Введение
Хирургические операции, проводимые на дуге аорты, являются наиболее трудными из-за особенностей перфузии организма, обеспечения «сухого» операционного поля и адекватной нейропротекции [1]. Основными стандартными органозащитными методами при хирургическом лечении врожденной патологии дуги аорты являются антеградная церебральная перфузия (АЦП) и глубокая гипотермическая остановка кровообращения (ГГОК) [1, 2]. Проведенные ранее рандомизированные исследования не показали превосходства какой-либо техники в отношении нейропротекторного эффекта [3]. Несмотря на значительное снижение частоты тяжелых неврологических осложнений в последнее время, транзиторные нарушения являются частыми причинами отягощенного течения раннего послеоперационного периода [1]. Для снижения частоты церебральных осложнений и повреждений внутренних органов Y. Imoto и соавт. [4] предложили метод полнопоточной перфузии с двойной канюляцией аорты (ДАК). Несмотря на это, до сих пор нет проспективных рандомизированных исследований, оценивающих нейропротекторные свойства предложенной методики.
Цель исследования — оценить неврологические результаты хирургического лечения врожденной патологии дуги аорты у детей с применением метода полнопоточной перфузии с ДАК и ГГОК.
Материал и методы
Дизайн исследования
В представленном пилотном, одноцентровом, простом, слепом, проспективном, рандомизированном исследовании выполнена оценка защиты головного мозга при коррекции врожденной патологии дуги аорты в условиях искусственного кровообращения и ГГОК (I группа, 20 человек) или полнопоточной перфузии головного мозга методом ДАК (II группа, 20 человек) у детей 1-го года жизни (рис. 1). Всем пациентам выполнено хирургическое вмешательство с 2018 по 2020 г. в ФГБУ «НМИЦ им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России. Клиническое исследование было одобрено локальным этическим комитетом института.
Рис. 1. Дизайн исследования.
ДАК — двойная артериальная канюляция, ГГОК — глубокая гипотермическая остановка кровообращения, МРТ — магнитно-резонансная томография.
Критерии включения:
— младенческий возраст (дети до 1 года);
— врожденная патология дуги аорты, коррекция которой будет проведена в условиях искусственного кровообращения.
Критерии исключения:
— локальная коарктация аорты с умеренной гипоплазией дуги аорты (z-score дуги аорты > –2,0);
— комплексные пороки сердца (общий артериальный ствол тип IV, синдром Шона, атриовентрикулярная коммуникация, критический клапанный стеноз, транспозиция магистральных сосудов и т.д.);
— унивентрикулярные пороки;
— дисфункция левого желудочка (снижение фракции выброса <40%);
— органические поражения головного мозга;
— глубокая недоношенность (гестационный возраст <32 нед);
— отказ родителей от участия в исследовании.
Первичная конечная точка: свобода от неблагоприятных неврологических явлений в раннем послеоперационном периоде по данным МРТ.
Вторичная конечная точка: госпитальная летальность, продолжительность искусственного кровообращения, инотропный индекс.
Методы исследования
Оценку госпитальной летальности проводили в течение 30 сут после коррекции врожденного порока сердца или до момента выписки пациента из стационара (если длительность госпитализации превышала 30-дневный период).
В послеоперационном периоде рутинно оценивали неврологический статус, выполняли МРТ головного мозга на 5—7-е сутки после операции [5, 6]. Развитие судорог, транзиторных моторных нарушений, парез или плегия конечностей с подтверждением очага в головном мозге по данным МРТ (ишемические изменения головного мозга, лейкомаляция или геморрагический очаг) определяли как неблагоприятное неврологическое осложнение.
Индекс инотропной поддержки рассчитывали как максимальный объем кардиотонической поддержки каждый день в течение 3 послеоперационных суток. Расчет инотропного индекса (inotropic score (IS)) проводили согласно исследованию M. Gaies и соавт. [7]:
IS=1х допмин (мкг/кг/мин))
+ 1х добутамин (мкг/кг/мин))
+ 100х адреналин (мкг/кг/мин))
+ 10х милринон (мкг/кг/мин))
+ 100х норадреналин (мкг/кг/мин))
+ 10х мезатон (мкг/кг/мин).
Оценку перфузии тканей во время всех этапов операции производили с помощью церебральной спектроскопии. Для измерения сатурации тканей головного мозга датчик прикрепляли на лоб.
