака, связанных с развитием ТО (табл. 2),
Обсуждение
Прогноз после плановых ЧКВ принято считать относительно благоприятным, о чем свидетельствуют результаты многочисленных хорошо организованных клинических испытаний, выполненных, в том числе со стентами последнего поколения [20, 21]. Данные клинической практики, основанные на различных клинических регистрах, не имеющих строгих критериев отбора больных (all-comers population), зачастую свидетельствуют о высокой частоте развития ТО, иногда достигающей 6—8% в течение 12 мес после вмешательства [22]. К сожалению, проблема ТО не ограничивается ближайшим годом после ЧКВ. Их количество неуклонно увеличивается с течением времени [6]. Это и было продемонстрировано в нашем относительно небольшом когортном исследовании, включившем 188 больных, у которых частота развития ТО достигла 15,4% за 2 года наблюдения.
Крайне важной является адекватная стратификация риска после ЧКВ с выделением подгрупп больных, возможно, нуждающихся в более агрессивном или длительном антитромботическом лечении. Одна из попыток стратификации риска связана со шкалой DAPT, включающей ряд клинических и ангиографических показателей. В настоящее время североамериканские [2] и европейские [1] эксперты с известной осторожностью (класс рекомендаций IIb) говорят о том, что высокая оценка по шкале DAPT может ассоциироваться с риском развития тромбозов, а низкий — с риском кровотечений. Сразу заметим, что шкала разработана на основе данных исследований DAPT, PROTECT и PRODIGY [8, 9, 18], сравнивавших эффективность и безопасность различных по своей продолжительности периодов ДАТТ. Было показано, что у больных с высокой оценкой по шкале DAPT продление терапии клопидогрелом снижало риск развития ТО, не увеличивая при этом частоту клинически значимых кровотечений. Напротив, у больных с низкой оценкой по шкале daptподобная тактика лечения ассоциировалась с худшим соотношением эффективности и безопасности.
Данные об использовании шкалы DAPT в клинической практике противоречивы и немногочисленны [23—25]. Наблюдательный характер обсуждаемого когортного исследования, отсутствие рандомизации, продолжительность ДАТТ, лимитированная действовавшими рекомендациями, и, наконец, ретроспективный расчет балльных оценок по шкале DAPT не позволили нам применить данную шкалу в качестве критерия для выбора оптимального периода лечения клопидогрелом после ЧКВ. Еще одним важным отличием от исследований DAPT и PRODIGY были отсутствие больных с ОКС, а также существенно более высокая частота имплантации стентов последнего поколения (покрытые паклитакселом стенты не использовались). Наконец, план исследования DAPT предполагал включение больных, переживших без осложнений стандартный 12-месячный период ДАТТ, в то время как мы оценивали исходы, непосредственно с момента ЧКВ.
Принимая во внимание указанные особенности нашей работы, следует отметить, что распределение больных в соответствии с оценкой по шкале DAPT оказалось практически таким же, как в упомянутых крупных исследованиях. Мы можем констатировать, что высокая оценка по шкале DAPT является фактором риска развития ТО после плановых ЧКВ (ОШ 3,12; 95% ДИ 1,1—8,3; p=0,01). Позднее расхождение кривых дожития, учитывавших ТО (см. рис. 2), позволяет предполагать, что их возникновение у больных из группы высокого риска связано именно с отменой ДААТ (определенно утверждать это при всех имеющихся ограничениях невозможно). В отличие от кривых ТО расхождение кривых, учитывавших клинически значимые и большие кровотечения, происходило лишь в период ДАТТ, что еще раз подтверждает перспективность использования шкалы для выбора оптимальной тактики лечения антиагрегантами.
По нашим данным, возможности шкалы DAPT в отношении стратификации риска развития ТО оказались выше, чем в отношении крупных и клинически значимых Г.О. Одна из причин — относительно небольшая (по сравнению с исследованиями DAPT и PRODIGY) продолжительность «уязвимого» для кровотечений периода приема двух антитромбоцитарных препаратов. Можно также полагать, что у большинства больных ожидаемая вероятность ТО существенно превосходит вероятность кровотечений. В пользу данного предположения свидетельствуют анализ популяций PROTECT и PROTECT US, объединивший 9727 больных, которые подвергались ЧКВ и наблюдались на протяжении 4 лет [26]. Определенные на основании многофакторного анализа предикторы ТО и ГО оказались тесно связаны между собой. Тем не менее для 97% больных, включенных в анализ, расчетный риск развития тромбозов достоверно превышал риск кровотечений.
