Вазовагальные обмороки (ВВО) являются доброкачественными с точки зрения жизненного прогноза [1]. В большинстве случаев стойкая ремиссия обмороков достигается немедикаментозными методами лечения, такими как обучение пациента раннему распознаванию симптомов снижения уровня артериального давления, использованию специальных физических упражнений, изменению питьевого режима и т.д. [2]. Однако при сохранении частого рецидивирования синкопальных состояний, а также у больных с внезапным развитием обморока и высоким риском получения травм в результате падения может потребоваться назначение лекарственной терапии.
Считается, что в основе патогенеза ВВО лежит рефлекс Бецольда—Яриша (см. рисунок) [3]. В вертикальном положении тела происходит депонирование крови в венозной части сосудистого русла нижних конечностей, брюшной полости и малого таза со снижением возврата крови к сердцу. Это приводит к увеличению частоты сердечных сокращений (ЧСС) и гиперактивации механорецепторов левого желудочка (ЛЖ). Избыточный поток афферентных импульсов от механорецепторов ЛЖ поступает в продолговатый мозг, активируя дорзальное ядро блуждающего нерва с развитием вагус-опосредованной брадикардии. Одновременное торможение сосудосуживающего центра приводит к системной вазодилатации. Закономерным итогом является развитие артериальной гипотензии, церебральной гипоперфузии и потери сознания. В качестве провоцирующего фактора ВВО могут выступать не только длительное пребывание в вертикальном положении тела, но и болевые ощущения, реакция на медицинские манипуляции (и даже мысленное их представление), быстрое прекращение интенсивной физической нагрузки, сильные эмоции (например, испуг) и т.п. В этих ситуациях к увеличению ЧСС и гиперактивации механорецепторов ЛЖ приводит выброс катехоламинов.
Патогенез вазовагальных обмороков (рефлекс Бецольда—Яриша).
Пояснение в тексте. Синие стрелки — афферентные пути влияния, красные стрелки — эфферентные пути влияния. Черная стрелка, направленная вверх — увеличение ЧСС. Черные стрелки, направленные вниз — падение ЧСС и уровня АД. ЧСС — частота сердечных сокращений; АД — артериальное давление; САС — симпатоадреналовая система.
Опыт медикаментозного лечения ВВО насчитывает более 30 лет, за которые проведены десятки локальных исследований, изучавших эффективность препаратов, прямо или опосредованно действующих на названные выше механизмы патогенеза. Наилучшие результаты получены при использовании четырех лекарственных групп: бета-адреноблокаторов (БАБ), минералокортикоидов, альфа-адреномиметиков (ААМ) и ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС).
Бета-адреноблокаторы
Идея использования БАБ связана с их отрицательным инотропным действием. Ожидалось, что снижение сократимости миокарда, ЧСС и избыточной активации механорецепторов приведет к уменьшению потока афферентных импульсов к продолговатому мозгу, препятствуя запуску вазовагальной реакции. Известно свыше 15 неконтролируемых исследований, в большинстве которых получен положительный результат терапии БАБ [4]. При этом в ряде работ в качестве предикторов успешного лечения указывались возраст пациентов старше 42 лет или индукция ВВО после применения β-адреномиметика изопротеренола в качестве провоцирующего агента в ходе длительной пассивной ортостатической пробы (ДПОП) [5, 6]. Позднее проведено 5 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (РПКИ). В первом из них с оценкой эффективности атенолола под контролем ДПОП препарат статистически значимо превзошел плацебо в снижении риска рецидивирования ВВО: при проведении повторной ДПОП через 1 мес терапии обмороки не индуцировались у 62% пациентов, принимавших атенолол, по сравнению с 5% пациентов группы плацебо (p=0,0004) [7]. Однако в последующих РПКИ с применением атенолола, пропранолола, надолола и метопролола данный результат повторить не удалось [8—10]. Наиболее масштабным из перечисленных является исследование POST (The Prevention Of Syncope Trial), в котором изучена эффективность метопролола короткого действия у пациентов с ВВО, документированными при проведении ДПОП [10]. Начальная доза препарата в исследовании составляла 50 мг/сут и увеличивалась максимально до 100 мг/сут при хорошей переносимости лечения. В течение периода длительного наблюдения (до 1 года) частота рецидивирования ВВО в группе метопролола статистически значимо не отличалась от таковой в группе плацебо (35,5% по сравнению с 36%, p=0,99). Не получены различия в промежутке времени до первого рецидива обморока и при оценке качества жизни пациентов. Анализ необходимости использования изопротеренола как дополнительного провоцирующего фактора при проведении исходных ДПОП и разделение пациентов на группы моложе и старше 42 лет не привели к получению статистически значимых различий. Лишь коэффициент риска развития ВВО у пациентов старше 42 лет, принимавших метопролол, оказался статистически незначимо ниже, чем у пациентов, принимавших плацебо, что послужило поводом для организации еще одного РПКИ с оценкой эффективности метопролола у пациентов старше 42 лет [11].
