Введение
Впервые о взаимосвязи между тромбозом и онкологическими заболеваниями сообщили S. Bouillaud и J. Bouillaud [1] в 1823 г. В 1865 г. A. Trousseau описал случаи сочетания мигрирующего тромбофлебита со злокачественной опухолью [2]. В современных исследованиях показано, что онкологические больные подвержены высокому риску тромботических осложнений, которые ухудшают исходы противоопухолевого лечения и занимают одно из лидирующих мест среди причин смерти у таких пациентов. Тромбоз у онкологического пациента увеличивает риск смерти в 30 раз, что связано с развитием смертельной тромбоэмболии и более агрессивным течением опухолевого процесса. Онкологические больные с тромбозами чаще имеют отдаленные метастазы, и однолетняя выживаемость у них хуже, чем у больных без тромбозов [3, 4].
Тромбообразование у онкологических больных имеет иной механизм, чем у больных без рака, и трактуется как онкоассоциированный тромбоз. Тканевые факторы (ТФ), продуцируемые злокачественными клетками, считаются отправной точкой реакций свертывания. ТФ активирует фактор VII, с образованием комплекса ТФ+VII, активирующего фактор Х, который в свою очередь индуцирует фактор Х (Ха). С другой стороны, некоторые типы злокачественных клеток продуцируют раковый прокоагулянт (СР), который действует непосредственно на фактор Ха. Активируемый этими факторами фактор Ха способствует образованию тромбина и одновременно стимулирует и усиливает каскад коагуляции. Дополнительно активируются тромбоциты, что приводит к образованию множества тромбов на эндотелии сосудов. После попадания в кровоток микрочастиц, включающих ТФ и факторы адгезии, на эндотелиальных клетках сосудов, поврежденных опухолевыми цитокинами, образуются патологические тромбы. Ингибитор активатора плазминогена (PAI)-1, секретируемый злокачественными клетками, ингибирует фибринолитическую систему, способствуя отложению фибрина и приводя к образованию фибриновых тромбов. У онкологических больных патологические тромбы образуются за счет сложных механизмов активации свертывания крови с участием тромбоцитов, лейкоцитов (преимущественно моноцитов), и эндотелиальных клеток сосудов. Ряд реакций, ассоциированных с образованием тромбов, связан с пролиферацией и метастазированием злокачественной опухоли. Активация основных звеньев системы гемостаза способствует развитию венозного тромбоза и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) [5, 6].
Риск тромбозов значительно возрастает при проведении хирургических вмешательств, так как длительная иммобилизация в процессе оперативного вмешательства и выброс тканевого тромбопластина в кровоток при иссечении тканей дополнительно существенно активируют систему свертывания крови. Оперированные онкологические больные имеют 3—4-кратное увеличение вероятности развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), при этом риск фатальной ТЭЛА в этой группе больных повышен в 3 раза и сохраняется в течение длительного периода после хирургического лечения [7].
К настоящему времени представлено достаточно сообщений об увеличении частоты развития тромбоэмболических осложнений не только при хирургическом лечении, но и при использовании различных схем лекарственной противоопухолевой терапии. В крупных контролируемых исследованиях было показано увеличение риска венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в 2—6 раз у больных, получающих противоопухолевую терапию [8].
В ряде исследований (как ретроспективных, так и проспективных) было показано, что включение в химиотерапевтический режим лечения разных видов опухолей препаратов платины увеличивает риск возникновения ВТЭО до 18%, L-аспарагиназы (взрослые пациенты) — до 4—14%, фторурацила — до 15—17% [8, 9]. Повышенный риск ВТЭО связан с использованием селективных модуляторов рецепторов эстрогенов (тамоксифен, ралоксифен) у онкологических больных, имеющих позитивный статус эстрогеновых рецепторов [10]. Ежегодное число случаев развития ВТЭО у онкологических пациентов, получающих химиотерапию, оценивается в пределах 11%. Риск развития ВТЭО в зависимости от класса и комбинации назначаемых химиотерапевтических препаратов может увеличиваться до 15—20% [11, 12].
