Введение
Более 70% пациентов, оперированных на органах грудной клетки, оценивают интенсивность послеоперационной боли как среднюю и высокую [1—3]. У пациентов, перенесших торакальные операции, адекватность послеоперационного обезболивания расценивается как важный компонент органопротекции и, в частности, сохранения адекватной функции внешнего дыхания [4]. Недостаточность анальгезии может привести к гипоксемии, появлению ателектазов, нарушению элиминации мокроты и развитию послеоперационной дыхательной недостаточности [5—8]. Большинство пациентов отделений торакальной хирургии имеют минимум резервов для преодоления побочных эффектов, обусловленных неадекватностью послеоперационного обезболивания [8, 9]. Помимо основной легочной патологии у пациентов, как правило, отмечается отягощенный коморбидный фон, обусловленный пожилым и старческим возрастом, наличием кардиальной и почечной патологии, избыточной массой тела. Пациенты с легочной онкопатологией испытывают последствия лучевой и химиотерапии, характеризуются низким иммунным статусом, дефицитом питания и анемией [10].
Следует подчеркнуть, что неконтролируемая острая периоперационная боль и связанный с ней хирургический стресс-ответ существенно ухудшают результаты хирургического лечения в целом [7—9]. В связи с этим разработка методик, уменьшающих болевой синдром у этой категории пациентов, является актуальной научно-клинической задачей.
Цель исследования — оценить эффективность и безопасность применения фиксированной комбинации орфенадрин+диклофенак («Неодолпассе») для лечения послеоперационного болевого синдрома у пациентов, перенесших торакальные операции, определить возможность уменьшения доз опиоидных анальгетиков при использовании «Неодолпассе» в схеме мультимодальной анальгезии.
Материал и методы
Исследование проведено на базе Университетской клинической больницы №1 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет). Вид исследования: рандомизированное одноцентровое проспективное. Форма исследования: наблюдательная программа. Одобрено локальным этическим комитетом (протокол №15-22 от 21.07.22).
В исследование включены 40 пациентов: 20 человек включены в исследуемую группу (группа Н) и 20 человек — в группу сравнения (группа К). Рандомизация проведена методом случайной выборки (названия препаратов находились в запечатанных конвертах).
Критерии включения в исследование: выполнение операции на органах грудной клетки (в основном на легком) с применением открытого хирургического доступа (торакотомии), возраст старше 18 лет, первые 2 ч после экстубации трахеи, ясное сознание и продуктивный контакт с пациентом, отсутствие эрозивных или язвенных поражений слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при дооперационной эзофагогастродуоденоскопии и клинических проявлений желудочно-кишечного кровотечения, отсутствие признаков почечной дисфункции (класс KDIGO Kidney Disease: Improving Global Outcomes 0), стабильное состояние гемодинамики, наличие информированного добровольного согласия пациента участвовать в данном исследовании.
Критерии невключения: психические заболевания в анамнезе, наличие противопоказаний к назначению диклофенака и орфенадрина или индивидуальная непереносимость препаратов этих групп, полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) (в том числе в анамнезе), эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, кровотечение из органов желудочно-кишечного тракта, перфорация органов желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость, гематологические заболевания (например, нарушение кроветворения, поражение костного мозга, порфирия, геморрагический диатез), хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс II—IV по классификации NYHA — New York Heart Association), ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий, цереброваскулярные заболевания, тахиаритмия, активное заболевание печени, печеночная недостаточность, прогрессирующие заболевания почек, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), миастения, кардиоспазм, глаукома, III триместр беременности, возраст до 18 лет, неконтролируемая артериальная гипертензия, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения, подтвержденная гиперкалиемия, период после проведения аортокоронарного шунтирования (1 год), бульбарный паралич, отказ пациента от участия в данном исследовании.
К критериям исключения относили: периоперационные поражения головного мозга (острое нарушение мозгового кровообращения, постгипоксическую или метаболическую энцефалопатию), послеоперационное кровотечение >1,4 мл на 1 кг массы тела в час, выраженную сердечно-сосудистую (инотропный индекс >10) и/или дыхательную (PaO2 /FiO2 <200 мм рт.ст.) недостаточность, цереброваскулярное кровотечение или другие виды острых кровотечений.
