Введение
Ежегодно в мире от сердечно-сосудистых причин умирают 17 млн человек и около 25% этих случаев приходятся на внезапную сердечную смерть (ВСС) [1]. Вероятность наступления ВСС увеличивается с возрастом. При этом случаи ВСС у молодых людей не являются большой редкостью. Согласно официальной статистике ежегодно ВСС становится причиной смерти 1100—9000 молодых людей в Европе и 800—6200 — в США [2, 3]. В 40% случаев внезапных неожиданных смертей у людей моложе 35 лет определить заболевание сердца по результатам аутопсии не удается. Основная причина ВСС в таких случаях — злокачественные желудочковые аритмии, которые могут быть обусловлены генетически детерминированными каналопатиями. Идентификация генетических мутаций в белках, ответственных за формирование и работу ионных каналов, открыло новую область трансляционных исследований в области электрофизиологии сердца [4—6].
Генетически детерминированный синдром, сопряженный со случаями ВСС, был описан в 1992 г. братьями Педро и Джозефом Бругада. Исследователями представлены 8 случаев ВСС у пациентов с элевацией сегмента ST в правых грудных отведениях и блокадой правой ножки пучка Гиса [7]. С момента описания синдрома Бругада потенциальная злокачественность его течения не вызывала сомнений. В то же время наличие изменений на электрокардиограмме (ЭКГ), характеризующихся подъемом точки J и сегмента ST в 2 или более смежных отведениях и соответствующих критериям феномена ранней реполяризации, долгое время считалось доброкачественным состоянием. Лишь к 2008 г. прогностическое значение синдрома ранней реполяризации (СРР) было пересмотрено в связи с выявленной ассоциацией этого ЭКГ-феномена с идиопатической фибрилляцией желудочков [8]. Этимм синдромам свойственно наличие мутации в генах, которое кодирует ионные каналы и приводит к нарушению фазы ранней реполяризации. Схожий патогенетический механизм формирования послужил основанием для объединения синдромов Бругада и СРР в так называемый синдром J-волны. Клинический пример сочетания синдрома Бругада и СРР приведен в нашем наблюдении.
Клинический случай
Пациентка Ф., 1963 года рождения, была госпитализирована в 7-е клиническое отделение ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России в декабре 2021 г. в связи со стойкими изменениями на ЭКГ, соответствующими синдрому Бругада, а также жалобами на эпизоды пресинкопальных состояний в виде «потемнения в глазах», возникающие без провоцирующих факторов в различных ситуациях, преимущественно в покое, длящиеся несколько секунд, с периодичностью вплоть до ежедневных. Семейный анамнез начался в 2015 г., когда в возрасте 25 лет во сне внезапно умер ее старший сын. По результатам патологоанатомического исследования структурной патологии сердечно-сосудистой системы не выявлено. До 2019 г. пациентка чувствовала себя хорошо, жалоб не предъявляла. В январе 2019 г. вследствие болей в грудной клетке госпитализирована в больницу по месту жительства. По данным ЭКГ были зарегистрированы элевации сегмента ST в отведениях V1—V2. В связи с подозрением на острый коронарный синдром выполнена коронарангиография, патология коронарных сосудов не выявлена. При обследовании в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» значимых отклонений по результатам лабораторных анализов не обнаружено, уровни электролитов крови, гормонов щитовидной железы находились в пределах нормальных значений. По данным рентгенологического исследования органов грудной клетки патологии не обнаружено. В ходе проведения эхокардиографии (ЭхоКГ) органическая патология сердца исключена: размеры полостей сердца находились в пределах нормальных значений, глобальная и локальная сократимость левого и правого желудочков не изменена.
По данным ЭКГ и холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМЭКГ) у пациентки отмечались синусовый ритм с нормальными частотными характеристиками ритма и отсутствие значимых желудочковых нарушений ритма. На ЭКГ в состоянии покоя (рис. 1), а также при ХМЭКГ (рис. 2), как и на ранее представленных ЭКГ, выявлены изменения в правых грудных отведениях в виде неполной блокады правой ножки пучка Гиса с элевацией сегмента ST по типу «свода», соответствующие синдрому Бругада I типа.