Таким образом, онкологические заболевания сопровождаются высоким риском развития тромбозов, что обусловлено как самой опухолью, так и противоопухолевым лечением. Тромбоэмболические осложнения нередко являются причиной госпитализации онкологических больных, снижения эффективности и даже прекращения лечения злокачественной опухоли [13, 14].
На сегодняшний день парентеральные препараты являются основой специфической профилактики тромбоэмболических осложнений у онкологических больных. Международные конференции последних лет рекомендуют проведение фармакологической тромбопрофилактики всем пациентам с онкологическим заболеванием, подвергающимся большому хирургическому вмешательству, с помощью низкомолекулярных гепаринов (НМГ) или гепарина натрия (НФГ), или фондапаринукса натрия. Длительность фармакологической тромбопрофилактики после хирургического вмешательства должна составлять не менее 7—10 сут. Продленная профилактика (4 нед) для предотвращения послеоперационной ВТЭО рекомендуется после больших операций на органах брюшной полости и малого таза (лапаротомии или лапароскопии) онкологическим больным без высокого риска кровотечения [15, 16]. Продленная профилактика эффективно снижает число тромботических осложнений (на 60% по данным исследования ENOXACAN II) без увеличения риска геморрагических осложнений [17, 18].
Применение фондапаринукса натрия для профилактики тромбоэмболических осложнений у онкологических больных
Среди парентеральных препаратов заслуживает особого внимания фондапаринукс натрия.
Фондапаринукс натрия (Арикстра, «Аспен») — синтетический селективный ингибитор фактора Ха. Антитромботическая активность фондапаринукса натрия является результатом селективного угнетения фактора Ха, опосредованного антитромбином (АТ) III. Избирательно связываясь с АТ III, фондапаринукс натрия потенцирует (примерно в 300 раз) исходную способность АТ III нейтрализовать фактор Ха. Ингибирование одной молекулы фактора Xa предотвращает образование 50 молекул тромбина (IIa), с чем связана его высокая эффективность в небольших дозах. Нейтрализация этого фактора прерывает коагуляционный каскад и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор IIa) и не влияет на тромбоциты, обеспечивая ему наименьший риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении и остеопороза. Этот препарат после подкожного введения полностью и быстро всасывается (абсолютная биодоступность составляет 100%), обладает продолжительной антитромботической активностью, вводится 1 раз в сутки1. В табл. 1 представлены сравнительные характеристики парентеральных антикоагулянтов.
Таблица 1. Сравнительные характеристики парентеральных антикоагулянтов [19, 20]
| Параметр | НФГ | НМГ | Фондапаринукс натрия |
| Происхождение | Природное из печени животных | Деполимеризация гепарина | Синтетический |
| Молекулярный вес, кДа | 15—19 | 3,0—6,5 | 1,7 |
| Механизм | Факторы Ха и IIa, слабый антитромбоцитарный эффект | В 2—4 раза эффективнее ингибирует фактор Ха, чем IIa | Фактор Ха |
| Биодоступность, % | 15—30 | >90 | 100 |
| Период полувыведения (T1/2), ч | 0,5—1,5 | 3—6 | 17—21 |
| Предсказуемость фармакокинетики | Нет | Да | Да |
| Связывание с белками крови, эндотелиальными клетками, макрофагами | Высокое | Низкое | Нет |
| Взаимодействие с тромбоцитами | Сильное | Слабое | Нет |
| Взаимодействие с тромбоцитарным фактором IV | Сильное | Слабое | Нет |
| Риск ГИТ, % | 5,0—10,0 | 3,7—5,3 | 2,7—4,9 |
| Мониторинг антикоагулянтной активности | Уровень ант-Ха (оптимально) или АЧТВ (менее оптимально) | Уровень ант-Ха через 4 ч после инъекции | Не требуется |
| Расчет дозы по массе тела | Требуется | Требуется | Не требуется |
| Остеопороз | Высокий | Низкий | Нет |
Фондапаринукс натрия применяют для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у пациентов разного профиля.
