Феохромоцитома (ФХ) — катехоламинпродуцирующая опухоль, возникающая в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников. Около 15—20% таких опухолей имеют вненадпочечниковую локализацию (как правило, симпатические нервные ганглии) и именуются параганглиомами или экстраадреналовыми ФХ [1]. Клиническая картина и стратегия лечения ФХ и параганглиом почти не отличаются, но есть различия в прогнозе. Так, параганглиомы в большей степени склонны к малигнизации, особенно у лиц с генетическими заболеваниями.
Распространенность ФХ составляет 1—2 случая на 100 тыс. взрослого населения в год, 0,3% случаев среди больных с вторичными формами артериальной гипертонии (АГ) и чуть более 4% — среди больных с образованиями надпочечников [2].
ФХ манифестирует в любом возрасте, но чаще выявляется на 4—5-й декаде жизни, в равной степени у мужчин и женщин. Большинство опухолей являются спорадическими, около 30% связаны с генетическими синдромами и наследуются по аутосомно-доминантному типу (множественная эндокринная неоплазия 1 и 2-го типа, нейрофиброматоз 1-го типа, синдром Гиппеля—Линдау) [3, 4]. Генетический скрининг у трети больных с несвязанной с наследственными синдромами ФХ выявил мутацию в генах SDHB и SDHD.
Патогенез ФХ основан на эпизодическом выбросе избытка катехоламинов в кровь. К наиболее частым симптомам относятся постоянная или пароксизмальная АГ, периодические головные боли, тревога, потливость, тахикардия [5]. Иногда опухоль может проявляться атипичными клиническими симптомами, к которым относятся абдоминальные боли, тошнота, запоры, потеря массы тела.
Согласно данным А. Riester и соавт., у каждого 10-го больного с ФХ развиваются жизнеугрожающие осложнения. Их можно разделить на группы: абдоминальные (например, острая ишемия кишечника) [6, 7], пульмональные (отек легких) [8, 9], неврологические (острое нарушение мозгового кровообращения) [10], ренальные (острая почечная недостаточность) [11], мультисистемные (полиорганная недостаточность), острая ишемия периферических артерий [12]. Более чем в половине случаев смерть наступает от сердечно-сосудистых причин. По некоторым данным, 50% опухолей диагностируются лишь по результатам аутопсии [13, 14]. К основным сердечно-сосудистым осложнениям ФХ относятся токсические кардиопатии, в отдельных случаях сопровождающиеся острым очаговым поражением миокарда, острой и хронической сердечной недостаточностью, аритмиями. Больные с жизнеугрожающими осложнениями ФХ моложе, имеют больший диаметр опухоли и более высокий уровень катехоламинов в крови.
В литературе отсутствуют достоверные данные о частоте кардиальных проявлений ФХ, что связано с редкостью данной патологии. В обзоре литературы, предпринятом R. Zhang и соавт., с 1991 по 2016 г. поражение сердца при ФХ описано в 163 клинических случаях в виде гипертрофической, дилатационной и неклассифицированной кардиомиопатии, миокардита, а также кардиомиопатии такоцубо [15].
В редких случаях катехоламиновые кардиомиопатии приводят к острому очаговому повреждению миокарда. При этом более 50% таких больных не имеют гемодинамически значимого поражения коронарных артерий [16]. При развитии острого коронарного синдрома (ОКС) на фоне катехоламинового криза гиподиагностика ФХ сопряжена с негативными последствиями, так как в стандартную схему лечения ОКС входит ряд препаратов, усугубляющих клиническое течение заболевания, в частности β-адреноблокаторы. В результате недооценка ФХ как возможной причины ОКС может привести к фатальным сердечно-сосудистым осложнениям.
В данном клиническом случае описывается больной с острым очаговым повреждением миокарда на фоне катехоламин-индуцированной кардиопатии, развившимся как осложнение гипертонического криза. Впоследствии у больного была выявлена ФХ, послужившая причиной кризового течения АГ и приведшая к тяжелой кардиальной патологии.