Минералокортикоиды
Механизм действия минералокортикоидов направлен на повышение реабсорбции натрия и воды в почках, а также на увеличение чувствительности периферических рецепторов к сосудосуживающему действию катехоламинов, что приводит к увеличению объема циркулирующей крови, вазоконстрикции и повышению уровня артериального давления (АД). Единственное РПКИ POST 2 (The Prevention Of Syncope Trial 2) с использованием минералокортикоида флудрокортизона у взрослых завершено в 2016 г. [12]. В данное исследование включались пациенты с уровнем АД ≤130/85 мм рт.ст. и без тяжелой сопутствующей патологии. Генез обмороков подтверждался шкалой клинической оценки вероятности ВВО — Calgary Syncope Symptom Score. Методом контроля в данном исследовании выбрано длительное наблюдение (сроком до 1 года). Титрование дозы препарата начиналось от 0,1 мг/сут и увеличивалось до 0,2 мг/сут в течение 5—14 дней. Помимо лекарственной терапии для всех пациентов проводилось обучение, включавшее рекомендации по увеличению количества соли и жидкости в рационе, а также демонстрацию специальных маневров, которые следовало выполнять при появлении предвестников обморока. В результате частота рецидивирования ВВО в группе флудрокортизона оказалась ниже, чем в группе плацебо (44% по сравнению с 60,5%), однако эта разница не достигла статистической значимости (p=0,069). При этом сбор конечных точек у ряда пациентов (фиксация рецидивов синкопальных состояний на фоне терапии) начат еще до завершения периода титрации дозы, что существенно повлияло на полученные результаты. При отдельном анализе пациентов, полностью завершивших период насыщения (прием флудрокортизона в дозе 0,2 мг/сут в течение минимум двух недель), препарат статистически значимо превзошел плацебо в снижении риска рецидивирования ВВО (p=0,019). При этом наилучший эффект отмечался у пациентов с исходно низким значением уровня систолического АД (менее 110 мм рт.ст.), высоким индексом массы тела (более 20 кг/м2) и частым развитием ВВО (более 8 эпизодов в год).