У пациентов группы Н с целью обезболивания использовали препарат «Неодолпассе», представляющий собой фиксированную комбинацию орфенадрина 30 мг и диклофенака75 мг, в виде внутривенной инфузии объемом 250 мл в течение 2 ч 1 раз или 2 раза в сутки с интервалами между инфузиями 12 ч. Вторую инфузию препарата «Неодолпассе» выполняли при выраженности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) >40 мм, но не ранее чем через 12 ч от первой. Первое введение проводили сразу после перевода больного на самостоятельное дыхание и экстубации трахеи. У пациентов группы К обезболивание проводили препаратом кетопрофен по 100 мг 2 раза в день внутривенно на тех же условиях, что и у пациентов группы Н. Кроме того, у пациентов обеих групп использовалась методика контролируемой пациентом анальгезии (КПА) морфином. Суть КПА морфином заключалась в том, что 10 мг морфина разводили в 10 мл натрия хлорида 0,9% и вводили с помощью шприцевого насоса-дозатора с кнопкой болюсного введения препарата. Начальная доза при потребности в обезболивании морфином была 3 мг, далее 1 мг при нажатии на кнопку пациентом, но не чаще 1 раза в 10 мин. Максимальная 4-часовая доза 8 мг. Уровень боли оценивали по ВАШ в следующие промежутки времени: после экстубации, через 1 ч после экстубации, через 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 10 ч, 12 ч, 18 ч, 24 ч. Полученные результаты заносили в базу данных в таблице Excel. Исследовали лабораторные показатели, в частности уровень креатинина, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), до введения препаратов и через 24 ч. Оценивали гемодинамические показатели, объем диуреза и нежелательные побочные эффекты. Кроме того, проведено измерение максимальной инспираторной емкости легких (МИЕЛ) с помощью спирометра Coach2R (Intersurgical Ltd., Великобритания).
Характер распределения количественных признаков определяли с помощью критерия Шапиро—Уилка. В случае нормального распределения признака для его описания применены значения средней и среднеквадратического отклонения (M±SD), при распределении, отличном от нормального, — значения медианы, 25-го и 75-го перцентилей — Me (C25; C75). Для сравнения количественных признаков между исследуемыми группами применяли критерий Манна—Уитни, в одной группе в разные моменты времени — критерий Уилкоксона. Для описания качественных признаков применяли значения абсолютного числа явлений и относительного выражения доли в процентах (n, %). Сравнение качественных признаков осуществлялось с применением критерия хи-квадрат (χ2) Пирсона. В случае величины ожидаемых явлений менее 5 применяли точный критерий Фишера. Статистическая обработка данных проведена с помощью программного обеспечения IBM SPSS Statistics v. 26.0. Статистическая значимость различий принималась при p<0,05.
Результаты
Характеристика групп пациентов: общее число больных — 40, по 20 в каждой группе. Медиана возраста пациентов группы Н составила 63 (57; 70) года, пациентов группы К — 64 (57; 70) года. По гендерному составу в группе Н было 12 мужчин и 8 женщин, а в группе К, наоборот, 8 мужчин и 12 женщин. Индекс массы тела (ИМТ) составил у пациентов группы Н 25,4±4,1 кг/м2, у пациентов группы К — 27,6±1,4 кг/м2. Всем больным с целью доступа к органам грудной клетки выполнена торакотомия, в группе Н — по 10 операций с торакотомией справа и слева, в группе К — 16 торакотомий справа и 4 торакотомии слева. Медиана длительности операции составила у пациентов группы Н 140 (120; 210) мин, у пациентов группы К — 135 (110; 200) мин. Всем больным установлено по 2 дренажа в плевральную полость в типичных местах, различий не было. Продолжительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в послеоперационном периоде в среднем была около 2 ч у пациентов обеих групп.
Таким образом, по демографическим показателям, видам и времени оперативных вмешательств, длительности ИВЛ в послеоперационном периоде, количеству дренажей в плевральной полости пациенты обеих групп статистически значимо не различались.
Количество пациентов с жалобами на боль на этапе после экстубации в группе Н составило 17 (85%), в группе К — 16 (80%). Интенсивность боли по ВАШ перед началом анальгетической терапии (этап после экстубации) не различалась между группами (p=0,096) и составила 30 (20; 40) мм и 40 (30; 60) мм у пациентов групп Н и К соответственно.
Данные об интенсивности боли в течение 24 ч послеоперационного периода представлены в табл. 1.