Больной Г., 43 лет, поступил в палату интенсивной терапии отделения неотложной кардиологии НМИЦ кардиологии в связи с жалобами на жгучие боли за грудиной с иррадиацией в левую половину грудной клетки длительностью около 2 ч. В анамнезе в течение 15 лет отмечается АГ с максимальным подъемом артериального давления (АД) до 240/110 мм рт.ст. Самостоятельно А.Д. не контролировал. В течение последнего года беспокоила боль за грудиной без четкой связи с физической нагрузкой, возникавшая на фоне эмоционального перенапряжения продолжительностью до 10 мин. По этому поводу не обследовался. Эпизодически при головной боли, которую связывал с повышением АД, принимал каптоприл, нифедипин с положительным эффектом. 05.10.17 возник затяжной приступ жгучих болей за грудиной в покое после употребления умеренного количества крепкого алкоголя. Боли не купировались приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, спазмолитиков, вследствие чего вызвал бригаду скорой медицинской помощи. На электрокардиограмме (ЭКГ) (рис. 1)
Больной госпитализирован с направительным диагнозом: ОКС без подъема сегмента ST. На догоспитальном этапе боли купированы приемом нитратов, назначены нагрузочные дозы ацетилсалициловой кислоты 150 мг и клопидогрела 300 мг. При поступлении обращала внимание синусовая тахикардия с частотой сердечных сокращений 125 уд/мин, АД 220/110 мм рт.ст. При проведении эхокардиографии четких зон локальной гипокинезии выявлено не было. Сократительная способность удовлетворительная, фракция выброса более 60%. Отмечалась гипертрофия ЛЖ, индекс массы миокарда ЛЖ 139 г/м2, толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) 1,5 cм, толщина задней стенки ЛЖ 1,6 см. Высокочувствительный тропонин при поступлении составил 35,5 пг/мл (норма до 34,2 пг/мл), при повторном измерении через 3 ч — 128 пг/мл, что не позволяло исключить острое мелкоочаговое повреждение миокарда. Также наблюдался нейтрофильный лейкоцитоз, гипергликемия до 7,9 ммоль/л, регрессировавшие в последующих анализах крови и расцененные как стрессовые изменения; гиперхолестеринемия, в последующем скорректированная на фоне приема высоких доз аторвастатина 80 мг/сут (см. таблицу).
Для визуализации или исключения очаговых изменений миокарда выполнена синхронизированная с ЭКГ однофотонная эмиссионная компьютерная томография в покое (рис. 3).
Таким образом, при анализе томосцинтиграмм не получено данных об очаговом нарушении перфузии миокарда (см. рис. 3, в), в то время как имеются нарушения его сократительной функции в медиальных отделах МЖП, передне-перегородочной и диафрагмальной стенках ЛЖ (рис. 3, г, д). Общая или очаговая дисфункция миокарда в отсутствии очаговых изменений перфузии не характерна для патологии коронарных артерий и ишемической болезни сердца, а является признаком диффузных изменений миокарда при кардиопатиях [17]. На фазовых изображениях миокарда показана диффузная асинхрония (отражает нарушение электромеханического сопряжения), что также является признаком кардиопатии [18] (рис. 4).
Больной получал стандартную двойную антиагрегантную терапию, лозартан 100 мг/сут, моксонидин 0,6 мг/сут, амлодипин 10 мг/сут. С учетом склонности к тахикардии 100—110 уд/мин продолжалась терапия бисопрололом5 мг/сут, в целях гастропротекции получал ингибиторы протонной помпы. Несмотря на гипотензивную терапию, сохранялись стабильно высокие цифры АД: 170—180/100 мм рт.ст. Снижения А.Д. до 145/90 мм рт.ст. удавалось достичь только с помощью инфузии нитропруссида натрия. На ЭКГ на 3-и сутки от начала заболевания уменьшились депрессии сегмента ST в отведениях I, aVL, V3—V6, отмечается двухфазность зубца Т в отведениях V4—V6 (см. рис. 1, б).
Учитывая кризовое течение АГ, стойкие высокие цифры АД, трудно поддающиеся медикаментозной коррекции, проводилось обследование для исключения Ф.Х. Была проведена мультиспиральная компьютерная томография почек и забрюшинного пространства, по результатам которой в нижнелатеральных отделах правого надпочечника выявлена гомогенная структура овальной формы пониженной плотности размером 2,2×1,5 см (рис. 5).