В рандомизированном исследовании PEGASUS изучали эффективность и безопасность использования фондапаринукса натрия в послеоперационном периоде в абдоминальной хирургии у 2927 пациентов высокого риска. Из них 1941 (67,9%) пациентов имели злокачественные новообразования. Больные были рандомизированы на 2 группы в соотношении 1:1, при этом одна группа получала фондапаринукс натрия 2,5 мг 1 раз в сутки через 6 ч после операции; другая — далтепарин 2500 ЕД за 2 ч до и через 12 ч после оперативного вмешательства и далее 5000 ЕД/сут в течение 5—9 сут послеоперационного периода. Результаты исследования показали, что фондапаринукс натрия оказался более эффективен, чем далтепарин, для профилактики ВТЭО у онкохирургических пациентов. У пациентов, прооперированных по поводу злокачественных новообразований, частота ВТЭО составила 7,7% (55 из 712) в группе далтепарина и 4,7% (33 из 696) в группе фондапаринукса, снижение относительного риска составило 38,6% (ДИ 95% 6,7—59,6%). В группе пациентов, получавших фондапаринукс, не было выявлено увеличения риска массивных кровотечений. Интересно также, что у пациентов, у которых длительность оперативного вмешательства превышала средние значения, снижение относительного риска ВТЭО при использовании фондапаринукса составило 39,4% (p<0,02) без увеличения риска массивных кровотечений [21].
В 2014 г. были представлены результаты ретроспективного обсервационного когортного исследования, целью которого являлось сравнение инъекционных антикоагулянтов для тромбопрофилактики после хирургических вмешательств по поводу онкологического заболевания. В исследование было включено 4068 пациентов, которые получали эноксапарин натрия, далтепарин натрия, гепарин натрия и фондапаринукс натрия (по 1017 пациентов в каждой группе). Результаты исследования продемонстрировали, что по сравнению с НМГ фондапаринукс натрия имеет схожую эффективность в отношении всех ВТЭО в послеоперационном периоде у онкологических больных, но наименьший риск больших кровотечений. Таким образом, особенность профилактики фондапаринуксом в режиме «начало на следующее утро» статистически значимо (p=0,0038 и p<0,001) уменьшало риск массивного кровотечения без снижения эффективности по сравнению с НФГ и далтепарином. При этом длительность лечения в стационаре пациентов, получавших фондапаринукс натрия, была наименьшей, что в целом обеспечило фондапаринуксу чистую клиническую выгоду в снижении общей стоимости пребывания в стационаре [22].
Был проведен систематический обзор и метаанализ с включением 12 рандомизированных контролируемых исследований с участием 14 906 пациентов. Целью исследования являлось сравнение эффективности фондапаринукса натрия (Арикстра) и НМГ для периоперационной профилактики ВТЭО у хирургических пациентов. Объединенный анализ показал, что фондапаринукс натрия обладал большей эффективностью в сравнении с НМГ для профилактики симптоматических ВТЭО на 15‐е сутки после хирургического вмешательства (p<0,00001), а также превосходил НМГ в отношении показателя «чистая клиническая выгода» (p<0,0010) [23]. Таким образом, онкологические пациенты получали дополнительную клиническую выгоду от применения препарата Арикстра, в отличие от НМГ, полностью меняя привычную практику тромбопрофилактики, поскольку начинали ее в послеоперационном периоде в режиме «начало на следующее утро».
Современные возможности профилактики тромботических осложнений у онкологических больных, получающих противоопухолевую лекарственную терапию
Согласно международным рекомендациям (ESMO, NCCN) и рекомендациям Российского общества клинической онкологии (RUSSCO), рутинное проведение антикоагулянтной профилактики ВТЭО всем пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, не рекомендуется. Однако для отдельных групп пациентов с высоким риском ВТЭО следует рассмотреть фармакологическую профилактику с помощью антикоагулянтов при отсутствии высокого риска кровотечения и межлекарственных взаимодействий и с учетом пользы и риска, стоимости и длительности профилактики [15, 24, 25].