Таблица 1. Изменение интенсивности боли у пациентов исследуемых групп по визуальной аналоговой шкале (мм, Me (C25; C75))
| Группа | Оценка по ВАШ, мм | |||||||||
| время после экстубации, ч | послеоперационный период, ч | |||||||||
| 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 18 | 24 | ||
| Группа Н | 30 (20; 40) | 20 (20; 30) | 30 (20; 30) | 30 (20; 30) | 20 (20; 30) | 20 (10; 30) | 20 (20; 20) | 20 (10; 20) | 15 (10; 20) | 10 (10; 10) |
| Группа К | 40 (30; 60) | 40 (30; 40) | 35 (30; 40) | 30 (30; 40) | 30 (30; 40) | 30 (30; 40) | 30 (20; 40) | 30 (20; 30) | 20 (20; 40) | 30 (20; 30) |
| p | 0,096 | <0,001 | 0,001 | 0,096 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | 0,006 | <0,001 |
Примечание. Данные представлены в виде медианы, 25-го и 75-го перцентилей — Me (C25; C75). p — статистическая значимость различий между группами.
Как видно из табл. 1, у пациентов группы Н, получавших «Неодолпассе», уже к 1-му часу наблюдения отмечалось уменьшение интенсивности боли, тогда как у пациентов группы К болевой синдром уменьшался только к 6-му часу. Средняя оценка по ВАШ у пациентов, которым назначалась комбинация диклофенака и орфенадрина, была меньше, чем у пациентов группы сравнения, практически на всех этапах суточного мониторирования (p<0,05 для всех сравнений), кроме этапа через 4 ч после экстубации (p=0,096).
Следует подчеркнуть, что только одному пациенту группы Н помимо постоянной инфузии морфина в дозе 0,1 мг в час требовалось дополнительное введение морфина, остальным пациентам было достаточно проводимой анальгезии. В группе К в 5 случаях дополнительно введен морфин по методике КПА, использовано 8 мг, 16 мг, 15 мг, 9 мг, 9 мг соответственно. Таким образом, суммарная доза введенного морфина у пациентов группы К составила 57 мг, у пациентов группы Н — 19 мг. На основании этих данных можно сделать вывод, что проведение анальгезии с применением препарата «Неодолпассе» является опиоидсберегающей методикой.
С целью оценки выраженности обезболивающего эффекта измерена МИЕЛ (функция внешнего дыхания) на всех этапах наблюдения (табл. 2) до и после введения анальгетика. Отмечена тенденция к большим величинам дыхательного объема у пациентов группы Н по сравнению с пациентами группы К во всех точках исследования (p<0,05 для всех сравнений), за исключением значения через сутки анальгетической терапии; в этот период не было статистически значимых различий функции внешнего дыхания между группами (p=0,201).
Таблица 2. Изменение максимальной инспираторной емкости легких в течение 24 ч анальгетической терапии у пациентов исследуемых групп (мл, Me (C25; C75))
| Группа | Фон | Продолжительность анальгетической терапии, ч | ||||||
| 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 12 | 24 | ||
| Группа Н | 1150 (1100; 1200) | 1725 (1650; 1800) | 1500 (1450; 1550) | 1600 (1500; 1700) | 1650 (1550; 1750) | 1700 (1500; 1750) | 1675 (1600; 1750) | 1800 (1650; 1900) |
| Группа К | 1225 (1200; 1300) | 1300 (1200; 1400) | 1325 (1150; 1400) | 1350 (1200; 1500) | 1275 (1100; 1450) | 1475 (1250; 1600) | 1375 (1300; 1450) | 1700 (1600; 1800) |
| p | 0,005 | <0,001 | 0,001 | 0,002 | <0,001 | 0,014 | <0,001 | 0,201 |
Примечание. Данные представлены в виде медианы, 25-го и 75-го перцентилей — Me (C25; C75). p — статистическая значимость различий между группами.
В нашем исследовании оценен эффект вероятной нефротоксичности как побочного действия любых НПВС. Проведена оценка уровня креатинина до введения анальгетика и через 24 ч. На основании данных возраста, пола, массы тела, роста и уровня креатинина по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Formula) выполнен расчет СКФ (мл/мин/1,73 м2). Данные представлены в табл. 3, 4, они свидетельствуют об отсутствии нефротоксичности при обоих исследуемых вариантах анальгетической терапии.