Обсуждение
Токсическое действие при ФХ катехоламинов приводит к комплексному повреждающему воздействию на миокард. Длительное стойкое воздействие катехоламинов способствует формированию в нем процессов гипертрофического ремоделирования и фиброза. В результате могут развиваться гипертрофическая и дилатационная катехоламиновые кардиопатии. В данном клиническом примере описывается случай катехоламиновой гипертрофической кардиопатии у больного с ФХ, осложнившейся острым очаговым повреждением миокарда. Согласно критериям Европейского общества кардиологов, о наличии катехоламиновой гипертрофической кардиопатии у больного свидетельствует утолщение стенок ЛЖ более 15 мм, которое не может быть объяснено лишь его перегрузкой [19].
В ряде исследований показано, что механизмом развития гипертрофии ЛЖ при ФХ является не только высокий уровень АД, но и повышение концентрации катехоламинов в плазме крови. Для Ф.Х. характерна бо́льшая степень структурного и функционального ремоделирования, чем при эссенциальной АГ [20, 21]. Кроме того, показано, что катехоламины оказывают влияние на внеклеточный матрикс, вызывая накопление в нем коллагена и последующий фиброз миокарда [22].
При острой ситуации, проявляющейся массивным выбросом катехоламинов, активная стимуляция β-адренорецепторов миокарда может привести к синдрому оглушения ЛЖ с выраженным нарушением его сократительной функции. Такое состояние, согласно позиции Европейского общества кардиологов, может определяться как вторичная кардиомиопатия такоцубо [23]. Кардиомиопатия такоцубо является осложнением ФХ, по различным данным, в 2,6—4,3% случаев [24]. К одному из основных диагностических критериев кардиомиопатии такоцубо относятся транзиторные обширные нарушения локальной сократимости левого или правого желудочка, чаще всего спровоцированные стрессовым фактором. При этом должны отсутствовать гемодинамически значимые стенозы коронарных артерий, признаки диссекции, тромботической окклюзии и другие изменения, которые могли быть причиной острой ишемии [23]. В данном клиническом случае эхокардиография не выявила зон нарушения локальной сократимости, поэтому кардиомиопатия такоцубо была исключена.
ФХ, сопровождающаяся кризовым течением АГ, может осложняться развитием острых очаговых изменений миокарда. Один из механизмов повреждения миокарда при ФХ — ишемия миокарда вследствие несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой на фоне тахикардии и высокого АД [19]. В такой ситуации речь идет о развитии инфаркта миокарда 2-го типа. В нашем случае, согласно результатам сцинтиграфии миокарда, признаки ишемического повреждения отсутствуют, поэтому можно говорить о неишемическом повреждении мио-карда.
Другой причиной повреждения миокарда при ФХ являются катехоламин-индуцированные метаболические и электролитные изменения: снижение количества высокоэнергетических фосфатов, перегрузка внутриклеточным кальцием, оксидативный стресс. Большую роль при этом играют не только катехоламины, но и их окисленные метаболиты. Еще один фактор катехоламин-индуцированного необратимого повреждения миокарда — потеря внутриклеточного магния, который является активатором ферментов, необходимых для синтеза аденозинтрифосфата [25].
Все эти патологические процессы приводят к появлению ряда электрокардиографических изменений. К ним относятся патологическая инверсия зубца Т, высокие зубцы Т, диффузное снижение вольтажа и другие неспецифические изменения ST—T, даже при отсутствии ишемии миокарда [26—28]. По данным обзора W. Liao и соавт., правосторонние ФХ чаще вызывают клинические проявления и подобные изменения ЭКГ. Причины такой закономерности пока не установлены [20].
Избыточное количество циркулирующих в крови катехоламинов, стимулирующих β-адренорецепторы, может приводить к различным аритмиям. Жалобы на чувство сердцебиения у больных с ФХ чаще всего возникают в результате синусовой тахикардии. Также встречаются и другие пароксизмальные наджелудочковые и желудочковые нарушения ритма. Редким, но специфичным видом аритмии при ФХ является двунаправленная желудочковая тахикардия. У 15—35% больных выявляется синдром удлиненного интервала QT, обычно бессимптомный [29]. F. Paulin и соавт. описали клинический случай больного с ФХ с мономорфной желудочковой тахикардией, удлинением интервала QT до 620 мс, который нормализовался после радикального лечения опухоли [30]. В другом клиническом случае, описанном R. Luiz и соавт., двунаправленная желудочковая тахикардия и удлинение интервала QT у больной с ФХ регрессировали уже на фоне примененияα1-адреноблокатора феноксибензамина [31].