Рис. 1. ЭКГ покоя пациентки Ф.
Отмечается элевация сегмента ST в отведениях V1—V2, соответствующая синдрому Бругада I типа (указано короткой стрелкой); J-волна, преходящая элевация ST в отведениях II, III, avF (указана стрелками), соответствующая синдрому ранней реполяризации.
Рис. 2. Фрагменты записи холтеровского мониторирования ЭКГ в 12 отведениях пациентки Ф. в течение 24 ч. Усугубление «бругадопододобных» изменений — элевации сегмента ST по типу «свода» в отведениях V1—V2.
а — динамический характер изменений морфологии комплекса QRS в отведениях II, III, avF, V6: отсутствие признаков J-волны; б — начальные признаки J-волны; в — J-волна, косо-нисходящая элевация сегмента ST в отведениях II, III, avF, соответствующая синдрому ранней реполяризации (указана стрелками).
Однако наряду с этими изменениями на ЭКГ покоя (рис. 1), а также по данным ХМЭКГ (рис. 2) наблюдалось появление отчетливой J-волны и преходящей косонисходящей элевации сегмента ST в отведениях II, III, avF, V6. Элевация сегмента ST в этих отведениях не укладывалась в классическое описание синдрома Бругада. В связи с наличием изменений на ЭКГ в виде элеваций сегмента ST в правых прекордиальных отведениях для дифференциального диагноза с целью исключения патологии выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастированием, по результатам которой значимой структурной патологии миокарда не выявлено. Для уточнения природы пресинкопальных состояний у пациентки с семейным анамнезом ВСС проведено внутрисердечное электрофизиологическое исследование сердца. При программной стимуляции из области верхушки правого желудочка индуцированы пробежки желудочковой тахикардии (ЖТ) длительностью до 6 комплексов, при стимуляции в выносящем тракте правого желудочка — неустойчивая двунаправленная ЖТ, длительностью 15 с с частотой сокращений желудочков 290 уд/мин, сопровождающаяся головокружением, пресинкопальным состоянием и чувством нехватки воздуха, купировавшаяся самостоятельно. Этот эпизод полностью соответствовал спонтанным эпизодам «потемнения в глазах», предъявляемым в качестве жалоб (рис. 3).
Рис. 3. Эпизод индукции неустойчивой двунаправленной желудочковой тахикардии длительностью 15 с с частотой сокращений желудочков 290 уд/мин при стимуляции в выносящем тракте правого желудочка двойным экстрастимулом.
Согласно Шанхайской шкале баллов, предложенной консенсусом экспертов в 2017 г. [9], пациентке поставлен клинический диагноз: «синдром Бругада I типа. Нарушение ритма сердца: неустойчивые пароксизмы двунаправленной желудочковой тахикардии. Пресинкопальные состояния».
В соответствии с алгоритмом выбора средства лечения при синдроме Бругада I типа пациентка отнесена к категории симптомных пациентов, что подтверждалось наличием пресинкопальных состояний. Выполнена имплантация подкожного кардиовертера-дефибриллятора. В удовлетворительном состоянии пациентка выписана с рекомендациями избегать избыточных доз алкоголя, лекарств, способных вызвать или усилить подъем сегмента ST в правых прекордиальных отведениях, полный перечень которых приведен на сайте www.Brugadadrugs.org, и незамедлительного применения антипиретических средств при лихорадке. Кроме того, рекомендовалась проверка параметров работы имплантированного подкожного кардиовертера-дефибриллятора 1 раз в 6 мес, при повторных разрядах кардиовертера-дефибриллятора — обсуждение вопроса о назначении препарата IA-класса (хинидин). В рамках обследования кровных родственников пациентки изучены ЭКГ внучки (дочери внезапно умершего сына), а также второго сына пациентки. На ЭКГ внучки пациентки патологических изменений не отмечалось. В то же время на ЭКГ второго сына пациентки, 24 лет, не предъявлявшего каких-либо жалоб, выявлена J-волна в виде зазубрины в отведениях II, III, avF, что указывало на наличие СРР, однако не столь выраженного, как у его матери. При этом изменения в правых грудных отведениях, свойственных синдрому Бругада, отсутствовали (рис. 4).