Таблица 3. Оценка функции почек у пациентов группы Н до и через 24 ч после начала анальгетической терапии (Me (C25; C75))
| Параметр | До терапии | Через 24 ч | p |
| Креатинин, мкмоль/л | 67 (60,4; 76) | 78 (62,3; 86) | 0,010 |
| СКФ, мл/мин/1,73м2 | 76 (68,5; 86) | 69 (62,5; 75,5) | 0,012 |
Примечание. Данные представлены в виде медианы, 25-го и 75-го перцентилей — Me (C25; C75). p — статистическая значимость различий между группами. СКФ — скорость клубочковой фильтрации.
Таблица 4. Оценка функции почек у пациентов группы К до и через 24 ч после начала анальгетической терапии (Me (C25; C75))
| Параметр | До терапии | Через 24 ч | p |
| Креатинин, мкмоль/л | 80,5 (68; 87) | 83,5 (72; 84) | 0,627 |
| СКФ, мл/мин/1,73м2 | 79 (73; 87) | 81 (63; 95) | 0,736 |
Примечание. Данные представлены в виде медианы, 25-го и 75-го перцентилей — Me (C25; C75). p — статистическая значимость различий между группами. СКФ — скорость клубочковой фильтрации.
Мы определяли также изменение среднего объема диуреза у пациентов обеих групп через 12 ч и 24 ч после начала анальгетической терапии (табл. 5). Объем диуреза у пациентов обеих групп на всем протяжении мониторирования был практически одинаковым.
Таблица 5. Изменение среднего объема диуреза через 12 ч и 24 ч после начала анальгетической терапии (мл, Me (C25; C75))
| Группа | Средний объем диуреза | p | |
| через 12 ч | через 24 ч | ||
| Группа Н | 440 (310; 485) | 1100 (830; 1275) | <0,001 |
| Группа К | 520 (450; 560) | 1200 (1100; 1300) | <0,001 |
Еще одним фрагментом данного исследования являлось определение частоты нежелательных явлений при использовании методик анальгетической терапии. В табл. 6 отражены частота и виды этих побочных реакций.
Таблица 6. Виды и частота нежелательных реакций у пациентов исследуемых групп
| Симптом | Группа Н | Группа К | p |
| Парез кишечника, n (%) | 1 (5) | 2 (10) | 0,548 |
| Тошнота, n (%) | 1 (5) | 8 (40) | 0,008 |
| Рвота, n (%) | 0 (0) | 1 (5) | 0,311 |
| Сонливость, n (%) | 5 (25) | 14 (70) | 0,004 |
| Сухость во рту, n (%) | 6 (30) | 13 (65) | 0,027 |
Как видно из табл. 6, частота нежелательных явлений меньше в группе «Неодолпассе», что свидетельствует о большей безопасности такого варианта анальгетической терапии в сравнении с анальгезией кетопрофеном и КПА морфином.
Обсуждение
Большинство пациентов отделений торакальной хирургии характеризуются минимумом резервов для преодоления побочных эффектов, обусловленных неадекватностью послеоперационного обезболивания [1—3, 9]. Неконтролируемая острая периоперационная боль и связанный с ней хирургический стресс-ответ существенно ухудшают результаты хирургического лечения в целом.
Кроме того, неадекватная коррекция болевого синдрома в послеоперационном периоде у пациентов, подвергающихся торакальным вмешательствам, может приводить к формированию хронического постторакотомического болевого синдрома (ХПТБС). Торакотомия наряду с ампутацией конечности характеризуется максимальной частотой хронизации послеоперационной боли [11—14]. Около 50% пациентов имеют стойкие болевые ощущения спустя 6 мес после операции, приблизительно у 20% они сохраняются и через 6—7 лет после хирургического вмешательства [15]. По данным различных авторов, частота формирования ХПТБС варьирует в пределах 20—60% [9, 16, 17], при этом в 5% случаев он является инвалидизирующим фактором.
В этой связи чрезвычайно важным представляется внедрение методик, снижающих интенсивность острой послеоперационной боли. Мы обратили внимание на относительно новый препарат, появившийся на нашем фармацевтическом рынке и представляющий собой комбинацию НПВС диклофенака и миорелаксанта центрального действия орфенадрина, — «Неодолпассе». Этот препарат представлен в европейских рекомендациях по терапии периоперационной боли [18], его применяли с хорошим анальгетическим эффектом в послеоперационном периоде при травматологических и ортопедических операциях, при урологических вмешательствах, в вертеброхирургии, при кардиохирургических операциях [19—24].