В большинстве случаев ФХ диагностируют после симпатоадреналового криза, когда наиболее ярко проявляются симптомы избытка катехоламинов: тахикардия, потливость, тревога. Однако классическая триада симптомов является не таким частым проявлением Ф.Х. Опухоль может манифестировать острым нарушением мозгового кровообращения, острой ишемией кишечника, нижних конечностей, острой почечной недостаточностью, что происходит за счет вазоконстрикции. Наличие А.Г. кризового течения либо рефрактерной к проводимой терапии заставляет задуматься о вторичной ее природе, в структуре которой ФХ составляет 4%. В случае развития катехоламинового криза отдельное внимание стоит уделить принимаемым накануне препаратам. К лекарственным средствам, наиболее часто вызывающим массивный выброс катехоламинов, относятся β-адреноблокаторы, особенно неселективные. Так, описаны случаи отека легких на фоне приема пропранолола у больных с ФХ [32]. Тяжелые симпатоадреналовые кризы может вызывать прием кокаина [17].
Окончательный диагноз может быть установлен на основании биохимического исследования. Выбор оптимального лабораторного метода остается предметом изучения. По данным G. Eisenhofer и соавт., исследование уровня О-метилированных метаболитов катехоламинов (норметанефрина и метанефрина) в плазме крови и моче предпочтительнее определения собственно катехоламинов [33]. Метанефрины, продукты трансформации катехоламинов, накапливаются в секреторных гранулах хромаффиноцитов. Секреция метанефринов в кровоток происходит постоянно, и период их полужизни в плазме значительно длиннее. Более того, секреция метанефринов не зависит от симпатоадреналовой активации [34].
Чтобы избежать ложноположительных результатов, исследование не должно проводиться при острых состояниях, сопровождающихся стрессом, так как стресс является самостоятельным фактором, повышающим продукцию катехоламинов. За 2 нед до исследования должны быть исключены кофеинсодержащие напитки, алкоголь, β-адреноблокаторы, ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты, симпатомиметики. Далее нужно установить анатомическую локализацию опухоли с помощью компьютерной или магнитно-резонансной томографии.
В данном случае, учитывая высокую вероятность ложноположительного результата биохимического тестирования на фоне острого состояния, сначала была проведена мультиспиральная компьютерная томография надпочечников и забрюшинного пространства. Биохимический анализ уровня катехоламинов мочи был проведен через 2 нед после выписки больного, и его результаты подтвердили диагноз ФХ.
Как известно, в схему медикаментозного лечения ОКС входят β-адреноблокаторы [35]. Данная группа препаратов широко используется для купирования большинства наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма. Следствием блокады β-адренорецепторов на фоне катехоламинового криза является α-опосредованная вазоконстрикция и усугубление течения заболевания: нарастание признаков ишемии миокарда, резкое увеличение АД, что может даже привести к развитию кардиогенного шока и летальному исходу. К потенциально опасным при ФХ лекарственным средствам, широко использующимся при неотложных состояниях в кардиологии, относятся опиоидные анальгетики (за счет высвобождения гистамина), адреналин, норадреналин, допамин, стимулирующие секрецию катехоламинов; глюкокортикостероидные гормоны (способствуют как продукции, так и секреции катехоламинов), метоклопрамид (за счет блокирования допаминовых рецепторов) и многие другие (см. таблицу).
Основными задачами консервативного лечения ФХ являются контроль АД, частоты сердечных сокращений, коррекция гиповолемии (как следствие сосудистого коллапса на фоне истощения адренергических рецепторов). К основным группам препаратов относятся α-адреноблокаторы, комбинированные α- и β-адреноблокаторы, реже применяются блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы тирозингидроксилазы (метирозин). Только после достигнутой блокады α-адренорецепторов к терапии, если необходимо, могут быть добавлены β-блокаторы. Стоит отметить, что применение комбинированных α- и β-адреноблокаторов (карведилол, лабеталол) без предшествующего применения α-адреноблокаторов нежелательно, так как их активность смещена в сторону подавления β-адренергической активности [30].
В случае развития катехоламинового гипертонического криза используется внутривенная инфузия нитропруссида натрия, фентоламин или никардипин. Нитропруссид натрия быстро осуществляет вазодилатацию и имеет короткую продолжительность действия. Следует начинать инфузию с дозировки 0,5—5,0 мкг/кг/мин и титровать до оптимального клинического эффекта. При развитии желудочковых аритмий препаратами выбора являются эсмолол или лидокаин [30]. Фентоламин также является α1-адреноблокатором. Однако из-за долгого начала действия и медленного выведения, его использование менее предпочтительно. Никардипин относится к дигидропиридиновым блокаторам кальциевых каналов и используется в виде пероральных и парентеральных форм.