Первоначальную оценку размеров дуги аорты, а также сопутствующих внутрисердечных врожденных пороков выполняли с помощью трансторакальной эхокардиографии и КТ сердца и магистральных сосудов с контрастированием. Степень сужения дуги аорты оценивали с помощью показателя z-score, полученного в ходе КТ. Расчет z-score производили с помощью калькулятора Petterson [8].
Демографические данные
Базовые и демографические характеристики больных обеих групп представлены в табл. 1.
Таблица 1. Базовые и демографические характеристики пациентов до операции
|
Параметр |
ГГОК (n=20) |
ДАК (n=20) |
p-критерий |
|
Возраст, сут |
8,5 [6,5; 17,5] |
11,5 [5; 30] |
0,97 |
|
Вес, кг |
3 [2,5; 3,3] |
3,5 [2,9; 4] |
0,045* |
|
Маловесные пациенты, n (%) |
5 (25) |
1 (5) |
0,18 |
|
Рост, см |
50,5 [49; 52,5] |
52 [50; 54,5] |
0,15 |
|
Мужской пол, n (%) |
10 (50) |
14 (70) |
0,33 |
|
Площадь поверхности тела, м2 |
0,21 [0,19; 0,23] |
0,23 [0,2; 0,25] |
0,07 |
|
Новорожденные, n (%) |
17 (85) |
13 (65) |
0,27 |
|
Недоношенные, n (%) |
2 (10) |
4 (20) |
0,66 |
|
Критические пациенты, n (%) |
6 (30) |
5 (25) |
0,99 |
|
Размер артериального протока, мм |
6 [2; 7,7] |
3 [1,5; 5] |
0,16 |
|
Z-score проксимальной дуги аорты |
–1,75 [–2,65;–1,37] |
–3,1 [–4; –2,1] |
0,11 |
|
Z-score дистальной дуги аорты |
–3,1 [–4; –2,2] |
–2,9 [–3,7; –2,4] |
0,82 |
|
Z-score нисходящей аорты |
1,25 [0; 1,8] |
0 [–0,5; 0,6] |
0,01* |
|
Фракция выброса ЛЖ, % |
73 [68; 76] |
74 [67; 78] |
0,81 |
|
иКДО ЛЖ, мл/м2 |
22 [18; 25] |
21 [18; 25] |
0,79 |
|
PaO2, мм рт.ст. |
102 [98; 134] |
106 [94; 142] |
0,45 |
|
PaCO2, мм рт.ст. |
36 [33; 40] |
37 [34; 39] |
0,57 |
|
Сатурация, % |
98 [97; 100] |
99 [98; 100] |
0,94 |
|
Лактат, ммоль/л |
1,5 [1,2; 1,9] |
1,8 [1,5; 2] |
0,88 |
|
Церебральная спектроскопия до операции, % |
88 [79; 92] |
85 [76; 91] |
0,69 |
|
Сопутствующая патология: |
|||
|
ДМПП, n (%) |
4 (20) |
3 (15) |
0,99 |
|
ДМЖП, n (%) |
5 (25) |
6 (30) |
0,99 |
|
ДМЖП+ДМПП, n (%) |
10 (50) |
9 (45) |
0,99 |
|
Изолированная ГДА, n (%) |
1 (5) |
2 (10) |
0,99 |
Примечание. Здесь и в табл. 2—4: * — p<0,05; ЛЖ — левый желудочек, иКДО — индекс конечного диастолического объема, PaO2 — парциальное давление кислорода в крови, PaCO2 — парциальное давление углекислого газа в крови, ДМПП — дефект межпредсердной перегородки, ДМЖП — дефект межжелудочковой перегородки, ГДА — гипоплазия дуги аорты, ГГОК — глубокая гипотермическая остановка кровообращения, ДКА — двойная канюляция аорты.
Как видно из табл. 1, значимыми отличиями между группами были вес пациентов (выше в группе ДАК), а также показатели z-score нисходящей аорты, которые были выше в группе глубокой гипотермической остановки кровообращения. Другие показатели не отличалась между группами.
