Организм человека находится в тесной связи с населяющими его микроорганизмами, в том числе с микрофлорой кишечника. Известно, что большая часть генетической информации в человеческом организме представлена микробиотой, на долю собственно человеческой ДНК приходится лишь около 10% [1]. Естественно, что состав и активность микрофлоры влияют на организм хозяина, поэтому надо учитывать, что и на развитие заболеваний у человека могут воздействовать не только факторы окружающей среды, генетические факторы, но и те микроорганизмы, которые населяют наш организм. В частности, в ходе ряда исследований была установлена связь между метаболизмом некоторых бактерий и прогрессированием сердечно-сосудистых заболеваний. Так, например, в 1988 г. Saikku и соавт. были отмечены более высокие титры антител к С. рneumoniae у лиц, перенесших инфаркт миокарда и страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС). Показатели значительно превышали таковые у лиц в группе сравнения [2]. В ходе дальнейших исследований С. рneumoniae выявляли во всех клетках, участвующих в развитии атеросклероза.

В дальнейшем крупном когортном исследовании у больных с ИБС было выделено 3 молекулы с общими метаболическими путями, способные оказывать значимое влияние на сердечно-сосудистый риск. Было установлено, что это триметиламиноксид (ТМАО), холин, бетаин [3]. Метаболизм ТМАО в человеческом организме находится в тесной взаимосвязи с деятельностью микрофлоры кишечника.

ТМАО в организме человека синтезируется большей частью из триметиламина (ТМА) — метаболита, продуцируемого кишечной микрофлорой (рис. 1).

Впервые молекула ТМА была открыта в 1985 г. Willey и представляет собой продукт распада азотсодержащих органических веществ животного и растительного происхождения. Это вещество представляет собой растворимый в воде газ с неприятным запахом несвежей рыбы. В кишечнике триметиламин образуется из веществ-предшественников, таких как фосфатидилхолин (ФХ), бетаин, L-карнитин под действием ферментов бактериальной флоры. Указанные вещества в большом количестве содержатся в красном мясе, морепродуктах, яичном желтке, молочных продуктах. В кишечнике большая часть ТМА всасывается в кровь и поступает в печень, где подвергается дальнейшему превращению в ТМАО под действием флавинмонооксигеназы-3 печени (ФМО3), а часть синтезированного ТМА в просвете кишечника может подвергаться дальнейшим превращениям: под действием ТМА-дегидрогеназы — в диметиламин (ДМА) и формальдегид, либо в ТМАО под действием бактериальной ТМА-монооксигеназы (рис. 2).

В одном из исследований было выявлено, что при высоких уровнях ТМА в воздухе он может частично абсорбироваться через кожу и там же окисляться в ТМАО [5]. Источником такого экзогенного ТМА являются животноводческие и рыбные хозяйства, автомобильные выбросы. ТМА является повсеместно распространенным загрязнителем, в ряде стран его содержание в воздухе регламентировано. У мышей острое отравление ТМА приводит к нарушению координации в работе мышц, клоническим судорогам и смерти, длительное хроническое отравление ТМА оказывает влияние на нервную и эндокринную системы [5].

Связь микробиоты и уровня ТМАО в плазме была подтверждена в ходе работ W. Tang и соавт. [6]. У 40 здоровых добровольцев измеряли уровень ТМАО до и после завтрака, богатого Ф.Х. Уровень ТМАО в плазме измеряли в течение 3 визитов. Перед вторым визитом добровольцы получали в течение недели терапию антибиотиками широкого спектра действия, а к моменту третьего визита происходило восстановление флоры кишечника (через 1 мес после окончания курса антибиотикотерапии). Были выявлены повышение уровней ТМАО после нагрузки ФХ во время первого визита, практически полное отсутствие повышения ТМАО во время второго визита и возврат к исходным уровням ТМАО во время третьего визита. Таким образом, действие кишечной флоры оказывает непосредственное влияние на содержание ТМАО в плазме.

При нарушении функции почек часть ТМА может выводиться через легкие или с потом. У пациентов со сниженной функцией почек отмечено повышение концентрации ТМАО в крови, что в исследовании W. Tang и соавт. [7] также было ассоциировано с более высокой смертностью. В данном исследовании были представлены пациенты с хронической болезнью почек (ХБП, n=521) и лица без ХБП (n=3166). В результате удалось установить, что уровень ТМАО достоверно выше в группе больных ХБП (p<0,001), смертность среди лиц с ХБП и более высокими значениями ТМАО была достоверно выше (p<0,001). В эксперименте повышение концентрации ТМАО приводит к нарушению функции почек, тубулоинтерстициальному фиброзу.

