Введение
Несмотря на то, что феномен невосстановленного коронарного кровоток (ФНКК), или феномен no-reflow, давно известен, до сих пор нет однозначного мнения относительно предикторов, а соответственно и группах риска его возникновения. Это препятствует прогнозированию дальнейшего течения заболевания и исследованию эффективности терапевтических и хирургических способов предотвращения последствий реперфузии у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST), что, в свою очередь, ухудшает послеоперационный и отдаленный прогноз у данной группы больных [1].
На текущий момент доказанной эффективностью в рамках профилактики ФНКК обладают только введение блокаторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов [2] и в ряде случаев мануальная аспирационная тромбэктомия [3]. Однако оба метода потенциально влекут опасность для пациента, а в рекомендациях по ведению пациентов с ИМпST касательно реперфузионного повреждения в целом и ФНКК в частности не выделено четких групп риска, в которых их резонно применять. Также важным фактором является то, что зачастую ФНКК верифицируется на основании отсутствия разрешения сегмента ST через 60—90 мин после реперфузии, т.е. уже после окончания оперативного вмешательства, во время которого нужно было предотвратить его развитие, при этом не навредив пациенту [4].
За последнее десятилетие опубликовано большое количество научных работ, посвященных выявлению предикторов ФНКК, но их данные зачастую противоречивы. Разные подходы к верификации, выбору пациентов для включения в исследования, большое количество предикторов, часть из которых, вероятно, коррелирует между собой, значительно затрудняет синтез информации по данной проблеме. Несмотря на большое количество исследований, посвященных предикторам ФНКК, решение данного вопроса до настоящего времени не найдено, и он не утрачивает свою важность и актуальность по сей день.
Материалы и методы
Исследование представляет собой ретроспективный анализ данных историй болезни и коронароангиографий (КАГ) 143 пациентов, проходивших лечение с диагнозом «инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST», подходящих под критерии включения в исследование и исключения из него. ФНКК верифицировался на основании наличия одного из следующих критериев:
— степень коронарного кровотока по шкале thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) меньше 3;
— степень myocardial blush grade (MBG) меньше 2;
— при успешной реваскуляризации коронарных артерий снижение элевации сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ) было менее 70% спустя 60 мин от времени реканализации артерии.
Обследование включало сбор жалоб, анамнеза болезни и жизни, объективный осмотр, клинический и биохимический анализы крови, ЭКГ и КАГ.
Оперативные вмешательства проводились с целью реваскуляризации пораженного участка миокарда путем баллонной ангиопластики и стентирования пораженных сосудов.
Критерии включения: первичный диагноз пациента «острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST», выполнялось первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ); успешное стентирование инфаркт-зависимой артерии (ИЗА).
Критерии исключения: отсутствие значимого подъема ST при поступлении; время от начала болевого приступа до реваскуляризации миокарда более 12 ч; острая сердечная недостаточность по Killip IV степени до ЧКВ; наличие ЭКГ признаков блокады левой ножки пучка Гиса до операции; наличие установленного кардиостимулятора; тромболитическая терапия на догоспитальном этапе; невозможность адекватного сбора анамнеза по каким-либо причинам.
Группа контроля для оценки работоспособности прогностической модели состояла из 50 пациентов с основным диагнозом ИМпST, критерии включения и исключения в исследования те же, что и для ретроспективной части исследования.
Биохимическое исследование крови проводилось по стандартным методикам с использованием соответствующих реагентов. Повторный анализ крови проводился через 1 ч после ЧКВ, повторялись анализ коагулограммы и ЭКГ, через 6 ч после поступления повторно бралась кровь для исследования на активированное частичное тромбопластиновое время и маркеры некроза миокарда, через 12 ч после поступления проводился анализ крови на маркеры некроза миокарда и выполнялась повторная ЭКГ.
При анализе коронароангиограм определялась ИЗА, локализация и степень ее поражения, комплексная оценка венечного кровотока, степени развития коллатералей к ИЗА, для оценки коллатерального кровотока использовалась классификация Rentrop и Cohen, для оценки степени тромбоза коронарных артерий использовалась классификация TIMI Thrombus Grade (TTG).
