Введение
Несмотря на значительный прогресс в борьбе с болевым синдромом, наличие различных методик анальгезии и большого количества обезболивающих препаратов, предупреждение и лечение послеоперационной боли остаются одними из важных задач современной медицины [1, 2]. На сегодняшний день у кардиохирургических больных общепринятым считается использование принципа мультимодального обезболивания, целью которого является снижение доз применяемых препаратов, достижение максимального опиоидсберегающего эффекта и уменьшение частоты осложнений, связанных с анальгетической терапией. Однако вопросы выбора состава таких схем остаются спорными [3, 4]. В литературе имеются сведения о хорошем анальгетическом и опиоидсберегающем эффекте, а также безопасности применения внутривенной формы ибупрофена для профилактики и купирования острого послеоперационного болевого синдрома у больных ортопедического профиля [5—8], в стоматологии, абдоминальной хирургии, гинекологии, а также при травматологических и нейрохирургических вмешательствах [9—13]. Вместе с тем эффективность внутривенной формы ибупрофена для послеоперационной анальгезии у больных после кардиохирургических операций изучена мало.
Цель работы — оценить эффективность, опиоидсберегающий эффект и безопасность использования внутривенной формы ибупрофена в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических пациентов.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов, перенесших различные кардиохирургические вмешательства. Дизайн исследования — наблюдательный.
Критерии включения пациентов в исследование: возраст старше 18 лет, операционный доступ — срединная стернотомия, ясное сознание и продуктивный контакт с пациентом, первые 2 ч после экстубации трахеи, стабильная гемодинамика.
Критерии исключения: наличие противопоказаний к назначению ибупрофена и морфина или индивидуальная непереносимость препаратов данных групп, хроническая болезнь почек со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин, эрозивно-язвенные изменения желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, повышенный темп отделяемого по дренажам (>1,5 мл/кг/ч), дыхательная недостаточность (РаО2/FiO2 <200), декомпенсированная сердечно-сосудистая недостаточность (инотропный индекс >10), период до и после аортокоронарного шунтирования, отказ больного от участия в исследовании.
В 1-ю группу включены 20 пациентов, у которых применяли препарат ибупрофен, представлявший собой концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения в дозе 800 мг. Препарат вводили в виде непрерывной инфузии объемом 200 мл в течение 1 ч 2 раза в сутки с интервалом 12 ч. Первую инфузию начинали непосредственно после экстубации трахеи. С целью определения опиоидсберегающего эффекта контролируемую пациентом анальгезию (КПА) морфином начинали через 2 ч после экстубации трахеи.
Во 2-ю (контрольную) группу включены 20 пациентов, выделенных из ранее выполненного исследования, которые по критерию соответствия основных характеристик не имели существенных различий с 1-й группой. Обезболивание во 2-й группе включало КПА морфином в виде монотерапии. Введение препарата осуществляли шприцевым инфузионным насосом в режиме «по требованию» на фоне постоянной инфузии (комбинированный режим). Концентрация препарата составила 1 мг/мл, насыщающая доза — 3 мг, болюсная доза — 1 мг, локаут-интервал — 8 мин, 4-часовая максимальная доза — 10 мг, скорость постоянной инфузии — 0,1 мг/ч.
По полу, возрасту, антропометрическим показателям, видам хирургических вмешательств, длительности послеоперационной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), количеству дренажей в плевральной полости пациенты исследуемых групп достоверно не различались (табл. 1). Период нахождения дренажей в полости средостения, перикарда и плевральных полостях составил в среднем 23,4±2,6 ч.
Таблица 1. Клиническая характеристика больных
| Параметр | 1-я группа (n=20) | 2-я группа (n=20) | p-критерий |
| Возраст, годы | 54,5±12,6 | 54,8±13,7 | 0,57 |
| Рост, см | 172,3±8,7 | 175,9±8,4 | 0,34 |
| Масса тела, кг | 85,7±18,9 | 86,6±16,7 | 0,76 |
| Протезирование клапанов / септальная миоэктомия, n (%) | 16 (80) | 15 (75) | 0,31 |
| Протезирование грудного отдела аорты, n (%) | 4 (20) | 5 (25) | 0,27 |
| Длительность послеоперационной ИВЛ, ч | 4,4±1,2 | 4,6±1,9 | 1,00 |
| Дренажи в плевральной полости, n (%) | 7 (35) | 6 (30) | 0,05 |
Анестезиологическое пособие осуществляли посредством сбалансированной многокомпонентной анестезии с применением искусственного кровообращения.