Хирургическое лечение устраняет клинические проявления заболевания в 85% случаев. В случае доброкачественной опухоли 5-летняя выживаемость составляет 95%. Однако в 17% случаев наблюдаются рецидивы опухоли, приблизительно половина из них является злокачественными. Поэтому после радикального лечения опухоли наблюдение продолжается не менее 10 лет [36]. ФХ, связанные с наследственными синдромами (нейрофиброматоз 1-го типа, синдром Гиппеля—Линдау), рецидивируют чаще и, следовательно, требуют более длительного наблюдения. В случае злокачественной опухоли при отсутствии лечения 5-летняя выживаемость составляет 50% [37].
Для лечения злокачественных ФХ и их метастазов, которые не подлежат хирургическому лечению, может применяться ряд локальных методов воздействия. В настоящее время имеются данные об эффективности применения лучевой терапии. Ранее считалось, что ФХ радиорезистентны, однако лучевая терапия в дозах >40 Гр при ФХ различной локализации, включая мягкие ткани основания черепа и шеи, абдоминальную область и грудную клетку, а также метастазы в кости, может обеспечить местный контроль над опухолью и уменьшение симптомов. Для воздействия на метастазы ФХ также применяются радиочастотная аблация, криоаблация, инъекции этанола, трансартериальная химиоэмболизация. Эффективность этих методик изучена недостаточно. При выборе метода лечения необходимо помнить, что любая форма местной терапии может вызвать массивный выброс катехоламинов и тяжелый симпатоадреналовый криз, поэтому необходима тщательная медикаментозная подготовка больного, включающая блокаду α-адренорецепторов.
Для неоперабельных злокачественных ФХ, при которых локальные методы воздействия неприменимы либо оказались неэффективными, может использоваться радионуклидная терапия с использованием мета-йод-бензил-гуанидина (MIBG). MIBG обладает структурным сходством с норадреналином и высокой аффинностью к клеткам хромаффинной ткани и захватывается ими. С помощью радиоактивного йода (131I) получено соединение 131I-MIBG, который функционирует как полуселективный агент для злокачественной Ф.Х. Такая терапия эффективна для опухолей, которые способны накопить радиофармпрепарат (MIBG-положительные ФХ), что составляет примерно 60% ФХ [24].
Системную химиотерапию следует рассматривать для больных с преимущественной локализацией метастазов в костной ткани, даже если они являются MIBG-положительными. К наиболее распространенным препаратам для химиотерапии относятся циклофосфамид, дакарбазин, винкристин и доксорубицин [13].
Заключение
ФХ может манифестировать жизнеугрожающими состояниями со стороны сердечно-сосудистой системы, включая гипертонический криз, острое очаговое повреждение миокарда, шок. Тяжелые осложнения катехоламиновых кризов часто возникают в случаях, когда врачи выбирают неверную тактику лечения, не подозревая о наличии у больного ФХ. В настоящее время имеются возможности для диагностики и своевременного лечения опухоли. Ранняя диагностика и корректное лечение значительно улучшают выживаемость больных с Ф.Х. Таким образом, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и клинической картиной, которая даже отдаленно напоминает ФХ, следует проводить скрининг на предмет наличия опухоли.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Тереничева Мария Алексеевна (автор, ответственный за переписку) — клинический ординатор ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, e-mail: starcad@bk.ru
Шахнович Роман Михайлович — д.м.н., проф., в.н.с. отдела неотложной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, e-mail: shakhnovich@mail.ru
Певзнер Дмитрий Вольфович — к.м.н., заведующий блоком интенсивной терапии отдела неотложной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, e-mail: pevsner@mail.ru
Сухинина Татьяна Сергеевна — к.м.н., н.с. отдела неотложной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России
Жукова Наталья Семеновна — к.м.н., с.н.с. отдела неотложной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России
Остроумов Евгений Николаевич — д.м.н., проф. НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ, Большая Сухаревская пл. д. 3, г. Москва, 129010, Российская Федерация; e-mail: oenmagadan@yandex.ru