В настоящее время предпринимаются попытки усовершенствовать клинико-инструментальные шкалы риска путем дополнительного учета тех или иных лабораторных показателей. Одним из перспективных маркеров внутрисосудистого тромбообразования может являться D-димер, высокий уровень которого традиционно рассматривается в качестве возможного предиктора Т.О. Связь уровня D-димера с неблагоприятными исходами продемонстрирована как в популяционных исследованиях, например ARIC [12], так и в исследованиях, включавших больных с различными проявлениями атеротромбоза (ИБС [13], атеросклероз периферических артерий [14] и т. д.). Заметим, однако, что во многих работах прогностическая значимость уровня D-димера нивелировалась в моделях многофакторного риска, включавших клинические показатели, традиционно характеризующие тяжесть заболевания [12, 27, 28].
В нашем исследовании, напротив, влияние уровня D-димера на прогноз ТО сохранило достоверность даже в многофакторной логистической регрессионной модели, дополнительно учитывавшей клинико-ангиографические компоненты шкалы DAPT (ОШ 2,6; 95% ДИ 1,0—6,9; р=0,04). С практической точки зрения важно, что расхождение кривых дожития без ТО для лиц с высоким и низким уровнем D-димера хронологически совпало с отменой ДАТТ. Как отмечено ранее, аналогичные данные получены для высокой и низкой балльной оценки по шкале DAPT. Можно, таким образом, полагать, что уровень D-димера, хорошо отражающий «бремя»/тяжесть атеротромбоза, является дополнительным критерием для решения вопроса о продлении ДАТТ.
Неясно, какой уровень D-димера является прогностически неблагоприятным. Принято считать, что в «норме» содержание D-димера не должно превышать 500 нг/мл. Вместе с тем во многих исследованиях отрезные значения данного показателя, характеризующие высокий риск развития ТО, отличались от этого значения как в большую, так и в меньшую сторону. Одна из причин — зависимость уровня D-димера от возраста и значительного числа клинических факторов, характеризующих в том числе тяжесть заболевания. Так, средний уровень D-димера (соответственно его отрезные значения для риска развития ТО) были самыми низкими в популяционных исследованиях [12], включавших относительно здоровых лиц, и высокими у больных с распространенным атеросклеротическим поражением [14].
В нашей работе было еще раз подтверждено повышение уровня D-димера по мере увеличения возраста больных (рис. 4). В связи с этим мы сочли необходимым выбрать разные отрезные значения данного показателя, превышавшие медиану в подгруппах моложе и старше 65 лет (соответственно 292 и 610 нг/мл). Введение такой «поправки» позволило обнаружить достоверную связь уровня D-димера с Т.О. Напомним, что при обычном квинтильном анализе, выполненном без учета влияния возраста, влияние D-димера на прогноз не выявлено. По всей видимости, подобная поправка на возраст может оказаться полезной не только в научных исследованиях, но и в повседневной практике. В настоящее время коррекция диагностических значений D-димера в связи с возрастом однозначно рекомендуется для больных с подозрением на венозные ТО [29]. Будет ли это применимо к оценке риска развития артериальных ТО, пока неясно.
Выводы
1. Пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца, подвергаемые чрескожному коронарному вмешательству, характеризуются высокой частотой развития тромботических осложнений (15,4% за 2 года наблюдения).
2. Предикторами тромботических осложнений, возникающих после прекращения двухкомпонентной антитромбоцитарной терапии, являются высокая оценка по шкале DAPT (≥2 баллов; отношение шансов 3,12; 95% доверительный интервал 1,1—8,3; p=0,01) и высокий уровень D-димера (отношение шансов 2,6; 95% доверительный интервал 1,0—6,9; р=0,04).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Комаров Андрей Леонидович — д.м.н., вед.н.с. лаборатории клинических проблем атеротромбоза отдела ангиологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава РФ; e-mail: andrkomarov@mail.ru; тел.: +7(495)414-7277
Добровольский А.Б. — д.б.н., проф., ведущий научный сотрудник лаборатории клинических проблем атеротромбоза отдела ангиологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава РФ; e-mail: abdobrovolsky@inbox.ru; тел.: +7(495)414-6630
Яровая Елена Борисовна — д.физ.-математ. наук, проф., доцент кафедры теории вероятностей механико-математического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова; e-mail: yarovaya@mech.math.msu.su; тел.: +7(985)924-3911
Гуськова Екатерина Владимировна — к.м.н., врач-кардиолог ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава РФ; e-mail: evguskova@gmail.com; тел.: +7(926)72-1005
Самко Анатолий Николаевич — д.м.н., проф., руководитель отдела рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава РФ; e-mail: samkoan@mail.ru
Панченко Елизавета Павловна — д.м.н., проф., руководитель лаборатории клинических проблем атеротромбоза отдела ангиологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава РФ; e-mail: lizapanchenko@mail.ru; тел.: +7(495)414-6304