Для оценки факторов высокого риска ВТЭО может служить шкала, разработанная A.A. Khorana и соавт. [25—27], — шкала Хорана. Согласно этой шкале, определены 5 клинических и лабораторных факторов риска развития тромбоза, которые необходимо оценивать у пациентов до начала химиотерапии и каждого нового режима химиотерапии: 1) локализация опухоли; 2) количество тромбоцитов; 3) количество лейкоцитов; 4) уровень гемоглобина; 5) индекс массы тела. В случае, если у пациента суммарная оценка составляет 2 балла и более, он имеет высокий риск развития тромбоза и нуждается в проведении антитромботической профилактики (табл. 2) [26, 27].
Таблица 2. Шкала Хорана для прогнозирования риска развития венозных тромбоэмболических осложнений у онкологических пациентов
| Характеристика пациента | Баллы |
| Локализация рака: крайне высокий риск (желудок, поджелудочная железа) | 2 |
| Локализация рака: высокий риск (легкие, лимфатическая система, женские половые органы, мочевой пузырь, яички) | 1 |
| Количество тромбоцитов до проведения химиотерапии ≥350∙109/л | 1 |
| Концентрация гемоглобина <10 г/дл или введение фактора роста эритроцитов | 1 |
| Количество лейкоцитов до проведения химиотерапии ≥11∙109/л | 1 |
| Индекс массы тела ≥35 кг/м2 | 1 |
| Оценка риска >2 баллов = пациент из группы высокого риска | |
Имеется еще ряд критериев, которые могут помочь выделить пациентов с высоким риском ВТЭО. В последние годы была создана модель на основании анализа проспективного регистра Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS) с включением 1423 пациентов. Согласно этой модели, пациенты с колоректальным раком были добавлены в группу высокого риска ВТЭО (8% случаев за 6 мес в CATS). При анализе возможных предикторов развития ВТЭО было установлено, что значимыми факторами являлись только тип опухоли и уровень D-димера [28].
Согласно международным рекомендациям ASCO, стационарным онкологическим больным с ограниченной подвижностью, получающим медикаментозное лечение, рекомендуется профилактика НМГ или фондапаринуксом натрия или НФГ. В этих условиях рутинное назначение пероральных антикоагулянтов (ПОАК) не рекомендуется [29].
Диагноз «венозный тромбоз» является основанием для назначения антикоагулянтной терапии. Каковы же современные возможности лечения тромбозов с помощью фондапаринукса натрия у онкологических больных? Результаты анализа базы данных международного проспективного обсервационного исследования регистра RIETE у пациентов с симптоматической, объективно подтвержденным острым ВТЭО в течение первых 3 мес, выявили существенные преимущества фондапаринукса натрия перед НМГ. Установлено, что в группе фондапаринукса частота смертельных исходов, а также комбинированного критерия оценки была статистически значимо ниже по сравнению с НМГ [30].
В международных рекомендациях NCCN, ASCO, рекомендациях RUSSCO указано, что одним из вариантов лечения ВТЭО у онкологических больных является фондапаринукс натрия, при этом при массе тела пациента менее 50 кг доза препарата составляет 5,0 мг 1 раз в сутки; при массе тела 50—100 кг — 7,5 мг 1 раз в сутки; при массе тела более 100 кг — 10 мг 1 раз в сутки [15, 16, 25, 31].
Для онкологических больных характерен высокий риск развития не только тромботических осложнений и рецидивов венозных тромбозов, но и геморрагических осложнений. По данным разных авторов, риск возникновения кровотечения у онкологических больных во время приема антикоагулянтов увеличивается в 2—3 раза по сравнению с больными неонкологического профиля как во время начальной терапии, так и при последующем приеме ПОАК, при 12-месячной кумулятивной частоте составляя 12% [32, 33]. Факторами риска геморрагических осложнений у онкологических больных являются наличие отдаленных метастазов, распад опухоли, злокачественные новообразования центральной нервной системы, опухоли желудочно-кишечного тракта, головы и шеи, рак легкого, шейки матки, мочевого пузыря, возраст старше 75 лет, а также тромбоцитопения (количество тромбоцитов ниже 100∙109/л) и почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 59 мл/мин/1,73 м2) [34, 35]. Так, риск кровотечения увеличивается у пожилых пациентов и пациентов со сниженной функцией почек в 3 раза, а при активном злокачественном новообразовании — в 4 раза. [36].
