Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в настоящее время остается самой высокой по сравнению с другими причинами смерти. Это обусловлено ростом заболеваемости населения гипертонической болезнью, часто приводящей к возникновению инфаркта миокарда и инсульта [1], недостаточной эффективностью базового лечения артериальной гипертензии.

Так, изучению эффективности медикаментозной терапии артериальной гипертонии были посвящены исследования И.Е. Чазовой и Т.В. Мартынюк [2], С.А. Бойцова и соавт. [3], Е.А. Железных и соавт. [4], А.Л. Сыркина [5]. Авторы высказали гипотезу о том, что современные гипотензивные препараты не могут блокировать все патогенетические звенья гипертонической болезни. Именно поэтому продолжается поиск новых подходов к лечению гипертонической болезни, а также увеличивается количество исследований, посвященных изучению изменений иммунной системы в условиях артериальной гипертонии и способам их коррекции.

Многочисленными отечественными и зарубежными исследователями выявлены изменения в иммунной системе при артериальной гипертонии (АГ) как в условиях эксперимента [6—9], так и у пациентов с АГ [10—13]. Эти исследования показали, что такие факторы, как ангиотензин II и катехоламины, приводят к образованию эффекторных Т-клеток, которые проникают в периваскулярные области как крупных артерий, так и артериол (в том числе — почечной ткани). В этих тканях также происходит накопление моноцитов/макрофагов. Цитокины, высвобождающиеся из этих клеток, включая IL-17, IFN-γ, TNF-α и IL-6, способствуют почечной и сосудистой дисфункции. Это приводит к избыточной задержке в организме ионов натрия и повышению системного сосудистого сопротивления. Почечные эффекты указанных цитокинов потенцируют избыточное образование ангиотензиногена, реабсорбцию ионов натрия и развитие почечного фиброза [14]. Хроническое неспецифическое воспаление в стенках сосудов при эссенциальной артериальной гипертонии поддерживается провоспалительными цитокинами IL-17, IFN-γ и TNF-α, которые в избытке продуцируются Т-лимфоцитами, Т-хелперами, Т-супрессорами и нейтрофилами [15].

На фоне гипертензивного криза происходит дополнительное повреждение стенки артерий, сопровождающееся активацией Т-хелперов, Т-супрессоров, натуральных киллеров и нейтрофилов [11]. При обострении гипертонической болезни также происходит накопление Т-хелперов и Т-супрессоров в ткани почек и стенках артериол, способствуя их дальнейшему повреждению. При этом цитотоксические Т-лимфоциты и Т-супрессоры потенцируют процесс ремоделирования артерий. Одновременно активируется ренин-ангиотензин-альдостероновая система [9]. При гипертензивном кризе существенное значение также имеет гиперактивация симпатико-адреналовой системы, способствующая нарастанию в тканях количества активированных Т-лимфоцитов. Это инициирует местные воспалительные процессы в стенках крупных артерий, что в свою очередь запускает в них иммунопатологические реакции [15].

Принимая во внимание изложенное выше, мы посчитали обоснованным ввести в состав комплексной гипотензивной терапии иммуномодулятор аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит), который относят к подгруппе низкомолекулярных химически чистых иммуномодуляторов. Кроме иммуномодулирующей и противовоспалительной активности, Галавит обладает также мягким анксиолитическим действием, что является весьма важным аспектом в комплексном лечении пациентов с гипертонической болезнью.

В исследование были включены 104 пациента (54 женщины и 50 мужчин), которые находились на лечении в ГБУЗ «Городская клиническая больница № 63» Москвы с диагнозом: гипертоническая болезнь 3-й ст., II ст., риск 4. Неосложненный гипертонический криз. Диагноз был поставлен согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертонии от 2013 г.

Критериями включения больных в исследование являлись: возраст от 55 до 75 лет, АГ 3-й ст., развитие неосложненных гипертензивных кризов до поступления в стационар, гипертрофия стенок левого желудочка, подтвержденная на электрокардиограмме и при эхокардиографии.

Критериями исключения являлось наличие (в том числе в анамнезе) онкологических заболеваний, вторичной артериальной гипертензии, гипертензивного криза менее чем за 1 мес до настоящей госпитализации, нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, инсульта, патологии почек, хронической сердечной недостаточности III—IV функционального класса по NYHA, эндокринопатий, системных иммунопатологических состояний, острых воспалительных заболеваний или обострения хронических на момент обследования.

Всеми пациентами было подписано информированное согласие на участие в исследовании и на проведение консультации психиатра. Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации.