При статистической обработке полученной информации проводилась проверка на гомоскедастичность тестом Бартлета и в ряде случаев на мультиколлинеарность. При поиске потенциальных предикторов развития ФНКК использовался логистический регрессионный анализ. Сначала проводился однофакторный регрессионный анализ, результатом которого являлось выявление влияния исследуемых факторов на возможность возникновения ФНКК у пациентов с ИМпST после стентирования ИЗА. Полученные данные представлялись в виде отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (95% ДИ), затем, если p — уровень значимости был <0,05, то данный критерий включался в математическую модель. В случае, если у исследователей было подозрение на наличие мультиколлинеарности между предикторами, для них проводился ROC-анализ, по результатам которого выбирался имеющий наибольшую прогностическую ценность. После окончания отбора наиболее значимых предикторов, не имеющих взаимосвязи между собой, математическая модель также проходила ROC-анализ, рассчитывалась площадь под ROC-кривой (area under the curve — AUC) характеризующая качество построенной модели. Далее строился график кривых чувствительности, специфичности и общей эффективности классификатора, и на месте их пересечения устанавливался порог отсечения модели.
Сбор и формирование исследуемых данных выполнялся с помощью пакета Microsoft Excel, статистический анализ и построение графиков выполнялись с применением программного обеспечения R.
Результаты
Проведен однофакторный логистический регрессионный анализ, по результатам которого статистически значимо повышали вероятность развития ФНКК такие факторы, как время от начала болевого приступа до реканализации ИЗА за каждый час (ОШ=1,26, 95% ДИ 1,13—1,39, p=0,019), наличие сахарного диабета в анамнезе (ОШ=8,56, 95% ДИ 2,75—27,02, p=0,0002), уровень глюкозы в плазме крови за 1 ммоль/л (ОШ = 1,6, 95% ДИ 1,37—1,83, p=0,0001), количество лейкоцитов в крови за 1 единицу ×109 (ОШ=1,88, 95% ДИ 1,51—2,21, p=0,0001), количество нейтрофилов в крови за 1 единицу ×109 (ОШ=2,01, 95% ДИ 1,87—2,32, p=0,0001), степень антеградного кровотока по шкале TIMI до реканализации ИЗА 0–I (ОШ=3,21, 95% ДИ 1,23—8,2, p=0,01), степень TIMI TG до реканализации ИЗА IV–V (ОШ=2,63, 95% ДИ 1,02—6,77, p=0,001) и магистральный тип строения ИЗА (ОШ=3,57, 95% ДИ 1,14—9,03, p=0,006). Достоверно снижали вероятность развития ФНКК следующие факторы: степень антеградного кровотока по шкале TIMI до реканализации ИЗА — II–III (ОШ=3,21, 95% ДИ 0,12—0,81, p=0,01), степень TIMI TG до реканализации ИЗА — 0–III (ОШ=0,29, 95% ДИ 0,13—0,75, p=0,04) и рассыпной тип строения ИЗА (ОШ=0,28, 95% ДИ 0,11—0,7, p=0,03). Стоит отметить, что такие факторы, как интактный диаметр ИЗА в месте критического поражения за 1 мм (ОШ=2,28, 95% ДИ 0,92—3,4, p=0,08), протяженность воздействия баллоном за 1 мм (ОШ=1,1, 95% ДИ 0,95—1,61, p=0,07) и количество предилятаций за 1 предилятацию (ОШ=1,7, 95% ДИ 0,97—3,36, p=0,06) были предикторами ФНКК на уровне тенденции. Все остальные переменные достоверно значимыми предикторами развития ФНКК по результатам данного исследования не являлись. Также следует уделить внимание степени коллатерального кровотока, оцененного по классификации Rentrop — данный фактор описывается в ряде исследований как прогностически значимый [5, 6], однако в данной работе не является предиктором. Это может быть связано с малым количеством пациентов со сформированными коллатералями в выборке (всего 5 пациентов со степенью Rentrop 2 и 11 пациентов со степенью Rentrop 1). Статистически значимые уровни для количественных переменных не указывались, так как дальнейшим этапом исследования являлось построение многофакторной прогностической модели для предсказания ФНКК. Весь перечень анализируемых факторов и результаты однофакторного логистического регрессионного анализа представлены в рис. 1.
Рис. 1. Результаты однофакторного логистического анализа.
После исключения взаимосвязей между предикторами и выделения наиболее прогностически значимых, с помощью многофакторного логистического анализа получена математическая модель, включающую следующие факторы: уровень глюкозы в плазме крови, количество нейтрофилов, время от начала болевого приступа до ЧКВ, степень СЗКА и тип строения коронарных артерий. Все факторы в данной модели имеют небольшие стандартные ошибки и являются статистически значимыми (табл. 1).