Некоторые опухоли (например, рак желудка и поджелудочной железы) могут вызывать развитие подостро-хронического ДВС-синдрома, при котором на фоне повышенного уровня D-димера наблюдается снижение концентрации фибриногена и числа тромбоцитов. Панцитопения развивается при наличии метастазов в костный мозг у пациентов с раком молочной железы и легких, а также больных с первичными гематологическими злокачественными новообразованиями, такими как лимфома. Химиотерапия и лучевая терапия являются основными причинами повреждения эндотелия с последующей микроангиопатией, основными проявлениями которого являются тромбоцитопения и почечная недостаточность [37, 38]. Таким образом, при выборе антикоагулянта для лечения сложного пациента с ВТЭО особое внимание следует обращать на профиль безопасности терапии.
Возможности применения фондапаринукса натрия у пациентов с тромбоцитопенией
Для оценки эффективности и безопасности «негепариновых» антикоагулянтов (аргатробан, данапароид, фондапаринукс натрия, ПОАК, бивалирудин и другие гирудины) при лечении гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) был проведен комплексный систематический обзор и метаанализ данных 92 исследований с включением 119 групп, описывающих 4698 пациентов. Оценивали ключевые клинические исходы: восстановление числа тромбоцитов, частоту развития ВТЭО, большого кровотечения и летальность. Объединенные показатели восстановления тромбоцитов варьировали от 74% (бивалирудин) до 99% (фондапаринукс), частота ВТЭО — от 1% (фондапаринукс) до 7% (данапароид), больших кровотечений — от 1% (ПОАК) до 14% (бивалирудин), летальность — от 7% (фондапаринукс) до 19% (бивалирудин). Таким образом, фондапаринукс натрия продемонстрировал максимальную эффективность в восстановлении числа тромбоцитов, профилактике ВТЭО при ГИТ, а также в снижении смерти у пациентов с ГИТ [39].
Фондапаринукс у онкологических пациентов со сниженной функцией почек
По данным ряда исследователей, многие противоопухолевые препараты оказывают нефротоксическое действие. Например, в регистре BIRMA выявлено нарушение функции почек у 64% (СКФ <90 мл/мин) онкологических больных Бельгии. Следует помнить, что нефротоксичность химиотерапевтических средств имеет тенденцию к увеличению при нарушении функции почек. Это может ускорить повреждение почек и, следовательно, увеличить риск накопления антикоагулянтов, что, в свою очередь, повышает риск кровотечения [40]. С другой стороны, почечная недостаточность является самостоятельным фактором риска тромботических осложнений. Например, результат анализа базы данных RIETE показал, что число смертельных ТЭЛА составляет 1% при клиренсе креатинина выше 60 мл/мин, 2,6% — при клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/мл и 6,6% — при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин [41]. Вот почему рутинное назначение антикоагулянтов может привести у этой категории больных как к передозировке и риску кровотечения, так и к потенциально неадекватной антитромботической профилактике.
Согласно фармакологическим и клиническим данным, фондапаринукс натрия в дозировке 1,5 мг 1 раз в сутки — решение проблемы у пациентов с нарушением функции почек. Так, по результатам 4 исследований (два сравнительных с плацебо, одно — с эноксапарином и одно — без препарата сравнения) с участием 756 пациентов, подвергшихся большим ортопедическим вмешательствам, была оценена возможность применения фондапаринукса в дозе 1,5 мг 1 раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 20 до 50 мл/мин). Фондапаринукс натрия в дозе 1,5 мг оказался более действенным для профилактики ВТЭО, чем плацебо (p<0,01), и столь же эффективным и в целом более безопасным (p=0,05) в сравнении с эноксапарином (30 мг 2 раза в сутки). Кроме того, использование фондапаринукса 1,5 мг 1 раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью обеспечивало прогнозируемые фармакокинетику и результаты тромбопрофилактики, аналогичные таковым при использовании дозы 2,5 мг у пациентов с нормальной функцией почек. В табл. 3 представлены отельные фармакокинетические показатели при 28-дневном лечении фондапаринуксом натрия пациентов с умеренной почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, получающих 1,5 или 2,5 мг 1 раз в сутки соответственно.