Методом случайных чисел были определены 52 больных, которые составили основную группу, и 52 — контрольную группу. При поступлении в стационар пациенты основной и контрольной групп не отличались по возрасту, продолжительности течения гипертонической болезни и уровню систолического АД (табл. 1),

В ходе исследования пациенты основной и контрольной групп принимали гипотензивные препараты в соответствии с клиническими рекомендациями: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (лизиноприл 10 мг 2 раза в сутки) («Гедеон Рихтер», Венгрия), антагонисты кальция (нифедипин 30 мг 1 раз в сутки) («LEK», Словения), β-адреноблокаторы (метопролол 25 мг 2 раза в сутки) («EGIS», Венгрия) и тиазидные диуретики (гипотиазид 25 мг утром ежедневно) («CHINOIN», Венгрия). Пациенты основной группы, кроме гипотензивной терапии, дополнительно получали аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит, «Сэлвим») в дозе 100 мг ректально в форме свечей на ночь в течение 10 сут.

Изучение состояния личностной и реактивной тревожности определяли перед началом исследования и на 14-е сутки лечения при помощи опросника Ч.Д. Спилбергера, адаптированного Ю.Л. Ханиным (1977). Полученные значения в баллах классифицировали следующим образом: до 30 баллов — низкая степень тревожности, 31—44 балла — умеренная, 45 баллов и более — высокая степень тревожности. Психиатром оценивалась также выраженность основных клинических проявлений астенического синдрома (утомляемость, раздражительность, бессонница и лабильность настроения) до начала и на 14-е сутки лечения.

У всех больных методом проточной цитофотометрии в венозной крови определяли относительное содержание Т-лимфоцитов и их субпопуляций (Т-хелперы и Т-супрессоры), В-лимфоцитов и натуральных киллеров. В ходе исследования использованы тест-системы Amersham (Великобритания). Определение указанных показателей состояния иммунной системы проводили 5 раз: до начала лечения, в конце 2-й недели (14—15 сут) от начала лечения, в конце 4-й недели (27—28 сут), в конце 6 и 12 мес наблюдения.

Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием пакета прикладных статистических программ для персонального компьютера Statistica 6.0. с расчетом t-критерия Стьюдента. Достоверность различий сравниваемых показателей определялась как расхождение границ доверительных интервалов при уровне значимости 95% (р<0,05).

На фоне лечения эпизодов гипертензивного криза динамика нормализации систолического АД (САД) у пациентов основной и контрольной групп представлена на рис. 1.

У пациентов обеих групп до начала лечения гипертензивного криза была выявлена высокая степень личностной и ситуативной тревожности (рис. 2).

Выявленные различия в более выраженной положительной клинической динамике в основной группе проявились в сокращении длительности периода госпитализации. Пациенты основной группы находились на лечении в стационаре в среднем 10,7±0,7 сут, а больные контрольной группы — 15,9±0,7 сут (р<0,05) (рис. 4).

Таким образом, включение препарата Галавит в схему лечения гипертензивного криза наряду с антигипертензивной терапией сопровождалось более ранними сроками достижения целевого уровня САД, сокращением сроков пребывания в стационаре и более выраженным улучшением общего самочувствия.

При изучении динамики показателей состояния клеточного звена иммунитета у пациентов с гипертензивными кризами к концу 2-й недели лечения выявлены значимые различия в процентном количестве Т-лимфоцитов (СD3) у больных основной и контрольной групп. При этом относительное содержание Т-хелперов (CD4) и Т-супрессоров (CD8) не различалось в течение всего периода наблюдения. При анализе динамики процентного количества В-лимфоцитов значимые различия наблюдались к концу 4-й недели, 6 и 12 мес исследования. При изучении динамики относительного содержания натуральных киллеров в венозной крови пациентов основной и контрольной групп значимое увеличение отмечались к концу 2-й недели, 6 и 12 мес исследования.

Маловыраженная реакция со стороны Т-лимфоцитов и их фракций на фоне выраженной динамики В-лимфоцитов и натуральных киллеров заставила нас дополнительно разделить исследуемые группы на подгруппы и проанализировать содержание различных пулов Т-лимфоцитов в зависимости от патогенетического звена, определяющего клиническую картину гипертензивного криза, сопутствующей стенокардии напряжения, пола больных и длительности анамнеза заболевания. Достоверные отличия в динамике содержания Т-клеток и их субпопуляций в венозной крови были выявлены только в зависимости от типа гипертензивного криза. Из 104 пациентов, включенных в исследование, во время гипертензивного криза у 50 человек преобладали признаки криза I типа по Н.А. Ратнер: возбуждение, испуг, тахикардия, гиперемия лица, головная боль и тошнота. У 54 больных были признаки криза II типа: бледность, заторможенность, сжимающие боли за грудиной, «мушки» перед глазами, тупая головная боль, тошнота и рвота.

Так, процентное содержание Т-лимфоцитов (CD3) в венозной крови у пациентов с кризом I и II типа как в основной, так и в контрольной группе находилось в пределах нормальных значений в течение всего периода наблюдения. Однако между собой эти показатели существенно различались после начала лечения (табл. 2).