Рис. 4. ЭКГ второго сына пациентки Ф., 1996 года рождения.
Стрелками указана J-волна в виде зазубрины в отведениях II, III, avF (указана стрелкой), соответствующая синдрому ранней реполяризации. Изменения в правых грудных отведениях отсутствуют.
В ходе генетического исследования крови пациентки Ф., выполненного в ФГБНУ «РНЦХ им акад. Б.В. Петровского», проведен поиск генетических вариантов в последовательностях генов KCNQ1, KCNE1,KCNE2, KCNE3, KCNJ2, KCNH2, STNA1, SCN5A, SCN1B, SCN3B, SCN4B. Выявлен вероятно патогенный генетический вариант NM_198056:c.4693del (p.L1565Cfs*66) в гетерозиготном состоянии в гене SCN5A, имеющий возможное отношение к фенотипу. Аналогичная мутация обнаружена и у младшего сына пациентки, однако с учетом отсутствия каких-либо жалоб, а также признаков синдрома Бругада I типа на ЭКГ, от имплантируемого кардиовертер-дефибриллятора (ИКД) в настоящее время решено воздержаться. Проводится динамическое наблюдение. За год последующего наблюдения у пациентки по данным контрольного анализа параметров работы ИКД эпизодов устойчивой ЖТ не выявлено.
Обсуждение
Дифференциальный диагноз синдрома Бругада требует исключения длинного ряда патологических состояний, таких как аритмогенная дисплазия правого желудочка, атипичная блокада правой ножки пучка Гиса, острый перикардит/миокардит, острая ишемия миокарда или инфаркт, тромбоэмболия легочной артерии, стенокардия Принцметала, диссекция аневризмы аорты, мышечная дистрофия Дюшенна, атаксия Фридериксена, спинотублярная мышечная атаксия, миотоническая дистрофия, механическая компрессия выносящего тракта правого желудочка (pectus excavatum, медиастинальная опухоль, гемоперикард). Большая часть этих заболеваний была исключена в ходе проведения ЭхоКГ и МРТ сердца. Гораздо более сложным является проведение дифференциального диагноза в рамках синдрома J-волны, в который помимо синдрома Бругада входит также СРР. В 2017 г. опубликован консенсус экспертов, посвященный диагностике и лечению этих редких генетических состояния, согласно которому синдромы объединяют вольтажные изменения фазы ранней реполяризации, способствующие развитию полиморфной ЖТ и фибрилляции желудочков, приводящих к ВСС у молодых людей без структурных заболеваний сердца [9]. Для синдрома Бругада характерна элевация сегмента ST в правых грудных отведениях, в то время как для СРР — элевация сегмента ST или наличие J-волны в виде зазубрины в отведениях II,III, avF, V4, V5, V6, avL, I. Механизм формирования ЭКГ-изменений является общим для этих двух синдромов. Формирование J-волны или элевации точки J служит отражением трансмурального вольтажного градиента, формирующегося за счет преобладания тока Ito в эпикардиальных слоях желудочков, однако потенциал действия в эндокардиальных слоях левого желудочка остается неизменным (рис. 5).
Рис. 5. Электрофизиологические механизмы формирования трасмурального вольтажного градиента, отражением которого является формирование J-волны или элевации точки J при синдроме Бругада в выносящем тракте правого желудочка (а) и при синдроме ранней реполяризации в нижне-боковой стенке ЛЖ (б).
Преобладание тока Ito в эпикардиальных слоях желудочков.