Таблица 3. Фармакокинетические показатели пациентов на фоне лечения фондапаринуксом натрия
Table 3. Pharmacokinetic parameters under treatment with fondaparinux sodium
| Параметр | Применение фондапаринукса натрия | |
| 1,5 мг/сут у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (n=3457) | 2,5 мг/сут у пациентов с нормальной функцией почек (n=16 543) | |
| AUC0—24, мгч/л | ||
| 1-е сутки | 2,9 (2,1—4,1) | 3,2 (2,1—4,8) |
| 7-е сутки | 5,5 (3,5—9,0) | 4,7 (2,7—8,2) |
| 28-е сутки | 6,2 (3,9—10,5) | 5,0 (2,8—8,9) |
| Cмакс, мг/л | ||
| 1-е сутки | 0,19 (0,12—0,30) | 0,23 (0,15—0,36) |
| 7-е сутки | 0,33 (0,21—0,50) | 0,32 (0,20—0,52) |
| 28-е сутки | 0,36 (0,23—0,57) | 0,34 (0,20—0,55) |
| Cмин, мг/л | ||
| 1-е сутки | 0,07 (0,04—0,11) | 0,06 (0,03—0,11) |
| 7-е сутки | 0,14 (0,07—0,28) | 0,10 (0,04—0,22) |
| 28-е сутки | 0,17 (0,09—0,34) | 0,11 (0,05—0,24) |
Примечание. AUC — площадь концентрации под кривой; Cмакс — максимальная концентрация; Cмин — минимальная концентрация.
Полученные данные подтверждают возможность применения фондапаринукса в дозе 1,5 мг в сутки без лабораторного контроля, что может значительно упростить профилактику ВТЭО у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 20 до 50 мл/мин) [42].
Оценка эффективности и безопасности низкой дозы фондапаринукса также была проведена у пациентов с острой терапевтической патологией и нарушением функции почек (FONDAIR study). В исследовании участвовали 206 пациентов, из них 37,8% — старше 85 лет, а 37,2% имели клиренс креатинина ниже 30 мл/мин. Пациенты получали 1,5 мг фондапаринукса на протяжении от 6 до 15 сут. Дополнительно большинство пациентов принимали антиагреганты, что увеличивало риск кровотечения. Проведенное исследование еще раз подтвердило безопасность и эффективность фондапаринукса в дозе 1,5 мг у этой когорты пациентов [43].
Значительный интерес представляет многоцентровое открытое проспективное наблюдательное исследование, посвященное изучению безопасности применения фондапаринукса у пациентов, перенесших резекцию толстой/прямой кишки по поводу колоректального рака, в том числе и у пациентов с нарушением функции почек. Под наблюдением находились 619 пациентов в 23 центрах. Всем пациентам вводили фондапаринукс натрия в дозе 2,5 или 1,5 мг подкожно 1 раз в сутки в течение 4—8 сут, первая доза — через 24 ч после операции. Фондапаринукс в дозе 1,5 мг однократно в сутки получили 85 пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин, массой тела менее 40 кг или в возрасте 80 лет и старше. Средняя продолжительность тромбопрофилактики фондапаринуксом составила 4 сут. Основным критерием оценки безопасности в исследовании служило любое крупное кровотечение, дополнительным — любое симптоматическое ВТЭО. Результаты исследования показали, что частота больших кровотечений в период лечения составила 0,81% (5/619; 95% ДИ 0,3—1,9%), а частота небольших кровотечений — 9,5% (59/619; 95% ДИ 7,3—12,1%). Смертельного кровотечения или симптоматического ВТЭО зарегистрировано не было [44]. При этом в 3 рандомизированных исследованиях III фазы по профилактике ВТЭО у хирургических пациентов с колоректальным раком [45—47] сообщалось о 1,5% (10/643) и 2,7% (18/653) случаев больших кровотечений и 0,6% (3/468) и 0,4% (2/468) случаев симптоматической ВТЭО соответственно при использовании низких доз НФГ и эноксапарина. Таким образом, результаты указанного исследования еще раз подтвердили безопасность применения фондапаринукса натрия и его эффективность для профилактики ВТЭО при использовании 1 раз в сутки с началом через 24±2 ч после операции.