Изменение процентного количества Т-хелперов (CD4) в венозной крови коррелировало по срокам с динамикой содержания Т-лимфоцитов (CD3) независимо от типа криза. Их содержание находилось в пределах нормальных значений, но отличалось между основной и контрольной группами. Так, содержание Т-хелперов у пациентов с кризом I типа достоверно увеличивалось на 2-й (49,4±2,7%), 4-й неделе (50,9±2,7%) и через 6 мес (45,1±2,3%) по сравнению с их уровнем в контрольной группе (41,1±2,4, 40,4±2,3 и 38,0±2,6% соответственно). У больных с кризом II типа количество Т-хелперов, напротив, достоверно снижалось в основной группе (до 34,3±2,3%) по сравнению с группой контроля (43,0±2,7%) только к концу 2-й недели лечения.

За весь период наблюдения у всех больных процентное содержание Т-супрессоров (CD8) в венозной крови оставалось в границах нормального диапазона и существенно не зависело от типа криза и применения Галавита.

Важным показателем характера иммунного ответа является соотношение лимфоцитов пулов CD4/CD8. В норме оно выше единицы и свидетельствует о доминирующем влиянии факторов, стимулирующих иммунный ответ. Напротив, соотношение CD4/CD8 менее единицы расценивается как признак доминирования иммуносупрессивных влияний (наблюдается, например, при иммунодефицитных состояниях) [16]. В течение периода наблюдения отношение CD4/CD8 у всех пациентов с гипертензивным кризом I и II типа из основной и контрольной групп было выше единицы. Следует отметить, что к концу 2-й и 4-й недели исследования у пациентов 1-й основной подгруппы отмечено увеличение соотношения Т-хелперов к Т-супрессорам до 1,9 (см. табл. 2).

Процентное количество В-лимфоцитов (CD72) в венозной крови у пациентов с кризом I типа в основной группе и в группе контроля находилось в пределах нормы в течение всего периода исследования. У больных с кризом II типа из основной группы наблюдалось значимое снижение процентного содержания В-лимфоцитов к концу 4-й недели, 6 и особенно 12 мес лечения по сравнению с их уровнем в контрольной группе: 10,2±0,8 и 13,9±0,9% (р<0,05), 10,8±1,0 и 12,9±1,0% (р<0,05), 9,3±0,9 и 11,9±1,0% (р<0,05) соответственно.

Содержание натуральных киллеров у пациентов с кризом I типа в основной и контрольной группах находилось в пределах нормального диапазона в течение всего периода наблюдения. У больных с кризом II типа из основной группы содержание натуральных киллеров к концу 2-й недели исследования (19,4±2,0%), 6 (18,9±1,4%) и 12 мес (16,9±1,3%) было достоверно выше, чем у пациентов с кризом II типа из контрольной группы (16,3±1,0, 14,6±1,0 и 12,9±1,1% соответственно).

Таким образом, результаты исследования выявили разную степень изменения показателей состояния иммунной системы при гипертонической болезни в зависимости от патогенетического звена развития гипертензивного криза и применения Галавита. У больных с кризами I типа наблюдалось уменьшение относительного содержания Т-лимфоцитов в венозной крови и, напротив, увеличение уровня Т-хелперов на фоне применения Галавита. Это можно объяснить иммуномодулирующим влиянием препарата, что согласуется с трактовкой подобного наблюдения Т.В. Латышевой и О.А. Щербаковой [17], изучавшими Галавит, и В.П. Гаврилюк и соавт. [10] при использовании милдроната. На фоне терапии препаратом Галавит у пациентов с кризами II типа в основной группе процентное количество Т-лимфоцитов снижалось больше, чем в первой группе. Но в отличие от больных с I типом криза уменьшение уровня Т-лимфоцитов у пациентов с кризами II типа сопровождалось снижением популяции Т-хелперов. Возможно, снижение относительного содержания Т-хелперов на 2-й неделе лечения приводило к уменьшению уровня В-лимфоцитов на 4-й неделе и далее за счет их трансформации в плазматические клетки, которые продуцируют иммуноглобулины в условиях гипертензивного криза, в том числе в отношении компонентов стенок артериол. Такие иммуноглобулины могут влиять на целостность стенки артерий и артериол, снижая выраженность в них локальных воспалительных реакций. Вероятно, благодаря этому у пациентов с кризами I типа клиническое течение гипертонической болезни было более благоприятным, чем у больных с кризом II типа. Применение Галавита способствовало уменьшению содержания циркулирующих Т-супрессоров. Похожие результаты отмечали в работе D. Trott и соавт. [9]. В ходе исследования авторы наблюдали в эксперименте накопление избытка Т-супрессоров в ткани почек у мышей. При анализе результатов исследователи предположили, что накопление иммунных клеток в ткани почек может свидетельствовать о тяжелом повреждении эндотелия их сосудов. A. Norlander и соавт. [18] в клинических исследованиях отмечают, что активация Т-клеток у пациентов с гипертонической болезнью коррелирует с тяжестью повреждения стенок сосудов различных органов-мишеней.