Существует анатомическая предрасположенность к формированию трансмурального градиента. Считается, что для СРР предположительной зоной формирования трансмурального градиента является нижняя стенка левого желудочка, однако морфологический субстрат, ответственный за формирование желудочковых аритмий, в настоящее время не обнаружен в отличие от синдрома Бругада. Так, при классическом синдроме Бругада аритмический субстрат локализован в выносящем тракте правого желудочка и представляет собой утолщение слоя эпикардиально расположенного коллагена, выраженный интерстициальный фиброз, а также ультрастуктурные изменения кардиомиоцитов. Для синдрома Бругада характерно значительное уменьшение экспрессии коннексина 43, в норме способствующего электрическому сопряжению каридомиоцитов. Электрическое разобщение миоцитов из-за уменьшения экспрессии коннексина 43 на вставочных дисках и тонкого интерстициального и замещающего фиброза приводит к задержке проведения в выносящем тракте правого желудочка. В результате ЭКГ эпикарда становятся ненормальными, замедленными и фрагментированными. Это обеспечивает основу для формирования ЭКГ-картины Бругада типа I и генерации полиморфной желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков [10]. Наличие четкого анатомического субстрата у синдрома Бругада делает возможным и эффективным применение абляции у пациентов с повторными разрядами ИКД.
Проводя параллели между основными сходствами и отличиями синдромов Бругада и синдромов ранней реполяризации, необходимо отметить, что для обоих синдромов характерно развитие клинических проявлений чаще у мужчин, начиная с третьей декады жизни. Также свойственны высокая изменчивость ЭКГ-проявлений, возникновение фибрилляции желудочков во сне или при низкой физической активности, способствующей появлению ЖЭС с коротким интервалом сцепления, высокая чувствительность желудочковых нарушений ритма к хинидину. Основными отличиями считаются разные ЭКГ-отведения, в которых эти два синдрома демонстрируют свои проявления, различная реакция ЭКГ-изменений на применение блокаторов натриевых каналов (манифестация J-волны в случае синдрома Бругада, исчезновение J-волны при СРР), а также основные генетические мутации, приводящие к развитию синдромов. Мутации в генах, кодирующих белки натриевых каналов SCN5A (как в описании случая пациентки Ф.), SCN10A, SCN3В, являются наиболее распространенными среди пациентов с синдромом Бругада и обнаруживаются у 11—28%, 5—16,7% и 1,1% пробандов соответственно. Однако в ряде случаев при синдроме Бругада находят и другие генетические мутации, кодирующие белки кальциевых каналов и аналогичные мутациям, характерным СРР. Так, мутации в генах CACNA1C, CACNB2b, CACNA2D1 находят в 6,6; 4,8 и 1,8% при синдроме Бругада и в 4,1; 8,3 и 4,1% при СРР. Их наличие в дополнение к мутациям белков натриевых каналов, вероятно, может иметь аддитивный эффект и усугублять проявления синдрома J-волны [9].
Наиболее часто в популяции встречаются пациенты с признаками J-волны на ЭКГ в боковых или нижнебоковых отведениях. Считается, что риск развития фатальных аритмических событий таких пациентов невысок. При присоединении к изменениям в боковых и нижнебоковых отведениях «бругадоподобных» изменений ЭКГ — подъема сегмента ST по типу «свода» в правых прекордиальных отведениях — риск внезапной смерти пациента возрастает. При этом достигает своего максимума у пациентов с глобальными изменениями ЭКГ при сочетании «бругадоподобных» изменений с наличием высокоамплитудной J-волны в нижних и боковых отведениях. К данной крайне высокой группе риска относится пациентка Ф. Ее единственный оставшийся в живых сын входит в группу с умеренным риском аритмических событий, но требует тщательного динамического наблюдения. Это обусловлено тем, что отдельными исследователями продемонстрирована возможность последовательного усугубления ЭКГ-проявлений синдрома J-волны в течение жизни [11].
Представленное клиническое наблюдение демонстрирует разнообразие клинических форм и ЭКГ-проявлений синдрома J-волны, а также тесную взаимосвязь считавшегося долгое время доброкачественным СРР и потенциально злокачественного синдрома Бругада. В таких случаях решение вопроса о необходимости применения мер профилактики ВСС должно приниматься на основании индивидуальной оценки степени риска и потенциально может быть пересмотрено в течение жизни пациента. Своевременный пересмотр стратегий лечения подобных пациентов может быть осуществлен только при динамическом наблюдении. Фенотипические проявления одних и тех же генетических мутаций при разных вариантах синдрома J-волны могут иметь различия даже у членов одной семьи, варьируя от случаев внезапной смерти до малосимптомных и бессимптомных форм.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.