В 2023 г. были опубликованы результаты исследования, целью которого являлась оценка эффективности и безопасности применения фондапаринукса у 224 госпитализированных больных со злокачественными новообразованиями в зависимости от функции почек. Пациенты получали фондапаринукс до 4 нед: 2,5 мг при клиренсе креатинина выше 50 мл/мин и 1,5 мг при клиренсе креатинина 20—50 мл/мин. По данным исследования, частота ВТЭО у онкологических больных во время госпитализации составила 0,45 и 0,00% через месяц после выписки. Геморрагические осложнения развились у 2,68% пациентов, среди которых частота больших кровотечений составила 2,23%, а малых — 0,45% (см. рисунок). В исследовании также оценивали частоту побочных эффектов, составившую 14,73%, в основном за счет эметических реакций (5,36%), которые в большей степени были связаны с терапией основного заболевания. Таким образом, применение фондапаринукса 1,5 мг для профилактики ВТЭО у онкологических больных было ассоциировано с низкой частотой ВТЭО и кровотечений даже у больных с почечной дисфункцией и характеризовалось благоприятной переносимостью [48].
Частота развития ВТЭО и кровотечений во время госпитализации и через 1 мес у пациентов, получавших фондапаринукс натрия.
Более того, не было обнаружено связи между количеством тромбоцитов и общим числом кровотечений в больнице (p=0,657), большим кровотечением в больнице (p=0,610), малым кровотечением в больнице (p=1,000), общим числом кровотечений через месяц наблюдения (p=0,460), большим кровотечением через месяц (p=0,265) или малым кровотечением через месяц (p=1,000) у онкологических пациентов, получавших фондапаринукс [45], что еще раз подтверждает отсутствие взаимодействия фондапаринукса с тромбоцитами. Эти результаты совпадают с выводами, сделанными на основании недавнего метаанализа 13 исследований с участием 64 350 пациентов, показавшего значительные преимущества фондапаринукса перед эноксапарином в снижении частоты кровотечений (ОР 0,85; 95% ДИ 0,81—0,88; p<0,00001) и ВТЭО (ОР 0,52; 95% ДИ 0,47—0,58; p<0,00001) у пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии и реанимации [49].
Заключение
Тромбопрофилактика у онкологических больных осложняется как повышенным риском ВТЭО, так и кровотечениями. Важно определить наилучший способ предотвращения тромбообразования при минимизации осложнений кровотечения. В настоящий момент имеются доказательства превосходной эффективности и безопасности фондапаринукса натрия для лечения и профилактики ВТЭО у онкологических пациентов. Профилактика ВТЭО фондапаринуксом с началом «на следующее утро» может не только не ухудшить интраоперационный гемостаз, но и улучшить результаты профилактики, а также изменить привычную практику хирургов, значительно обезопасив и упростив ее. Фондапаринукс натрия более безопасен у пациентов со сниженным уровнем тромбоцитов, так как не взаимодействует с тромбоцитами и не вызывает гепарин-индуцированную тромбоцитопению, что становится особенно важным у пациентов со злокачественными новообразованиями. В сниженной дозе (1,5 мг 1 раз в сутки) препарат Арикстра («Аспен Хэлс») доказал свою эффективность и безопасность у пациентов старше 85 лет, у пациентов с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина от 20 до 50 мл/мин, обеспечивая возможность персонифицированной профилактики ВТЭО у пациентов с онкологическими заболеваниями.
Участие авторов:
Концепция и дизайн обзора — Сомонова О.В.
Сбор и обработка материала — Елизарова А.Л.
Написание статьи — Сомонова О.В.
Редактирование — Сомонова О.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Арикстра. П №015462/01-030611. https://aspenpharma.ru/thrombosis/prescription-drugs/arixtra-instruction-for-use