Результаты и обсуждение

Среди пациентов, включенных в исследование, наблюдали широкое распространение модифицируемых и немодифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска, таких как артериальная гипертония, гиперлипидемия, ожирение, сахарный диабет, курение, возраст, перенесенный ранее ИМ или аортокоронарное шунтирование (АКШ), влияющих на развитие сердечно-сосудистых осложнений [13]. Основные клинические характеристики исследуемой группы пациентов представлены в табл. 1.

Распространение указанных факторов риска у пациентов с различными аллелями и генотипами гена VEGF-A не различалось.

В ходе исследования получены данные о частоте развития сердечно-сосудистых и геморрагических осложнений в течение 1 года после перенесенного ИМпST. Данные по конечным точкам исследования представлены в табл. 2.

Обращает на себя внимание невысокая частота сердечно-сосудистых событий и незначительная частота кровотечений.

Анализ частоты конечных точек в исследуемой когорте среди пациентов с различными генотипами в гене VEGF-A продемонстрировал большую частоту первичной конечной точки среди носителей генотипа АА (22,7%) в сравнении с носителями генотипа АС и СС (1,6 и 6,1% соответственно), однако достоверными различия были только между носителями генотипов АА и АС (р=0,004; ОШ 18,24, 95% доверительный интервал (ДИ) — 1,99—66,75). Различий между носителями генотипов АС и СС выявлено не было (табл. 3).

Наступление смерти от всех причин также наблюдали достоверно чаще среди носителей генотипа АА по сравнению с носителями генотипа АС (22,7 и 3,3% соответственно, р=0,011; ОШ 8,97, 95% ДИ 1,60—50,38). Различий с носителями генотипа СС и между носителями генотипов АС и СС не наблюдали.

Учитывая большую частоту событий среди гомозигот по аллелю, А и малое количество конечных точек среди носителей аллеля С, носители генотипов АС и СС были объединены в одну группу (табл. 4).

Дальнейший анализ показал, что наличие у пациента с ИМпST генотипа АА достоверно повышает риск развития первичной конечной точки (ОШ 5,35; 95% ДИ 1,40—20,51) и наступления смерти от всех причин (ОШ 6,77; 95% ДИ 1,65—27,79) по сравнению с наличием в генотипе пациента аллеля С гена VEGF-A.

Далее был проведен анализ наступления первичной конечной точки и смерти от всех причин, развившихся среди носителей различных генотипов в течение 1 года наблюдения, методом Каплана—Мейера. Анализ показал, что МАСЕ среди носителей генотипа АА развивается не только чаще, чем у носителей генотипов АС (Log-rank=0,0009) и СС (Log-rank=0,0622), но и раньше, уже с первых дней наблюдения, и основная часть событий происходит к 6 мес (рис. 1).

Смерть от всех причин также наступает чаще среди носителей генотипа АА, и большинство событий происходит в период от 3 до 8 мес после перенесенного ИМпST (рис. 2).

Полученные результаты позволяют ассоциировать генотип АА в гене VEGF-A со значительным повышением у пациентов риска развития сердечно-сосудистых событий в течение первого года после перенесенного ИМпST. В значительной мере обнаруженный эффект носительства генотипа АА может быть обусловлен функцией соответствующего данному гену белка. Ген VEGF-A кодирует фактор роста эндотелия сосудов (VEGFA), регулирующий пролиферацию эндотелиальных клеток, а также повышающий миграцию макрофагов и гладкомышечных клеток интимы сосудов и действующий как активатор ангиогенеза [14]. В ходе исследований было установлено, что нарушение регуляции гена VEGF-A может приводить к развитию таких патологических состояний, как рост опухолей и развитие метастазов, ревматоидный артрит и диабетическая ретинопатия [15]. В настоящее время обсуждается роль гена VEGFA в патогенезе ИБС. Известно, что атеросклероз коронарных артерий ведет к развитию локальной гипоксии, которая в свою очередь приводит к увеличению синтеза VEGFA и усилению ангиогенеза. Было установлено, что полиморфизм rs699947 гена VEGF-A влияет на концентрацию фактора роста эндотелия сосудов в плазме крови [16]. В исследовании W. Howelle и соавт. была обнаружена связь между полиморфизмом rs699947 и тяжестью ИБС среди пациентов со стабильной ИБС без предшествующего ИМ [17]. В исследованиях на крысах изучали роль VEGFA в процессах ангиогенеза после развития И.М. Было установлено, что экспрессия гена VEGF-A увеличивается в первые дни после перенесенного ИМ [18]. Использование различных экспериментальных моделей, различающихся по концентрации белка VEGFA в крови крыс, продемонстрировало возможность улучшения сердечной функции путем развития коллатералей в сосудах сердца, замедляя процессы апоптоза клеток и снижая ремоделирование желудочка [19]. В 2017 г. были опубликованы результаты исследования Yafeng Wang, в котором выявлено, что у пациентов со стабильной ИБС и генотипом AA rs699947 гена VEGF-A реваскуляризация пораженного отдела миокарда требовалась чаще, чем у пациентов с генотипами АС и СС [14]. По ранее полученным нами данным, генотип АА у некурящих пациентов с острым коронарным синдромом ассоциирован со средним и выраженным стенозом ствола левой коронарной артерии [9]. Очевидно, носительство генотипа АА в гене VEGF-A следует рассматривать в качестве важного генетического фактора риска развития сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта и смерти от всех причин у пациентов в первый год после перенесенного ИМпST.