Хирургическая процедура
Общую комбинированную анестезию выполняли всем пациентам с коарктацией аорты. Индукционная анестезия включала в себя севофлуран 6—7 об/%, пипекурония бромид 0,06 мг/кг, фентанил 5—6 мкг/кг. Поддерживающая анестезия включала в себя фентанил 5—7 мкг/кг/ч, севофлуран 1—1,5 об/%, пипекурония бромид 0,03 мг/кг/ч.
Хирургический доступ — срединная стернотомия. Кожный разрез производили брюшистым скальпелем №20 по срединной линии тела от яремной вырезки до основания мечевидного отростка. Подкожную жировую клетчатку рассекали диатермическим ножом с параллельным гемостазом операционной раны. Грудину рассекали продольно стернотомом. Края надкостницы коагулировали, губчатое вещество грудины обрабатывали воском. Производили полную тимэктомию или резекцию правой доли тимуса. Диатермокоагулятором рассекали перикард и фиксировали его держалками. Для проведения искусственного кровообращения использовали системы Dideco Lilliput I («Sorin», Италия). Первичный объем заполнения экстракорпорального контура составлял 200—220 мл и включал донорскую эритроцитарную массу (для поддержания гематокрита не менее 30%), свежезамороженную плазму 10 мл/кг, 20% альбумин 5 мл/кг, натрия гидрокарбонат 4%, маннитол и гепарин. После гепаринизации пациента (3 мкг/кг) выполняли бикавальную канюляцию. Мониторинг артериального давления осуществляли через бедренные и лучевые артерии. Объемная скорость перфузии при искусственном кровообращении составила 150 мл/кг. При охлаждении пациента температуру измеряли либо в носоглотке, либо в прямой кишке. В зависимости от предпочтений перфузиолога газовый состав крови поддерживали в режиме pH-stat или α-stat. Окклюзию аорты выполняли при достижении нужной температуры. Кардиоплегический раствор Бретшнайдера в дозировке 40 мл/кг (Custodiol Dr. Franz Kohler Chemie, Alsbach-Hahnlein, Germany) вводили в корень аорты. Основной этап операции выполняли либо под полнопоточной перфузией с ДАК, либо под ГГОК. Полнопоточную перфузию выполняли в условиях поверхностной гипотермии 30—32 °C. ГГОК осуществляли по достижении температуры 18—23 °C.
При осуществлении полнопоточной перфузии сначала канюлировали брахиоцефальный ствол и полые вены. После начала искусственного кровообращения вскрывали задний листок перикарда, приподнимая верхушку сердца, выделяли и канюлировали нисходящую грудную аорту.
Реконструкцию дуги аорты выполняли одним из методов: 1) расширением суженного участка аорты с использованием заплаты из легочного аллографта [9]; 2) формированием «extended» анастомоза [10]; 3) процедурой «Ascending Sliding», предложенной E. McKenzie и соавт. [11].
Статистический анализ
С помощью критерия Шапиро—Уилка оценивали нормальность распределения признаков. Непрерывные переменные представлены в виде медианы [25-й и 75-й процентили], если не указаны другие. Категориальные переменные представлены в виде абсолютных значений и процентов. Использовали тесты Манна—Уитни, χ2 или Фишера для межгрупповых сравнений. Для изучения вероятности развития неврологических осложнений в двух группах применяли бинарную логистическую регрессию. Для многофакторного логистического регрессионного анализа была использована пошаговая процедура с отсечением p-значения 0,20 для разработки окончательной регрессионной модели. Статистически значимым считали значение двустороннего p-критерия <0,05. Статистический анализ проводили с использованием программы Stata 14 для Mac OS («StataCorp LP», College Station, TX, США).
Результаты
Интраоперационной летальности не было, однако в раннем послеоперационном периоде в каждой группе умерло по 1 (5%) пациенту (p>0,05). Некротический энтероколит стал причиной смерти обоих пациентов.
Интраоперационные характеристики представлены в табл. 2.