Альфа-адреномиметики
Действие ААМ реализуется через активацию периферических альфа-адренорецепторов, что приводит к вазоконстрикции, повышению уровня АД и снижению венозного депонирования крови в сосудах нижних конечностей в ортостазе. В 1999 г. опубликованы отрицательные результаты РПКИ по изучению эффективности этилэфрина Vasovagal Syncope International Study (VASIS) [13]. В длительном наблюдении частота рецидивирования обмороков, время до первого рецидива синкопального состояния, а также ожидаемый риск развития ВВО не отличались между группами этилэфрина и плацебо. Исследования продолжены с другим представителем класса — мидодрином. В отличие от этилэфрина, оказывающего действие как на альфа-адренорецепторы, так и на β-адренорецепторы, мидодрин селективно стимулирует лишь периферические альфа1-адренорецепторы. В ряде неконтролируемых исследований, а также в пяти небольших РПКИ (включавших от 12 до 61 пациента и использовавших ДПОП или длительное наблюдение в качестве метода контроля) [14—20], препарат статистически значимо превзошел плацебо в снижении риска рецидивирования ВВО и улучшении качества жизни пациентов. Однако в 2019 г. завершено РПКИ The Prevention Of Syncope Trial 4 (POST 4), включившее 134 пациента (в анамнезе за предшествующий год два рецидива синкопе и более), период наблюдения 1 год [21]. Диагноз ВВО верифицировали по шкале Calgary Syncope Symptom Score. Начальная доза мидодрина составляла 15 мг/сут. К сожалению, результаты данного исследования повторили результаты VASIS — эффективность мидодрина в длительном наблюдении не отличалась от плацебо по всем изучаемым конечным точкам.
Ингибиторы обратного захвата серотонина
Серотонин, являясь нейромедиатором, принимает участие в центральной регуляции уровня АД и ЧСС. Рецепторы к серотонину есть не только в головном мозге, но и в клетках гладкой мускулатуры кровеносных сосудов и в кардиомиоцитах. В эксперименте показано, что при резком повышении уровня серотонина в головном мозге происходит падение симпатического тонуса сосудов, снижение уровня АД и развитие брадикардии [22]. Ситуация оказывается сходной с клиническими проявлениями вазовагальной реакции. ИОЗС приводят к повышению концентрации нейромедиатора в синаптической щели. Сохранение такой повышенной концентрации более 4 нед вызывает снижение чувствительности постсинаптических рецепторов к серотонину. Наблюдается уменьшение плотности этих рецепторов. Первые работы с использованием ИОЗС у пациентов с ВВО выполнены в 1993 г. В рамках неконтролируемых исследований изучались возможности флуоксетина и сертралина в предупреждении ВВО [23, 24]. Эффективность препаратов по результатам повторных ДПОП оказалось одинакова и составила 53%. Однако частота развития побочных эффектов, при которых потребовалось прекращение лечения, также оказалась довольно высока — 18% в обоих исследованиях. В 1999 г. E. Di Girolamo и соавт. организовали единственное РПКИ с использованием еще одного представителя класса ИОЗС пароксетина [25]. В исследование включено 68 пациентов с ВВО, документированными при проведении ДПОП, рефрактерных к проводимой ранее медикаментозной терапии, включающей в том числе β-адреноблокаторы, альфа-адерономиметики и минералокортикоиды. Повторные ДПОП выполнены через 1 месяц регулярного приема пароксетина в дозе 20 мг/сут или плацебо. Синкопальные состояния в группе плацебо индуцированы у 61,8% по сравнению с 38,2% в группе пароксетина (p<0,001). Последующий период длительного наблюдения составил 2 года, в течение которых в группе плацебо частота рецидивирования ВВО оставалась статистически значимо более высокой, чем в группе пароксетина (52,9% по сравнению с 17,6%, p=0,001), а частота развития побочных эффектов препарата, при которых требовалось прекращение лечения, составила 2,9%.
Обсуждение
Очевидно, что итоги многолетних поисков лекарственного препарата для предупреждения ВВО трудно назвать удовлетворительными. Положительные результаты, полученные в единичных РПКИ с использованием флудрокортизона и пароксетина, требуют подтверждения. БАБ и ААМ, при всей оправданности их использования с точки зрения патогенеза, в наиболее масштабных РПКИ не продемонстрировали свою эффективность. Значит ли это, что идея лекарственной терапии ВВО обречена на провал?
