Список сокращений
АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время
ГИ — геморрагический инсульт
КПК — концентрат протромбинового комплекса
НМГ — низкомолекулярные гепарины
НФГ — нефракционированный гепарин
ПОАК — прямые оральные антикоагулянты
4F-КПК — 4-факторный концентрат протромбинового комплекса
Введение
Геморрагический инсульт (ГИ) ассоциирован с высоким риском неблагоприятного исхода и в 25% случаев развивается на фоне приема антикоагулянтов и антиагрегантов [1, 2]. Последние клинические рекомендации американского сообщества нейрореаниматологов по коррекции (реверсии) эффекта антикоагулянтов и антиагрегантов при ГИ опубликованы в 2016 г. [3]. Обзор по методам коррекции эффекта антагонистов витамина K и антиагрегантов опубликован нами ранее [4]. В данной работе рассмотрено современное состояние проблемы реверсии эффекта прямых пероральных и парентеральных антикоагулянтов при ГИ.
В соответствии с рекомендациями группы PRISMA, был проведен поиск в базах данных PubMed, eLibrary и UpToDate по ключевым словам «reversal anticoagulation»/«reversal antiplatelets»/«reversal antithrombotics» и «intracerebral hemorrhage»/«neurosurgery», «геморрагический инсульт»/«внутримозговое кровоизлияние»/«внутричерепное кровоизлияние» и «антикоагулянты»/«ангиагреганты». Глубина поиска — 5 лет. Сформирован пул из 48 источников (рисунок).
Дизайн исследования
Прямые оральные антикоагулянты
К прямым оральным антикоагулянтам (ПОАК) относятся прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) и ингибиторы Xa фактора свертываемости (апиксабан, ривароксабан). ПОАК появились в 2010 г. как альтернатива антагонистам витамина K и сегодня являются препаратами выбора у пациентов с фибрилляцией предсердий и самыми назначаемыми антикоагулянтами в мире [5].
Частота ГИ у пациентов, получающих ПОАК, значительно ниже по сравнению с варфарином [1, 6], что можно объяснить меньшим ингибированием факторов свертывания. Однако как исходный объем гематомы, так и вероятность ее прогрессирования сопоставимы [7]. Риск летального исхода у пациентов с ГИ на фоне ПОАК достигает 50%, в связи с чем быстрое купирование их эффекта критически значимо для предупреждения увеличения объема кровоизлияния и улучшения исходов лечения [8—10].
Необходимо учитывать факторы, влияющие на системное действие препарата. К наиболее значимым относятся функция почек, печени, резко повышенная или сниженная масса тела [11] и межлекарственные взаимодействия (таблица).
Межлекарственные взаимодействия, увеличивающие концентрацию прямых оральных антикоагулянтов в крови [12]
| ПОАК | Лекарственный препарат | Влияние на концентрацию ПОАК |
| Ривароксабан, апиксабан | Итраконазол, кетоконазол | ↑↑↑ |
| Ритонавир | ↑↑↑ | |
| Кларитромицин, эритромицин | ↑ | |
| Дилтиазем | ↑ | |
| Дабигатран | Глекапревир+ пибрентасвир | ↑↑↑ |
| Итраконазол, кетоконазол | ↑↑↑ | |
| Верапамил | ↑↑↑ | |
| Циклоспорин | ↑↑↑ | |
| Такролимус | ↑↑ | |
| Амиодарон | ↑ | |
| Кларитромицин, эритромицин | ↑ | |
| Флуконазол, позаконазол, вориконазол | ↑ | |
| Нелфинавир, ритонавир, саквинавир | ↑ |
Примечание. ПОАК — прямые оральные антикоагулянты.
За последние несколько лет выбор лекарственных препаратов для реверсии ПОАК сместился от нетаргетной терапии, такой как введение концентрата протромбинового комплекса (КПК) [13—16], к специфическим антидотам: для апиксабана и ривароксабана предложен андексанет альфа; для дабигатрана — идаруцизумаб [2, 17—29].