Таблица 2. Интраоперационные характеристики пациентов
|
Параметр |
ГГОК (n=20) |
ДАК (n=20) |
p-критерий |
|
Время ИК, мин |
109,5 [101; 132] |
102 [76; 117] |
0,09 |
|
Время окклюзии аорты, мин |
41 [33; 49] |
35,5 [24; 43] |
0,18 |
|
Остановка кровообращения, мин |
23 [20,5; 29] |
— |
— |
|
Температура тела, °C |
24 [20; 25] |
31 [25; 32] |
0,001* |
|
Церебральная спектроскопия во время основного этапа операции, % |
47,5 [42; 68,5] |
80 [75; 90] |
0,0007* |
|
Церебральная спектроскопия после основного этапа операции, % |
89,5 [81; 92,5] |
91 [84,5; 95] |
0,23 |
|
PaO2, мм рт.ст. |
225 [198; 276] |
222 [176; 269] |
0,31 |
|
PaCO2, мм рт.ст. |
34 [33; 37] |
35 [34; 38] |
0,45 |
|
Сатурация, % |
99,5 [99; 100] |
99,3 [99; 100] |
0,93 |
|
Лактат, ммоль/л |
6 [2; 8] |
4,5 [2; 6,5] |
0,06 |
Как видно из табл. 2, значимыми отличиями между группами были температура тела и церебральная спектроскопия во время основного этапа операции, в то время как время искусственного кровообращения, окклюзии аорты, церебральная спектроскопия после основного этапа операции, парциальное давление кислорода и углекислого газа в крови, сатурация и лактат не отличались между группами.
Периоперационные характеристики когорты представлены в табл. 3.
Таблица 3. Периоперационные характеристики больных
|
Параметр |
ГГОК (n=20) |
ДАК (n=20) |
p-критерий |
|
Z-score проксимальной дуги аорты |
1,6 [1,25; 1,9] |
1,44 [1,12; 1,75] |
0,21 |
|
Z-score дистальной дуги аорты |
2,05 [1,65; 2,25] |
1,92 [1,56; 2,1] |
0,17 |
|
Хирургический диастаз грудины, n (%) |
12 (60) |
12 (60) |
>0,99 |
|
Время хирургического диастаза грудины, сут |
2 [1; 5] |
1 [1; 2] |
0,11 |
|
Фракция выброса ЛЖ, % |
69 [61; 72] |
67 [61; 73] |
0,62 |
|
иКДО ЛЖ, мл/м2 |
22,7 [20; 26] |
22 [19; 25] |
0,71 |
|
ИВЛ, ч |
5 [4; 8] |
4,5 [2; 6] |
0,37 |
|
Длительность нахождения в отделении интенсивной терапии, сут |
8 [6; 11] |
7 [5; 9] |
0,39 |
|
Инотропная поддержка, сут |
6 [5; 9] |
5,5 [4; 9] |
0,27 |
|
Максимальный индекс инотропной поддержки через 24 ч |
12,6 [10,5; 19,75] |
7 [5; 12,5] |
0,012* |
|
Максимальный индекс инотропной поддержки через 48 ч |
11 [6,6; 25,75] |
8,5 [5,5; 10] |
0,018* |
|
Максимальный индекс инотропной поддержки через 72 ч |
9,5 [6; 14] |
5,5 [2,5; 8] |
0,019* |
|
Неврологические осложнения по данным МРТ, n (%) |
14 (70) |
6 (30) |
0,025* |
|
ишемические очаги |
4 (28,6) |
0 |
0,26 |
|
лейкомаляция |
5 (35,7) |
0 |
0,25 |
|
субдуральная гематома |
2 (14,3) |
3 (50) |
0,13 |
|
внутрижелудочковое кровоизлияние |
2 (14,3) |
1 (16,5) |
0,99 |
|
субарахноидальное кровоизлияние |
1 (7,1) |
2 (33,5) |
0,20 |
|
Госпитализация, сут |
26 [19; 37] |
19,5 [15; 32] |
0,06 |
Как показано в табл. 3, значимыми различиями между группами были максимальный индекс инотропной поддержки через 24, 48 и 72 ч, а также неврологические осложнения, частота которых была выше в группе ГГОК. Остальные показатели не отличалась между группами.
Факторы риска любого неврологического события представлены в табл. 4.