Нужно отметить, что относительно недавно стало известно еще об одном метаболическом пути ТМАО. В организме человека существует молибденсодержащая ферментная система, она представлена митохондриальным амидоксим-редуцирующим компонентом. Механизм его действия заключается в переводе уже синтезированного ТМАО в ТМА [8]. Митохондриальный амидоксим-редуцирующий компонент представлен во многих тканях, в отличие ФМО-3 (в основном представлена в печени). Таким образом, можно предположить, что работа этой ферментной системы может снижать концентрацию ТМАО в организме.

В организме человека существуют 5 разновидностей ФМО. ФМО-2 и ФМО-4 практически не экспрессируются, в момент рождения происходит переход от экспрессии ФМО-1 к экспрессии ФМО-3, экспрессия ФМО-1 сохраняется в почках. В печени взрослого человека, таким образом, синтезируются и функционируют ФМО-3 и ФМО-5. В эксперименте с мышами было установлено, что ФМО-5 не принимает участия в метаболизме ТМА [9]. В случае дефекта гена ФМО-3 у человека наблюдается развитие «триметиламминурии», также известной как симптом «рыбного запаха» — патологического состояния, сопровождающегося повышением концентрации ТМА в крови и соответственно повышенным выделением его с выдыхаемым воздухом, потом, мочой. Впервые этот симптом был описан у 6-летней девочки американским врачом J. Humbert и соавт. [10] в 1970 г.

ТМАО обладает рядом неблагоприятных эффектов на организм человека.

В первую очередь проатерогенный эффект ТМАО обусловлен его неблагоприятным воздействием на транспорт холестерола. ТМАО ингибирует ключевой фермент синтеза желчных кислот — 7-α-гидроксилазу, тем самым снижая образование желчных кислот из холестерола [11]. Еще одной точкой приложения ТМАО являются кишечник и собственно энтероциты, где ТМА, влияя на экспрессию C1-подобного белка Ньюмана—Пика, АТФ-связанных кассетных транспортеров класса G1, G5/G8, сокращает поступление холестерола в просвет кишечника и способствует увеличению его концентрации в кровотоке [12].

Кроме того, ТМАО усиливает экспрессию скавенджер-рецепторов макрофагов, CD36, SR-A [3], увеличивая образование «пенистых» клеток, а также действуя на различные точки, активирует каскад провоспалительных реакций в гладкомышечных клетках и клетках эндотелия сосудов [13].

Также немаловажную роль в неблагоприятном влиянии ТМАО на сердечно-сосудистую систему играет усиление агрегации тромбоцитов [14, 15]. ТМАО в присутствии тромбина или АДФ воздействует на инозитол-3-фосфатную сигнальную систему, увеличивая внутриклеточную концентрацию кальция. Также в экспериментальных моделях было выявлено уменьшение времени кровотока в поврежденном сосуде у животных с более высокими концентрациями ТМАО в плазме [14, 15]. В одном из исследований (n=316) рассматривали влияние продуктов бактериальной флоры кишечника на формирование атеросклеротической бляшки в сонных артериях [16]. Было выделено три группы пациентов: «защищенные» — те, у кого размеры бляшки оказались меньше, чем предполагалось, несмотря на присутствие традиционных факторов риска — 1-я группа; 2-ю группу составили те, у кого под влиянием традиционных факторов риска были большие размеры бляшки, а 3-ю группу составили так называемые «труднообъяснимые» пациенты, у которых в отсутствие традиционных факторов риска отметили наибольший размер бляшек. У пациентов из первой группы отмечались более низкие уровни ТМАО, р-крезил сульфата, р-крезил глюкуронида и фенилацетилглутамина. Интересно, что разницу в концентрации конечных продуктов кишечной флоры было невозможно объяснить повышенным потреблением веществ-предшественников или нарушением почечной функции. Видимо, на концентрацию ранее указанных соединений оказали влияние собственно кишечная флора и ее метаболические особенности.

В экспериментальных моделях было выявлено отрицательное влияние ТМАО на развитие сердечной недостаточности [17]. Три группы мышей получали различное питание: 1-я находилась на «обычной» диете, 2-я группа получала пищу, обогащенную ТМАО, а 3-я — обогащенную холином. Мышам в ходе исследования уменьшали диаметр аорты, а в дальнейшем оценивали некоторые эхокардиографические параметры (конечный диастолический размер (КДР), конечный систолический размер (КСР), фракцию выброса (ФВ)). По истечении 12 нед оценивались размеры сердца, легких, выполнялось гистологическое исследование миокарда. При анализе результатов было выявлено достоверное увеличение КДР ЛЖ, КСР ЛЖ, ФВ ЛЖ (р<0,0001 во всех случаях), по результатам гистологического исследования более выраженный фиброз миокарда наблюдался в группе мышей, получавших ТМАО.

Кроме того, в проспективном когортном исследовании W. Tang и соавт. [18] у пациентов с сердечной недостаточностью (n=720) оценивали влияние уровня ТМАО на выживаемость. Конечной точкой в этом исследовании была смерть от всех причин, вероятность наступления которой у лиц с более высоким содержанием ТМАО была достоверно выше (p<0,001). При этом уровень ТМАО являлся предиктором плохого прогноза независимо от традиционных факторов риска, уровня BNP, функции почек.