В ряде исследований эффективность андексанета альфа оказалась сопоставимой с 4-факторным концентратом протромбинового комплекса (4F-КПК) [30—34], в других — большей, вплоть до двукратного снижения риска летального исхода [35], но увеличивалась и частота тромботических осложнений [36]. Однако во всех этих исследованиях, помимо введения антидота или КПК, использовалась трансфузия свежезамороженной плазмы, тромбоцитов, введение десмопрессина или их комбинация. Одновременное применение андексанета альфа и 4F-КПК у пациентов с ГИ сопровождалось увеличением риска тромботических осложнений [37], что можно объяснить реверсией эффекта ПОАК и дополнительным введением концентрата факторов свертывания.
Исследования специфических антидотов ПОАК в настоящее время не завершены по причине их низкой доступности [6, 7, 38], в том числе из-за высокой стоимости [39]. На сегодняшний день андексанет альфа в России не зарегистрирован, идаруцизумаб зарегистрирован с 2023 г. Таким образом, КПК остается наиболее доступным препаратом для реверсии действия ПОАК при ГИ [17, 33, 40, 41].
Федерация анестезиологов и реаниматологов в 2024 г. для реверсии эффекта ингибиторов фактора Xa (ривароксабан, апиксабан) рекомендовала введение транексамовой кислоты и КПК; для реверсии эффекта дабигатрана — идаруцизумаб, в случае его недоступности — транексамовую кислоту и КПК [42].
Нефракционированный гепарин
Нефракционированный гепарин (НФГ) — смесь полисахаридов со средней молекулярной массой 15 000 дальтон [43], при парентеральном введении связывается с антитромбином III, естественным ингибитором активированных факторов свертывания (F) II, IX, X, XI, XII, и многократно усиливает его действие. Наибольшее значение имеет способность комплекса гепарина и антитромбина III ингибировать FII и FX. Отношение активности гепарина к FX и FII составляет примерно 1:1 [44]. При внутривенном введении НФГ вероятность развития ГИ достигает 0,1% [3].
Определить наличие и выраженность антикоагулянтного эффекта НФГ (при отсутствии печеночной недостаточности) можно по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ) и косвенно — по анти-Xa активности (поскольку НФГ ингибирует как FX, так и FII, данный анализ может показать лишь качественное, а не количественное действие гепарина).
Протамин является специфическим антидотом гепарина и при внутривенном введении образует с ним стабильный комплекс, нейтрализующий эффект гепарина. Пациентам с ГИ на фоне терапевтических доз НФГ показано введение протамина сульфата: по 50 мг однократно или 25 мг с последующей дополнительной дозой 25 мг в случае сохранения удлинения АЧТВ. Альтернативный способ расчета дозы — 1 мг протамина сульфата на 100 единиц НФГ с учетом периода полувыведения НФГ (от 1 до 2 ч) [45].
Поскольку протамин является пептидом, его введение ассоциировано с высоким риском анафилактических реакций. Факторы риска включают введение высоких доз, болюсное введение, повторные дозы, а также применение протамина сульфата или протамин-содержащего инсулина в анамнезе [45]. Инсулины средней длительности действия содержат пролонгатор — протамин или цинк, которые поддерживают инсулин в состоянии суспензии, что обусловливает его замедленное всасывание из подкожно-жировой клетчатки и достижение длительного эффекта. У пациентов с сахарным диабетом и потребностью во введении протамин-содержащего инсулина (в том числе нейтрального протамина Хагедорна — НПХ-инсулина), на фоне сенсибилизации в 10—30 раз повышается риск развития анафилактической реакции на протамин [46].
Протамина сульфат следует вводить внутривенно медленно со скоростью не выше 20 мг/мин. Нейтрализация НФГ, введенного внутривенно, наступает в среднем через 5 мин и сохраняется в течение 2 ч. При стойком удлинении АЧТВ протамина сульфат не ранее чем через 10 мин может быть введен повторно в дозе 0,5 мг на 100 единиц НФГ.
При подкожном введении эффект НФГ более продолжительный. По рекомендациям 2016 г., реверсия эффекта профилактической дозы НФГ, введенной подкожно, не показана [3]. Однако при наличии увеличенного АЧТВ возможно введение половины расчетной дозы протамина сульфата в течение 10 мин с последующей инфузией второй половины дозы в течение 8—16 ч [45].