В отделении реанимации и интенсивной терапии всем пациентам проводили стандартные мероприятия интенсивной терапии и мониторинг гемодинамических показателей.
Через 2—4 (непосредственно перед исследованием) и через 24 ч после окончания терапии исследовали функцию почек (креатинин крови, мочевину крови), печени (аспартатаминотрансферазу, аланинаминотрансферазу), свертывающую систему крови (коагулограмму), определяли количество тромбоцитов в крови. Согласно общепринятому протоколу, всем пациентам назначали ингибитор протоновой помпы (омепразол) в дозе 40 мг в сутки.
Оценку выраженности болевого синдрома производили вне зависимости от локализации боли. Для оценки болевого синдрома во время двигательной активности пациента (кашель, глубокий вдох) и в покое применяли 100-миллиметровую визуально-аналоговую шкалу (ВАШ): нет боли — 0—40 мм, слабая боль — 5—39 мм, умеренная боль — 40—69 мм, сильная боль — 70—99 мм, нестерпимая боль — 100 мм.
В качестве дополнительного объективного критерия эффективности обезболивания применяли метод побудительной спирометрии. Максимальную инспираторную емкость легких (МИЕЛ) измеряли с помощью объемного спирометра.
Первую оценку МИЕЛ и интенсивности боли по ВАШ проводили после экстубации трахеи, затем через час после нее и далее каждые 2 ч в течение 24 ч. Параллельно фиксировали гемодинамические показатели (частоту сердечных сокращений и артериальное давление). В течение всего периода наблюдения регистрировали нежелательные явления.
Статистический анализ выполняли с помощью программы Statistica 10.0. (StatSoft Inc.). Полученные в ходе исследования результаты были оценены на нормальность распределения согласно критерию Шапиро—Уилка (при количестве наблюдений менее 50). Проводили расчет среднего арифметического (M) и стандартного отклонения (SD). При нормальном распределении использовали t-критерий Стьюдента. Частоту явления в группе определяли по точному критерию Фишера. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Результаты
Влияние ибупрофена на степень выраженности болевого синдрома, определяемую по ВАШ, представлено в табл. 2.
Таблица 2. Динамика среднего показателя степени боли с учетом двигательной активности пациентов по ВАШ в первые сутки после экстубации трахеи на фоне применения ибупрофена
| Этапы | Время после экстубации | мм | p-критерий |
| 1-й | Исход, р0 | 46,8±8,0 | |
| 2-й | 1 ч, р1 | 24,3±12,0 | p0—p1=0,00002 |
| 3-й | 2 ч, р2 | 22,0±11,7 | p0—p2=0,001, p1—p2=0,26 |
| 4-й | 4 ч, р4 | 20,3 ±8,5 | p0—p4=0,00002, p1—p4=0,45, p2—p4=0,54 |
| 5-й | 6 ч, р6 | 19,5±9,0 | p0—p6=0,00002, p1—p6=0,061, p2—p6=0,54, p4—p6=0,72 |
| 6-й | 12 ч, р12 | 22,0±12,5 | p0—p12=0,00002, p1—p12=0,605, p2—p12=0,78, p4—p12=1,000, p6—p12=0,75 |
| 7-й | 18 ч, р18 | 18,8±11,5 | p0—p18=0,00002, p1—p18=0,605, p2—p18=1,000, p4—p18=0,77, p6—p18=1,000, p12—p18=0,18 |
| 8-й | 24 ч, р24 | 16,0±8,8 | p0—p24=0,00002, p1—p24=0,061, p2—p24=0,42, p4—p24=0,09, p6—p24=0,38, p12—p24=0,04, p18—p24=0,18 |
После начала анальгезии отмечена хорошая динамика в снижении степени болевого синдрома. Терапию препаратом проводили в течение 1 ч, и уже к концу введения средний показатель снизился с 46,8 мм (умеренная боль) до 24,3 мм (слабая боль) (p<0,001). На фоне комбинации ибупрофена 800 мг дважды и КПА морфином данная тенденция сохранялась на всех этапах и средние показатели ВАШ не превышали 25 мм (см. табл. 2).