В еще одном исследовании W. Tang и соавт. [6] участвовали 4007 пациентов с ранее документированным атеросклерозом коронарных, периферических артерий, подвергшихся реваскуляризации, перенесших ИМ или инсульт. Вероятность наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт) была достоверно выше у лиц с более высоким уровнем ТМАО (р<0,001). Добавление ТМАО в традиционную модель оценки риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий достоверно увеличивало точность прогноза (р<0,001).

В 2018 г. выполнены обширный систематический обзор и метаанализ имеющихся проспективных исследований о взаимосвязи уровня ТМАО и вероятности наступления основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [19]. В 19 отобранных исследованиях общее количество пациентов составило 19 256. В 5 исследованиях (n=3395) с использованием многофакторной модели с корректировкой факторов риска не было выявлено значимого повышения относительного риска наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у лиц с более высокими значениями ТМАО. В 3 исследованиях, где ТМАО выступало как непрерывная переменная, также не было выявлено повышения относительного риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. В одном из исследований были выявлены различия при анализе относительного риска среди различных этнических групп (европеоидная и негроидная), причем у представителей негроидной группы зависимость уровней ТМАО и относительного риска была нелинейной. Суммарный относительный риск наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов во всех 19 исследованиях (19 265 пациентов) в группе с более высоким ТМАО составил 1,62 (95% ДИ 1,45—1,80; р<0,001).

Таким образом, уровень ТМАО оказывает значимое влияние на прогрессирование атеросклеротического процесса и находится в тесном взаимодействии с деятельностью флоры кишечника. В ряде исследований было отмечено снижение концентрации ТМАО при подавлении микробиоты кишечника антибиотиками. Тем не менее на данный момент нет данных о достоверном снижении уровня общей смертности, частоты инфарктов миокарда, острого коронарного синдрома у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получающих антибиотикотерапию [2].

Существует непосредственная связь между уровнем ТМАО и развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Вероятнее всего, концентрация ТМАО в плазме находится в непосредственной зависимости от состава кишечной флоры. В настоящее время уже известны некоторые штаммы бактерий, способные снижать концентрацию ТМАО [11]. Учитывая, что продуктом деятельности бактерий в кишечнике является ТМА, интересным представляется его определение в выдыхаемом воздухе как возможного предиктора неблагоприятного прогноза для сердечно-сосудистых событий. В настоящее время в ходе двух небольших исследований (количество пациентов 14 и 10 соответственно) [20, 21] ТМА определялся в выдыхаемом воздухе с помощью газовой хроматографии с масс-спектрометрией. Удалось установить тесную связь между наличием в выдыхаемом воздухе ТМА и ХБП.

Исследование выполнено в рамках государственного задания ФГУ ФНЦ НИИСИ РАН (проведение фундаментальных научных исследований) по теме № 0065−2018−0116 «Применение метода протонной масс-спектромет-рии в диагностике различных заболеваний человека» (№АААА-А18−118041290150−4).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Трушина Ольга Владимировна — аспирант кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), e-mail: lelbseek@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-9101-180X;

Быкова Александра Александровна — к.м.н., ассистент кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), https://orcid.org/0000-0002-2035-2340;

Малиновская Людмила Константиновна — аспирант кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), https://orcid.org/0000-0003-3882-6564;

Думикян Анаит Шаликоевна — к.м.н., врач-кардиолог отделения для больных инфарктом миокарда УКБ №1, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет);

Чомахидзе Петр Шалвович — к.м.н., доцент кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), https://orcid.org/0000-0002-2035-2340;

Шалтаева Юлия Ренатовна — инженер, кафедра микро- и наноэлектроники НИЯУ МИФИ, https://orcid.org/0000-0002-9856-6031;

Беляков Владимир Васильевич — к.т.н., доцент отделения нанотехнологий в электронике, спинтронике и фотонике офиса образовательных программ, Институт нанотехнологий в электронике, спинтронике и фотонике НИЯУ МИФИ;

Головин Анатолий Владимирович — к.т.н., научный сотрудник кафедры микро- и наноэлектроники НИЯУ МИФИ;

Першенков Вячеслав Сергеевич — д.т.н., проф. кафедры микро- и наноэлектроники НИЯУ МИФИ;

Сыркин Абрам Львович — д.м.н., проф., заведующий кафедрой профилактической и неотложной кардиологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), https://orcid.org/0000-0002-6452-1222;

Бетелин Владимир Борисович — акад. РАН, проф., д.ф.-м.н., научный руководитель ФГУ ФНЦ НИИСИ РАН;

Копылов Филипп Юрьевич — д.м.н., директор института персонализированной медицины, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), https://orcid.org/0000-0001-5124-6383