Таблица 4. Однофакторный и многофакторный регрессионный анализ для любого неврологического события
|
Показатель |
Однофакторный анализ |
Многофакторный анализ |
||
|
ОШ (95% ДИ) |
p-критерий |
ОШ (95% ДИ) |
p-критерий |
|
|
Время остановки кровообращения |
1,06 (1,01—1,12) |
0,022 |
1,07 (0,89—1,3) |
0,435 |
|
Группа ДКА |
0,18 (0,04—0,71) |
0,014 |
3,02 (0,14—6,28) |
0,684 |
|
Церебральная спектроскопия во время основного этапа операции |
0,95 (0,91—0,98) |
0,007 |
0,94 (0,90—0,99) |
0,046* |
|
PaO2 во время операции |
1,11 (1,02—1,23) |
0,047 |
1,22 (0,98—1,45) |
0,06 |
Примечание. ОШ — отношение шансов, ДИ — доверительный интервал.
Единственным фактором риска при многофакторном анализе был показатель церебральной спектроскопии во время основного этапа операции, каждая единица которого снижала риск неврологического события на 6%.
При проведении ROC-анализа было выявлено, что церебральная спектроскопия во время основного этапа обладает хорошими прогностическими свойствами для любого неврологического события (площадь под ROC-кривой 0,23 (95% ДИ 0,08—0,37), точка «cut-point» 46% с чувствительностью 78% и специфичностью 69%) (p=0,03) (рис. 2).
Рис. 2. ROC-анализ для любого неврологического события относительно церебральной спектроскопии во время основного этапа операции.
Обсуждение
Первая нейропротективная методика (гипотермическая остановка кровообращения) была применена в кардиохирургии более 60 лет назад, однако даже спустя полвека этот метод защиты головного мозга остается популярным в современной клинической практике [1, 12]. Данный метод позволяет резко снизить все метаболические процессы организма и обеспечивает «безопасный» бесциркуляторный период хирургической коррекции [1]. Долгое время операции на дуге аорты рутинно выполняли с использованием ГГОК [13]. Модернизация медицинского оборудования, разработка новых медикаментозных препаратов и новых методов хирургической коррекции дуги аорты позволили значительно снизить летальность в педиатрической группе больных, однако частота послеоперационных осложнений была по-прежнему высокой [14]. Детальное изучение метода ГГОК позволило выявить его слабые стороны. Как было выяснено во многих исследованиях, ГГОК, несмотря на простоту методики, имеет высокий риск неврологических осложнений и полиорганной недостаточности [1, 12—14]. Неврологические осложнения не только влияют на течение раннего послеоперационного периода, но также имеют отдаленные последствия (необходимость повторных вмешательств, инвалидизация, ухудшение качества жизни, длительная реабилитация) [15].
Поиск решения данной проблемы позволил внедрить в клиническую практику альтернативные методы защиты головного мозга и улучшить ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения больных с патологией дуги аорты. Так, например, T. Asou и соавт. [16—18] в 1996 г. впервые применили селективную антеградную перфузию головного мозга (АПГМ). Данная методика показала отличные результаты и получила широкое распространение во многих кардиохирургических центрах. Детальное изучение нейропротективной стратегии АПГМ позволило эффективно и безопасно использовать метод без глубокой гипотермии при температуре до 26 °C, уменьшить время искусственного кровообращения и, как следствие, частоту осложнений, связанных с влиянием низкой температуры (кровопотеря, синдром капиллярной утечки, гемолиз) [18, 19]. Однако, несмотря на множество ретроспективных работ, показавших снижение риска неврологических осложнений при АПГМ, последние проспективные исследования не выявили преимуществ АПГМ над глубокой гипотермической остановкой кровообращения [3].
Модификация методики АПГМ привела к созданию метода ДАК, целью которого было сохранить полную перфузию как верхней, так и нижней половины тела. Y. Imoto и соавт. [4] в 2001 г. описали методику двойной канюляции аорты, когда вторая артериальная канюля устанавливается в нисходящую аорту через задний листок перикарда или непосредственно в просвет пересеченной аорты. J. Hammel и соавт. [20] активно популяризируют эту методику, докладывая о преимуществах ДАК при охлаждении до 32 °C над глубокой гипотермической остановкой кровообращения во время реконструкции дуги аорты как у пациентов с коарктацией или перерывом дуги аорты, так и у новорожденных с унивентрикулярной гемодинамикой. В настоящее время метод полнопоточной перфузии применяется лишь в ограниченном количестве детских кардиохирургических центров, однако результаты ретроспективных работ позволяют судить о его высоких нейропротективных свойствах даже в сравнении с АПГМ [4, 20, 21].