Поскольку КПА морфином начинали через 2 ч после экстубации трахеи, у больных 2-й группы существенное снижение интенсивности боли отмечалось только к 4-му часу и имело достоверное отличие от предыдущих этапов (p<0,001). К концу первых суток интенсивность боли в обеих группах не превышала 20 мм по ВАШ. Достоверные различия в выраженности болевых ощущений в исследуемых группах отмечали только на 2-м (p=0,002) и 3-м (p=0,00004) этапах исследования (табл. 3).
Таблица 3. Динамика выраженности болевого синдрома с учетом двигательной активности пациентов в исследуемых группах
| Этапы | Время после экстубации | 1-й группа (ВАШ, мм) | 2-я группа (ВАШ, мм) | p-критерий |
| 1-й | Исход | 46,8±8,0 | 45,8±21,4 | 0,49 |
| 2-й | 1 ч | 24,3±12,0 | 43,0±14,2 | 0,002 |
| 3-й | 2 ч | 22,0±11,7 | 44,5±10,3 | 0,00004 |
| 4-й | 4 ч | 20,3 ±8,5 | 22,5±12,0 | 0,32 |
| 5-й | 6 ч | 19,5±9,0 | 23,8±11,3 | 0,82 |
| 6-й | 12 ч | 22,0±12,5 | 25,5±11,3 | 0,36 |
| 7-й | 18 ч | 18,8±11,5 | 21,8±12,7 | 0,32 |
| 8-й | 24 ч | 16,0±8,8 | 18,3±10,4 | 0,21 |
Применяемые схемы анальгезии по-разному влияли на функцию внешнего дыхания (глубину вдоха). При значимом обезболивающем эффекте на фоне применения ибупрофена наблюдали более высокие значения МИЕЛ с достоверными различиями на всех этапах исследования, за исключением исходного (табл. 4).
Таблица 4. Динамика МИЕЛ в первые сутки после операции в обеих группах
| Этапы | Время после экстубации | 1-я группа (мл) | 2-я группа (мл) | p-критерий |
| 1-й | Исход | 1227,5±675,4 | 1187,5±649,5 | 0,826 |
| 2-й | 1 ч | 1630,0±902,0 | 1017,5±820,2 | 0,031 |
| 3-й | 2 ч | 1747,0±883,5 | 1270,0±805,5 | 0,024 |
| 4-й | 4 ч | 2032,5±1183,1 | 1497,5±860,0 | 0,017 |
| 5-й | 6 ч | 2117,5±1137,0 | 1452,5±782,8 | 0,021 |
| 6-й | 12 ч | 2125,0±1110,7 | 1597,5±904,3 | 0,046 |
| 7-й | 18 ч | 2200,0±1108,1 | 1657,5±965,4 | 0,012 |
| 8-й | 24 ч | 2285,0±1143,5 | 1612,5±997,9 | 0,049 |
Полученный во 2-й группе средний показатель потребления морфина 22,6 (8—40) мг показал фактическую необходимость в данном опиоиде при изолированном его использовании (табл. 5). В группе ибупрофена суточный расход морфина был достоверно ниже. К 4-му часу было введено в среднем 4,35 мг, а к 24-му часу — 12,4 (6—30) мг морфина, что в 1,8 раза меньше дозы, потребляемой в группе монотерапии методом КПА (p=0,002).