Мы применили препарат «Неодолпассе» в схеме мультимодальной анальгезии у больных, перенесших торакальные операции. Более 70% пациентов оценивают послеоперационную боль как боль средней и высокой интенсивности [1], по данным нашего исследования, этот показатель составляет около 80%. Поэтому у данного контингента больных особое внимание должно уделяться адекватной анальгезии. Проведенное исследование показало ряд преимуществ анальгетической терапии с использованием препарата «Неодолпассе». Так, средняя оценка интенсивности боли по ВАШ у пациентов, которым назначалась комбинация диклофенака и орфенадрина, была меньше, чем у пациентов группы сравнения, практически на всех этапах суточного мониторирования. Следует подчеркнуть, что скорость наступления анальгетического эффекта была больше у пациентов, получавших «Неодолпассе», чем при традиционном подходе к обезболиванию. Так, у пациентов, получавших «Неодолпассе», уже к 1-му часу наблюдения отмечалось уменьшение интенсивности боли, тогда как у пациентов группы сравнения болевой синдром уменьшался только к 6-му часу. Эти данные согласуются с результатами исследования применения комбинации диклофенака и орфенадрина в кардиохирургии [23, 24]. Безусловно, более выраженная анальгетическая защита и быстрота наступления анальгезии являются важными факторами, препятствующими развитию всего комплекса патофизиологических последствий болевого синдрома, и прежде всего со стороны эндокринной, сердечно-сосудистой и дыхательной системы [9].
Одним из принципов послеоперационного ведения пациента является максимально быстрое восстановление адекватного самостоятельного дыхания. Особенно это важно после торакальных вмешательств. Одним из факторов, ограничивающих быстрое восстановление нормального дыхательного объема, является болевой синдром. Как продемонстрировали работы А.А. Еременко и соавт., Л.С. Сорокиной и соавт. [23, 24], «Неодолпассе» оказывал выраженное положительное действие на функцию внешнего дыхания с увеличением МИЕЛ после кардиохирургических операций. В нашем исследовании мы также отметили подобный эффект препарата «Неодолпассе», наиболее выраженный к 1-му часу (400 мл) и 6-му часу (500 мл) после начала анальгетической терапии. С нашей точки зрения, это обусловлено хорошей анальгезией при использовании этого препарата, что обеспечивает нормальную, безболезненную экскурсию грудной клетки, а также уменьшением дозы морфина, который может оказывать депрессорное действие на функцию внешнего дыхания [19, 20, 23—25].
Следует подчеркнуть, что у пациентов получавших препарат «Неодолпассе», потребность в морфине снижалась в 3 раза. Подобный опиоидсберегающий эффект отмечали и другие авторы при травматологических, ортопедических, урологических и кардиохирургических операциях.
Применяя препараты группы НПВС, мы всегда проявляем осторожность в отношении развития дисфункции почек. Анализ динамики лабораторных критериев почечного повреждения (уровеня креатинина, СКФ) показал отсутствие нефротоксичности при использовании «Неодолпассе» у пациентов торакального профиля. Подобные данные получены и другими исследователями [23, 24].
Наряду с оценкой эффективности анальгезии, вызываемой комбинацией препарата «Неодолпассе» с КПА морфином, чрезвычайно важна степень безопасности такого варианта анальгезии. Для оценки безопасности помимо критериев нефротоксичности учитывали такие нежелательные явления, как тошнота, рвота, парез кишечника, сонливость, сухость во рту. По нашим данным, частота нежелательных явлений была статистически значимо меньше в случаях применения «Неодолпассе», что свидетельствует о большей безопасности такого варианта анальгетической терапии по сравнению с анальгезией кетопрофеном и морфином.
Заключение
Использование «Неодолпассе» в сочетании с контролируемой пациентом анальгезией морфином в послеоперационном периоде торакальных вмешательств по сравнению с анальгезией кетопрофеном в сочетании с контролируемой пациентом анальгезией морфином обеспечивает:
— более выраженный анальгетический эффект;
— более высокую скорость наступления обезболивающего действия;
— опиоидсберегающий эффект;
— минимизацию частоты нежелательных явлений.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Яворовский А.Г., Овечкин А.М., Ногтев П.В.
Сбор и обработка материала — Багдасаров П.С., Ногтев П.В., Яворовская Д.А., Сергеев О.С.
Статистический анализ данных — Полухин Н.В.
Написание текста — Яворовский А.Г., Овечкин А.М., Ногтев П.В.
Редактирование — Алиев В.А., Золотова Е.Н.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.