В нашем исследовании, как и во многих других, летальность не превышает 5—10% [22, 23]. Причиной летальных исходов в обеих группах был некротический энтероколит новорожденных. Последний мог быть вызван длительным приемом простагландина E1, его большой дозой, критической коарктацией аорты с длительной ишемией кишечника, недостаточной гипотермической защитой или плохой перфузией внутренних органов и гиперперфузией после коррекции дуги аорты [1, 10, 21, 24, 25]. В нашем случае оба пациента поступили с критической коарктацией аорты и большой дозой принимаемого простагландина E1. Эти две причины являются наиболее вероятными в развитии некротического энтероколита новорожденных.
Послеоперационный период в группе ДАК был заметно более благоприятным, чем в группе ГГОК, о чем свидетельствует индекс инотропной поддержки. Похожие данные описывали J. Hammel и соавт. [20]. Авторы показали, что инотропная поддержка была ниже в группе двойной канюляции по сравнению с группой глубокой гипотермической остановки кровообращения. Они также отмечают, что постоянная перфузия всех органов снижает риск полиорганной недостаточности и, как следствие, потребность в инотропной поддержке. Несмотря на то что в нашем исследовании инотропный индекс был ниже в группе ДАК, длительность лечения в отделении интенсивной терапии не отличалась между группами.
Главной особенностью нашего исследования было выявление неврологических осложнений с помощью МРТ. Многие авторы, изучающие неврологические осложнения после реконструктивных операций, опираются лишь на клинические данные (например, судороги или парез конечностей), после чего только подтверждают диагноз с помощью МРТ или КТ [1, 12, 26]. S. Algra и соавт. [3] показали, что МРТ позволяет выявить поражение центральной нервной системы (ЦНС) даже у бессимптомных пациентов, начать раннее лечение неврологических осложнений и улучшить качество жизни детей. В нашем случае проводили исследование на 5—7-е сутки после операции, что определялось более низкой вероятностью получения ложноположительных результатов, связанных с анестезией, и более детальной картиной неврологического очага [5, 6].
Как и во многих исследованиях, посвященных реконструкции дуги аорты, пациенты с глубокой гипотермической остановкой кровообращения имели высокую вероятность получить неврологическое осложнение [1, 12, 14, 18]. В нашем исследовании очаговое поражение ЦНС было выявлено у 70% пациентов после глубокой гипотермической остановки кровообращения. Несмотря на сложившийся стереотип, что ГГОК часто сопровождается развитием ишемических очагов в головном мозге, нами было выявлено, что лишь 2/3 пациентов имеют ишемическое поражение, в то время как остальные — геморрагические очаги.
Неврологические осложнения также были выявлены у 30% пациентов с двойной канюляцией аорты. Ранее было описано, что большая часть пациентов имеют геморрагические очаги после перфузии головного мозга. В нашем случае они отмечены у всех больных [1, 18].
Причины неврологических осложнений являются достаточно обсуждаемой темой в реконструктивной хирургии дуги аорты у детей [15]. Некоторые авторы связывают появление неврологических событий с использованием стратегии α-stat [27]. Другие указывают на температурный режим [1, 15], длительность перфузии головного мозга или циркуляторного ареста [28], высокое парциальное давление кислорода при согревании пациента [12] или выбор метода защиты головного мозга [1]. Наше исследование показало, что единственным фактором риска неврологических осложнений была низкая сатурация тканей головы по данным церебральной спектроскопии. Также мы отметили, что повышение сатурации на 1% выше целевого значения 46% снижает риск неврологического осложнения на 6% с чувствительностью 70%.
Ограничения исследования
Настоящее исследование проведено на базе одного центра, поэтому размер выборки в 20 пациентов в каждой группе может ограничивать значимость полученных результатов. Отсутствие интраоперационных данных краниальной допплерографии также может ограничить значимость полученных данных относительно послеоперационных осложнений.
Выводы
Реконструкция дуги аорты с использованием метода полнопоточной перфузии снижает частоту неврологических осложнений по сравнению с глубокой гипотермической остановкой кровообращения.
Независимым фактором риска неврологических осложнений была сатурация тканей головы при церебральной спектроскопии, каждая единица которой снижала риск неврологического осложнения на 6%.
Благодарность: авторы выражают благодарность компании «Philips» за предоставленную техническую помощь при сканировании головного мозга.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.