Таблица 1. Финальный результат многофакторного регрессионного анализа
| Фактор | Натуральный логарифм отношения шансов | Стандартная ошибка | p |
| Х0* | –23,6845 | 5,91 | 0,0001 |
| Уровень глюкозы в плазме крови (за 1 ммоль/л) | 0,5748 | 0,35 | 0,02 |
| Количество нейтрофилов (за 1 ед.×109) | 1,3870 | 0,38 | 0,0006 |
| Время от начала болевого приступа до ЧКВ (за 1 ч) | 0,4071 | 0,26 | 0,04 |
| Степень TTG до ЧКВ IV–V ст. | 1,49 | 0,17 | 0,023 |
| Магистральный тип строения коронарных артерий | 2,5040 | 1,15 | 0,009 |
Примечание: * — переменная, включающая время от начала болевого приступа до ЧКВ, уровень глюкозы в плазме крови и количество нейтрофилов равные нулю, степень TTG до ЧКВ 0–III, рассыпной тип строения коронарных артерий.
Получена следующая формула: exp (–24,4277+1,0036× уровень глюкозы в плазме крови +1,4817× количество нейтрофилов +0,6223× время от начала болевого приступа до ЧКВ (за 1 ч) +1,49×1 при степени TTG до ЧКВ 4-5+2,3956×1 при магистральном типе строения коронарных артерий)=ОШ развития ФНКК. Далее рассчитывалась вероятность развития ФНКК по формуле Хр=ОШ/(1+ОШ).
Для понимания, при какой вероятности следует относить пациента к высокой группе риска ФНКК, построен график общей эффективности классификатора, чувствительности, специфичности данной модели и определили порог отсечения модели в точке их пересечения. В итоге при вероятности больше 0,34 пациент относится к группе высокого риска развития ФНКК, а при вероятности ниже 0,34 — к низкой (рис. 2).
Рис. 2. Порог отсечения логистической модели.
Площадь под ROC-кривой для данной модели составила 0,74 (чувствительность — 72%, специфичность — 64%), что является приемлемым результатом при оценке предсказательной способности математической модели (рис. 3).
Рис. 3. ROC-кривая построенной математической модели предсказания развития ФНКК.
Следует отметить, что явным преимуществом данной модели является то, что при налаженной логистической структуре лечебного учреждения (немедленное взятие крови для клинического и биохимического анализов, доставка биоматериала в экспресс-лабораторию и его анализ с выгрузкой данных в общебольничную медицинскую информационную систему), все данные, требуемые для расчетов, доступны к моменту окончания выполнения коронароангиографии. Для рутинного использования данной математической модели создана матричная таблица в программе Microsoft Excel, позволяющую при подстановке значений предикторов определить группу риска развития ФНКК у пациентов с ИМпST перед ЧКВ, что позволяет выполнить математический расчет в течение считанных минут после получения необходимой информации, что может влиять на выбор тактики лечения больных с ИМпST.
В контрольной группе с помощью математической модели правильный прогноз предсказан в 76% случаев, у 38 пациентов из 50, в 9 случаях неверный прогноз был ложноположительным, в 3 — ложноотрицательным. Большая часть неверных прогнозов пришлось на больных с вероятностью развития ФНКК от 0,34 до 0,54, что объясняется близостью параметров чувствительности и специфичности на этом промежутке.
Обсуждение
Согласно результатам систематических обзоров, данные публикаций, касающихся методов и стратегий предотвращения ФНКК, весьма противоречивы. Отсутствие предикторов и шкал риска проявлений ФНКК вносит определенные сложности в формирование выборки пациентов для таких исследований, что с большой вероятностью значительно влияет на их результаты [5]. В данном исследовании построена прогностическая модель развития ФНКК, включающая как количественные переменные, так и качественные. Полученные данные объяснимы с точки зрения патофизиологических основ развития ФНКК и перекликаются с результатами схожих исследований [7, 8].