В ходе нашего исследования иммунорегуляторный индекс (отношение количества Т-хелперов к Т-супрессорам) не опускался ниже единицы. Это свидетельствует о развитии адекватного иммунного ответа на появление антигенов поврежденных тканей (стенок сосудов и органов, которые они питают). Тенденция к увеличению иммунорегуляторного индекса на 2-й и 3-й неделе применения Галавита у пациентов с гипертонической болезнью скорее всего может быть связана с его иммуномодулирующим влиянием. Возможно, это соответствует «идеальному» иммунному ответу с формированием антител. Аналогичные данные были получены X. Ni и соавт. [19], которые тоже отмечали повышение относительной доли Т-хелперов в иммунорегуляторном индексе. Авторы выявили у пациентов с эссенциальной гипертонией повышение активности Т-хелперов в периферической крови, что сочеталось с увеличением уровня цитокинов.

Количество натуральных киллеров изменялось разнонаправленно в 1-й и 2-й подгруппах пациентов с гипертонической болезнью, но только у тех из них, кто получал Галавит. Увеличение относительного содержания натуральных киллеров во 2-й подгруппе больных, возможно, обусловлено развитием более выраженных повреждений во время криза II типа по Н.А. Ратнеру. Галавит, действуя в этих условиях как иммуномодулятор, стимулирует появление в кровотоке дополнительного числа киллеров.

Похожие результаты получены в исследовании А.К. Фролова и А.И. Токаренко [20]. У пациентов с гипертонической болезнью на фоне гирудотерапии авторы наблюдали увеличение численности натуральных киллеров. А.К. Фролов и А.И. Токаренко предположили, что повышение уровня этих клеток было вызвано двумя причинами: поражением тканей пациентов в области кожно-висцеральных шунтов в местах применения медицинских пиявок и участием натуральных киллеров в ликвидации чрезмерно активированных Т- и В-лимфоцитов путем их апоптоза.

Повышение уровня натуральных киллеров было также зарегистрировано у пациентов, страдающих гипертонической болезнью, в ходе исследования, проведенного Э.Н. Трушиной и соавт. [21]. Авторы предположили, что повышение численности натуральных киллеров при гипертонической болезни связано с множественными поражениями сосудистого русла.

G. Hansson и A. Hermansson [22] наблюдали увеличение числа натуральных киллеров в периферической крови на фоне поражений сосудистой стенки. Авторы связали повышение уровня натуральных киллеров с периодически возникающим воспалением в зоне формирования атеросклеротических бляшек.

Таким образом, применение препарата аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит) в комплексном лечении пациентов с гипертонической болезнью сопровождается иным ответом иммунной системы, чем у пациентов с гипертензивными кризами без применения этого препарата. У больных, получавших этот препарат, кроме описанной выше динамики показателей относительного содержания Т-лимфоцитов и их фракций, иммунорегуляторного индекса, В-лимфоцитов и натуральных киллеров, отмечались достоверное улучшение самочувствия, а также в 1,3 раза более быстрая нормализация САД и уменьшение сроков госпитализации в 1,5 раза. Более расширенный анализ клинических результатов применения Галавита изложен в предыдущей публикации [23].

Приведенные выше факты позволяют считать, что включение препарата Галавит в комплексное лечение пациентов с гипертонической болезнью является весьма обоснованным. Препарат существенно влияет на механизмы развития гипертонической болезни. Это является основанием для продолжения исследования эффектов Галавита с целью отработки аргументированных практических рекомендаций по его применению, а также показаний на разных стадиях гипертонической болезни.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Информация об авторах:

Архипова С.Н. — https://orcid.org/0000-0002-8289-0726; e-mail: dr.gulevich@mail.ru

Стрижова Н.В. — https://orcid.org/0000-0001-6925-9844

Литвицкий П.Ф. — https://orcid.org/0000-0003-0151-9114

Прохорова С.В. — https://orcid.org/0000-0002-5349-1187

Матиенко И.В. — https://orcid.org/0000-0002-9143-8563

Автор, ответственный за переписку: Стрижова Н.В. — e-mail: dr.gulevich@mail.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Архипова С.Н., Стрижова Н.В., Литвицкий П.Ф., Прохорова С.В., Матиенко И.В. Влияние Галавита на иммунный статус пациента с гипертонической болезнью. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2019;12(3):204-212. doi: 10.17116/kardio201912031