Таблица 5. Средний показатель расхода морфина методом КПА на одного больного за первые сутки
| Этапы | 1-я группа (мг) | 2-я группа (мг) | p-критерий |
| 4 ч | 4,35±0,75 | 6,5±3,25 | 0,06 |
| 24 ч | 12,4±4,31 | 22,6±10,52 | 0,002 |
Нежелательные явления в исследуемых группах представлены в табл. 6. В 1-й группе у 2 (10%) больных отмечена тошнота, у 1 (5%) больного — рвота. Причиной указанных симптомов могло быть последействие общей анестезии и других препаратов, применявшихся во время операции и в раннем послеоперационном периоде. Во 2-й группе эти побочные эффекты встречались значительно чаще: тошнота отмечена у 7 (35%) больных, рвота — у 5 (25%) больных. Различия по частоте тошноты между группами достоверны.
Таблица 6. Нежелательные явления проводимой терапии
| Нежелательный эффект | 1-я группа | 2-я группа | p-критерий |
| Тошнота, n (%) | 2 (10) | 7 (35) | 0,002 |
| Рвота, n (%) | 1 (5) | 5 (25) | 0,002 |
| Сонливость, n (%) | 6 (30) | 15 (75) | 0,0001 |
| Сухость во рту, n (%) | 6 (25) | 15 (75) | 0.0001 |
| Головная боль, n (%) | 4 (20) | 12 (60) | 0,001 |
| Головокружение, n (%) | 3 (15) | 7 (35) | 0,049 |
| Парез кишечника, n (%) | 3 (15) | 7 (35) | 0,049 |
| Кожная сыпь, n (%) | 0 | 0 | 1,000 |
| Тахикардия, n (%) | 3 (15) | 2 (10) | 1,000 |
| Сердечно-сосудистые осложнения, n (%) | 0 | 0 | 1,000 |
| Снижение темпа диуреза, n (%) | 0 | 0 | 1,000 |
Такой негативный симптом, как сонливость, характерный для опиоидных анальгетиков, отмечали в обеих группах (у 6 (30%) больных в 1-й группе и 15 (75%) больных во 2-й группе). Высокая частота сонливости в контрольной группе, которую мы связываем с побочным действием морфина, имела достоверное отличие, и во всех случаях данные симптомы прошли без отмены препаратов. Парез кишечника в 1-й группе отмечен у 3 (15%) пациентов, во 2-й группе — у 7 (35%) пациентов. Это, с нашей точки зрения, также объясняется побочным действием морфина, поскольку его количество у больных, получавших ибупрофен, было достоверно ниже. Во 2-й группе сухость во рту встречалась в 2,5 раза чаще, чем в 1-й группе, что также обусловлено негативным воздействием морфина. Сердечно-сосудистые осложнения, задержка жидкости и кожная сыпь не отмечены ни у одного пациента. В процессе исследования у 3 (15%) больных в 1-й группе и у 2 (10%) больных во 2-й группе отмечена синусовая тахикардия до 90 уд/мин, которая была купирована введением бета-блокаторов и прошла без отмены препаратов. Различия по частоте этого события в группах недостоверны.
В 1-й группе средний уровень креатинина крови до введения препарата составил 81,0±14,0 мкмоль/л, через сутки — 80,2±11,8 мкмоль/л (p=0,068), СКФ — 87,5±13,5 мл/мин и 90,1±12,3 мл/мин соответственно (p=0,06). Во 2-й группе средний уровень креатинина крови составил 81,0±13,6 мкмоль/л до введения препарата и 80,5±14,5 мкмоль/л через 24 ч после терапии (p=0,062). Повышение уровня креатинина крови и снижение СКФ к концу первых суток отмечены у 2 больных в 1-й группе и у 1 больного во 2-й группе, однако эти показатели нормализовались уже на вторые послеоперационные сутки.
За время исследования ни в одном случае не зафиксирован повышенный темп отделяемого по дренажам. Показатели коагулограммы (время свертывания, активированное частичное тромбопластиновое время, международное нормализованное отношение) оставались в пределах допустимых величин.