В сравнении с математическими моделями ряда других авторов, в нашей работе отличался подход к статистическому анализу. Например, в исследованиях J.W. Wang и соавт. [9] и L. Yang и соавт. [10] авторы выбрали балльную шкалу оценки факторов риска ФНКК, в нашей работе используется линейная модель, что, на наш взгляд, правильнее для построения модели с множеством числовых переменных. Например, уровень глюкозы в плазме крови присутствует во всех трех моделях и в работах J.W. Wang и соавт. и L. Yang и соавт. имеет порог (12 и 8 ммоль/л соответственно), только при достижении которого считается фактором, способствующим развитию ФНКК. При этом остается нерешенным вопрос, как меняется вероятность развития ФНКК при значительно большем уровне глюкозы в крови или уровне глюкозы, не достигающем данного порога на десятые части. Схожая проблема с остальными количественными факторами, которых в обеих моделях больше половины (табл. 2).
Таблица 2. Сравнение данных исследований, направленных на прогнозирование ФНКК
| Критерий | Данное исследование | Исследование J.W. Wang и соавт. [9] | Исследование L. Yang и соавт. [10] |
| Объем выборки | n=143 | n=1776 | n=1658 |
| Предикторы | — Глюкоза плазмы крови; — Количество нейтрофилов в крови; — Время боль-баллон; — Степень TTG до ЧКВ — Тип строения коронарных артерий | — Возраст пациента ≥55 лет; — Глюкоза плазмы крови ≥12,0 ммоль/л; — Количество нейтрофилов в крови ≥8,81‧109; — Время боль-баллон ≥4 ч; — Класс острой сердечной недостаточности по Killip 4 — Степень TTG TG ≥2 — Кровоток по Rentrop до ЧКВ ≤1 | — Возраст пациента ≥ 65 лет — Отсутствие приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/ антагонистов рецепторов ангиотензина II в анамнезе — Коллатеральный кровоток до ЧКВ по Rentrop <2 — Степень TTG до ЧКВ≥4 — Диаметр пораженного сосуда ≥3,5 мм — Глюкоза плазмы крови >8 ммоль/л=1 балл |
| Площадь под ROC-кривой | 0,74 | 0,80 | 0,648 |
Данное исследование также имеет ряд расхождений с данными других исследований [11], направленных на поиски предикторов ФНКК, но не завершенных построением прогностической модели. Например, не была установлена взаимосвязь между вероятностью ФНКК, возрастом и полом больных, большой протяженностью атеросклеротического протяжения ИЗА, развитостью коллатерального кровотока, большим интактным диаметром ИЗА и многососудистым поражением коронарных артерий. Помимо этого, в данном исследовании не освещена роль длительного приема лекарственных препаратов и результатов внутрисосудистого ультразвукового исследования и оптической когерентной томографии в рамках прогнозирования ФНКК.
Предикторы, полученные в исследовании, хорошо объяснимы с точки зрения патофизиологии развития ФНКК. Крупноочаговые инфаркты зачастую вызывают высвобождение катехоламинов, что в свою очередь приводит к стресс-индуцированной гипергликемии. Помимо корреляции с выраженностью ишемии миокарда повышение уровня глюкозы связано с высвобождением межклеточных молекул адгезии и P-селектина, способствующих обструкции капилляров лейкоцитами [12], а также является фактором, способствующим тромбообразованию. Активация и выход нейтрофилов в экстрацеллюлярное пространство неразрывно связан с тромбозом и микроваскулярной обструкцией [13], помимо этого взаимодействие нейтрофилов и эндотелиальных клеток вызывает высвобождение молекул клеточной адгезии – селектинов, запускающих воспалительный каскад, приводящий к повышению проницаемости эндотелия, местному отеку, тромбозу и гибели эндотелиоцитов. Время от начала приступа инфаркта миокарда до реперфузии ассоциируется со степенью выраженности ишемических изменений в зоне кровоснабжения ИЗА, приводящих к стойкому вазоспазму микроциркуляторного русла, накоплению свободных радикалов и прочим неблагоприятным событиям, способствующим развитию ФНКК. Тромботическая нагрузка и тип строения ИЗА отражают вероятность дистальной эмболии, достаточной для окклюзии дистального русла.
Ограничениями нашего исследования являются малый объем выборки, и выполнение в одном центре. В дальнейшем планируется увеличение анализируемой выборки пациентов, участие в исследование нескольких центров.
Заключение
В данном исследовании выявлен ряд предикторов развития ФНКК, построена прогностическая модель его развития с приемлемой предсказательной силой. Выраженность воспалительного процесса, гипергликемия, время от начала болевого приступа до реперфузии, степень тромботической нагрузки ИЗА и морфологические особенности строения коронарного русла являются основными предикторами развития ФНКК.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.