Несмотря на то, что проблема ВВО известна более 100 лет, а клиническая картина таких обмороков описывается как «типичная», продолжающиеся исследования патогенеза нарушений ортостатической устойчивости открывают новые возможности для лечения. Пациенты с ВВО отличаются не только пусковыми факторами вазовагальной реакции (венепункция, длительная вертикализация и др.), но и разной степенью выраженности артериальной гипотонии и брадикардии в момент ее развития. Причем соотношение брадикардии и гипотонии у одного и того же пациента может меняться в течение жизни [3]. Эти различия связаны как с обстоятельствами возникновения обморока (например, комбинация двух и более провоцирующих факторов), так и с исходным состоянием нейрогуморальной системы. Опубликованы работы, демонстрирующие различные варианты дисфункции систем, вовлеченных в регуляцию уровня АД и ЧСС, у пациентов с ВВО — нарушения барорефлекторной регуляции, дефекты синтеза и обратного захвата нейротрансмиттеров (катехоламинов, серотонина, аденозина и др.), генетический полиморфизм генов (например, гена β1-адренорецепторов (ADRB1) и др. [22, 26—31]. При этом во всех случаях в момент развития синкопального состояния мы будем видеть «типичные» клинические проявления ВВО, а «точки приложения» терапии могут быть разными. Однако до настоящего времени основным критерием включения пациента в клиническое исследование являлся лишь факт наличия ВВО в анамнезе. В последних рекомендациях Европейского общества кардиологов предпринята попытка создания алгоритма выбора метода лечения, но набор анализируемых в нем параметров слишком мал (возраст, исходный уровень АД, наличие предвестников обморока, а также выраженность кардиоингибиторного компонента в момент развития синкопе), и вновь не учтены возможные различия в патогенезе [32]. Продолжающиеся исследования подтверждают правильность концепции смены ориентира при выборе лекарственного препарата с клинических проявлений обморока на его потенциальные патогенетические факторы возникновения. Так, в работах по изучению гуморальной регуляции ортостаза выявлены признаки истощения симпатоадреналовой системы при индукции ВВО (вместо ожидаемой гиперактивации), а оценка параметров гемодинамики в ходе ДПОП показала доминирующую роль вазодилатации в развитии обмороков такого типа, что объясняет высокую эффективность средств, повышающих общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) у больных ВВО, и недостаточную результативность применения БАБ. В то же время известно, что ответная реакция на терапию БАБ зависит и от наличия полиморфизма генов β-адренорецепторов [33, 34]. A. Atici и соавт. показана статистически значимо более высокая эффективность БАБ в предупреждении ВВО у пациентов с полиморфизмом Arg389Arg в гене ADRB1 в отличие от пациентов, имеющих Arg389Gly полиморфизм [31]. При этом пациенты с вариантом Arg389Arg имели более высокие показатели ЧСС и систолического АД в покое. В исследовании POST 2 терапия флудрокортизоном оказалась наиболее эффективной у пациентов с исходно низким уровнем систолического АД [12]. Совместная работа физиологов и клиницистов позволила выделить особую форму ортостатических обмороков, протекающих с асистолией, причиной которых является низкий уровень аденозина крови, и успешно лечить таких пациентов применением теофиллина [30, 35]. На основании анализа изменений параметров гемодинамики в первые 5 минут проведения ортостатической пробы (ЧСС, уровень АД, ОПСС и др.) в нашем центре создан алгоритм, позволяющий прогнозировать эффективность использования препаратов, уменьшающих степень депонирования крови в ортостазе у больных ВВО [36]. Эти успешные шаги в индивидуализации терапии чрезвычайно важны и подчеркивают необходимость дальнейшего расширения списка анализируемых факторов, предрасполагающих к нарушению ортостатической устойчивости и их систематизации.