Низкомолекулярные гепарины
Низкомолекулярные гепарины (НМГ) получают путем деполимеризации НФГ, в результате чего образуется продукт с молекулярной массой от 4000 до 5000 Да [43].
В большей степени ингибирует FX, чем FII, однако точное соотношение зависит от конкретного препарата и особенно велико у эноксапарина (4:1) [44].
В соответствии с рекомендациями 2016 г., при ГИ показана реверсия эффекта терапевтической, но не профилактической дозы НМГ [3]. Однако при нарушении элиминации НМГ и кумуляции его эффекта профилактические дозировки НМГ могут оказывать более значимое терапевтическое действие. В последнее время все большее значение придается персонифицированному подходу к дозированию НМГ, основанному на лабораторном мониторинге.
Определить наличие и выраженность антикоагулянтного эффекта на фоне НМГ можно по анти-Xa активности. Реверсия НМГ на фоне ГИ показана при анти-Xa ≥0,3 и/или возникновении ГИ менее чем 12 ч с момента последнего введения НМГ [45].
Рекомендации по выбору препарата для реверсии эффекта НМГ существенно отличаются, что, возможно, связано с различием в соотношении ингибирования FX и FII среди препаратов в группе НМГ. К препаратам, описанным для реверсии НМГ, относятся протамин, андексанет альфа и FVIIa [3, 45].
В отличие от НФГ, протамин менее эффективен в устранении эффекта НМГ, поскольку он не связывается с меньшими углеводными цепями НМГ, но может нейтрализовать более высокомолекулярные фракции, которые, как считается, ассоциированы с кровотечениями. Таким образом, протамин эффективно ингибирует влияние НМГ на FII, но лишь частично ингибирует его влияние на FX [45]. Рекомендована следующая схема дозирования: для эноксапарина натрия, введенного в течение предыдущих 8 ч — по 1 мг протамина сульфата на 1 мг эноксапарина; введенного более 8 ч назад — по 0,5 мг протамина сульфата на 1 мг эноксапарина; для далтепарина и надропарина кальция — по 1 мг протамина сульфата на 100 введенных анти-Xa МЕ [3, 45].
В рекомендациях 2016 г. описано применение FVIIa для реверсии эффекта НМГ при наличии противопоказаний к протамину [3]. Результаты небольших клинических исследований противоречивы, в литературе за последние 5 лет рекомендации по его применению при ГИ на фоне НМГ отсутствуют.
Возможным вариантом для реверсии эффекта НМГ при массивных кровотечениях является андексанет альфа, который ингибирует влияние антикоагулянтов на FX, но его эффективность у пациентов с ГИ на фоне НМГ не доказана [43, 47].
Фондапаринукс натрия
Фондапаринукс натрия селективно ингибирует FXa за счет связывания и индукции конформационных изменений антитромбина, период полувыведения составляет от 17 до 21 ч [45]. Препарат используется при гепарин-индуцированной тромбоцитопении, но частота ГИ на фоне его применения не установлена.
Протамин сульфат неэффективен для реверсии эффекта фондапаринукса. К препаратам, описанным для реверсии фондапаринукса, относятся КПК [3] и андексанета альфа [42, 44], но эффективность последних препаратов не доказана.
Антидот цирапарантаг
Антидот цирапарантаг находится на стадии клинических испытаний как антидот к ингибиторам FX и FII. По результатам I и II фазы исследований, обеспечивает быструю реверсию эффектов НФГ, НМГ и ПОАК (10 мин); нет почечной элиминации. Потенциально может оказаться антидотом для широкой группы антикоагулянтов [48, 49].
Заключение Ранняя гемостатическая терапия и реверсия эффектов антикоагулянтов у пациентов с геморрагическим инсультом значимо снижает риск неблагоприятного исхода. Исследования проблемы продолжаются. Необходим регулярный анализ имеющихся данных с формированием обновленных клинических рекомендаций.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Баранич А.И., Сычев А.А., Кудрина В.Г.
Сбор и обработка материала, написание текста — Баранич А.И., Сычев А.А., Кудрина В.Г.
Редактирование — Сычев А.А., Савин И.А., Козлов А.В.
Финансирование. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда №23-75-30012.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.