Обсуждение
Мультимодальное обезболивание является одним из ключевых компонентов протокола ускоренного восстановления после операций различного профиля, целью которого является достижение ранней реабилитации, снижение периоперационного использования опиоидов, а соответственно, и частоты нежелательных явлений, вызванных ими. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются важной частью мультимодальных схем, что подтверждено доказательной медициной [4, 14, 15]. В сочетании с опиоидными анальгетиками НПВП обладают хорошим опиоидсберегающим эффектом и снижают степень проявления нежелательных явлений, связанных с опиоидами, таких как тошнота, рвота и центральное угнетение дыхания. Большой интерес представляют внутривенные формы НПВП. Среди широко используемых препаратов данной группы особое место занимает внутривенная форма ибупрофена, характеризующаяся высоким анальгетическим потенциалом, меньшей вероятностью побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистых осложнений. Безопасность ибупрофена продемонстрирована в многочисленных клинических исследованиях [5—13, 16]. В 2018 г. проведено одноцентровое рандомизированное двойное слепое исследование 51 пациента после артроскопической хирургии коленного сустава, в котором сравнивали эффективность внутривенного применения ибупрофена в виде двух доз по 800 мг (до операции и через 4 ч после нее) и внутривенного введения кеторолака в виде одной дозы 30 мг в конце операции. Авторы пришли к выводу, что ибупрофен является более эффективным анальгетиком, чем кеторолак. При активизации пациентов показатели ВАШ в группе ибупрофена были в 2 раза ниже, чем в группе кеторолака, при этом суточное потребление пероральной формы морфина в группе ибупрофена было в 3,6 раза меньше, чем в группе кеторолака [13].
В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у 319 пациенток после гистерэктомии, также продемонстрированы выраженные анальгетический и опиоидсберегающий эффекты внутривенного ибупрофена. В течение первых послеоперационных суток в группе ибупрофена средняя потребность в морфине была на 19% меньше, чем в группе плацебо, отмечены более низкие значения ВАШ и более раннее начало активизации. Нежелательные явления, возникшие во время лечения в обеих группах, не имели различий в частоте [11].
Проведенное нами исследование у пациентов после кардиохирургических вмешательств также показало хороший анальгетический эффект внутривенной формы ибупрофена в дозе 800 мг дважды в сутки. Средние показатели выраженности болевого синдрома от 10 мм до 40 мм по ВАШ достигались уже к 1-му часу после начала терапии и сохранялись в данных пределах в течение всего периода исследования. Поскольку боль при операциях со стернотомным доступом, вызванная ретракцией грудины и установкой дренажей в область послеоперационной раны, приводит к рестрикции грудной клетки, обезболивающий эффект ибупрофена оказывал существенное влияние на функцию внешнего дыхания с увеличением МИЕЛ в 1,8 раз от начала исследования. В группе больных, получавших КПА морфином, отмечали меньшие значения МИЕЛ, что, по-видимому, связано с наиболее распространенным для этого препарата центральным угнетением дыхания.
Полученный во 2-й группе суточный расход морфина (в среднем 22,6 мг) отвечает фактической потребности в этом опиоидном препарате при изолированном его применении. При использовании внутривенного ибупрофена потребление морфина существенно снижалось, среднее потребление этого препарата составило 12,4 мг. Кроме того, в группе монотерапии морфином частота тошноты (35%), рвоты (25%), сонливости (75%), сухости во рту (75%), головной боли (60%), головокружения (35%) и пареза кишечника (35%) была достоверно выше, чем в 1-й группе. Таким образом, в основном нежелательные эффекты были связаны с морфином и зависели от его дозы.
Выводы
1. Проведенное исследование показало высокую анальгетическую эффективность и значимый опиоидсберегающий эффект внутривенной формы ибупрофена в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических пациентов.
2. Снижение выраженности болевого синдрома в среднем на 85% достигалось уже к 1-му часу после начала инфузии ибупрофена, и на фоне введения препарата в дозе 800 мг дважды этот эффект поддерживался в течение 24 ч, что делает возможной раннюю активизацию пациентов. Средняя суточная доза морфина в данной группе была на 45% ниже, чем в группе изолированной КПА морфином.
3. В рамках принятых в исследовании критериев включения и исключения продемонстрирована безопасность использования внутривенной формы ибупрофена в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических пациентов. В большинстве случае нежелательные явления были связаны с морфином и зависели от его дозы. В группе монотерапии морфином частота тошноты, рвоты, сонливости и пареза кишечника была значительно выше, чем в группе ибупрофена.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.