Еще одной проблемой, затрудняющей анализ проведенных исследований, является отсутствие единого протокола выполнения РПКИ. Например, частота рецидивирования ВВО у пациентов в разных исследованиях варьировалась от 1 эпизода в год до 1 синкопе в месяц. Отличались и методы верификации вазовагального генеза обмороков (положительный результат ДПОП перед включением пациента в исследование или установление диагноза на основании клинической картины синкопе). Более того, протоколы проведения ДПОП тоже были разными — некоторые центры использовали внутривенное введение изопротеренола или нитроглицерина с целью дополнительной провокации ВВО. Для подтверждения диагноза на основании клинической картины, как правило, использовался опросник Calgary Syncope Symptom Score [37]. Однако признаки, свидетельствующие «против» диагноза ВВО в данной шкале, увеличивают вероятность наличия у пациента обмороков другой этиологии, но вовсе не позволяют исключить их вазовагальный генез, а чувствительность и специфичность шкалы существенно снижаются у больных старше 60 лет [38]. Таким образом, исключение ДПОП из протокола РПКИ, с одной стороны, помогло повысить количество включаемых пациентов, так как проба не обладает 100% чувствительностью, а с другой стороны, увеличило риск попадания в исследование пациентов, имеющих иные причины приступов потери сознания [39]. Отказ от проведения ДПОП лишил авторов одного из методов контроля лечения. Оценка терапии в таких исследованиях осуществлялась только с помощью длительного наблюдения (продолжительностью, как правило, до 1 года), преимущество которого перед инструментальными методами является спорным. Например, высокая эффективность мидодрина в сравнении с плацебо, доказанная при проведении повторных ДПОП в исследованиях H. Kaufmann и соавт. и C. Ward и соавт., не подтвердилась в исследовании POST 4, в котором в качестве метода контроля выбрано длительное наблюдение [16, 20, 21].
Означает ли это низкую эффективность препарата? Анализ проведенных исследований показал, что течение ВВО характеризуется длительными, достигающими нескольких десятков лет, спонтанными ремиссиями [40]. В таком случае отсутствие рецидива обморока даже на протяжении 1 года терапии трудно рассматривать как достоверный положительный результат, а показатели эффективности как лекарственного препарата, так и плацебо могут оказаться завышенными. Вероятно, оптимальным является организация исследования E. Di Girolamo и соавт., в котором использована комбинация обоих методов контроля, при этом этап длительного наблюдения продолжался 2 года, что позволило минимизировать указанные риски [25].
Продолжительность медикаментозной терапии ВВО является не менее важным вопросом. В настоящее время отсутствуют критерии, которые могли бы служить врачу ориентирами для прекращения лечения. ВВО не ухудшают жизненный прогноз пациента и не являются проявлением органического заболевания сердечно-сосудистой системы. Однако при этом используемые для их предупреждения лекарственные препараты обладают рядом побочных действий. Так, лечение флудрокортизоном должно сопровождаться лабораторным контролем уровня калия в крови, может приводить к повышению уровня АД, угнетению иммунного ответа. Прием мидодрина также может сопровождаться повышением уровня АД, вызывать затруднение мочеиспускания у мужчин при наличии аденомы предстательной железы. Лечение с применением БАБ требует контроля функции синусового и атриовентрикулярного узлов, может вызывать бронхообструкцию и артериальную гипотензию. ИОЗС вызывают сонливость, головные боли, диспепсические явления, сексуальную дисфункцию, а на фоне терапии пароксетином зарегистрировано суицидальное поведение. В связи с этим возникает вопрос оправданности назначения лекарственного препарата для длительного приема, когда вероятность развития побочного эффекта может превышать риск рецидива ВВО.
Заключение
Поиски «идеального» лекарственного средства для пациентов с вазовагальными обмороками продолжаются. Особенности их течения делают организацию рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, отвечающего современным требованиям, сложной задачей, а попытки оценки изучаемого препарата у всех пациентов, демонстрирующих клинические проявления вазовагальной реакции в момент обморока, терпят неудачу. Продолжающиеся исследования патогенеза, безусловно, открывают новые возможности для терапии, и залогом успешности в первую очередь видится разработка критериев ее индивидуализации.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.