Использование принципов доказательной медицины является неотъемлемой частью оценки эффективности и безопасности инновационных технологий лечения при любом заболевании или клиническом состоянии. Рак поджелудочной железы (РПЖ) не является исключением из этого правила. В современной медицине врачи, принимая решение об использовании того или иного метода лечения для пациента с РПЖ, ориентируются и на собственный клинический опыт и на результаты клинических исследований, будь то метаанализы, рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) или обсервационные исследования. Несомненно, такой комплексный подход является необходимым гарантом выбора наиболее эффективного и безопасного лечения, назначаемого с учетом тяжести заболевания и распространенности опухолевого процесса при РПЖ.

Злокачественные опухоли поджелудочной железы занимают значительную нишу в структуре онкологических заболеваний. По данным МНИОИ им. П.А. Герцена, в 2012 г. первичная заболеваемость раком поджелудочной железы в структуре всех онкологических заболеваний в РФ составила 2,89% (15 193 человека), смертность от этого заболевания - уже 5,62% (16 185 человек), и по этому показателю РПЖ занимает четвертое место среди всех онкологических заболеваний в РФ за 2012 г. [1]. При этом более 80% случаев заболевания выявляются в запущенных стадиях: в 2012 г. 21,2% всех случаев РПЖ было выявлено на III стадии, 60,3% - на IV стадии. Летальность на первом году с момента установления диагноза злокачественной опухоли поджелудочной железы составила 68,1% [2]. Такие показатели подтверждают важность своевременной диагностики, а также комплексного лечения больных РПЖ с использованием всех доступных инновационных и современных технологий.

Сказанное выше определило актуальность выполнения аналитического обзора исследований 2010-2013 гг., отражающих инновационные подходы к лечению РПЖ.

Цель обзора - установить количество и выявить дизайн исследований инновационных технологий лечения больных РПЖ, а также рассмотреть основные результаты, полученные их авторами.

В рамках настоящего обзора интерес представляли как завершенные (2010-2013 гг.), так и текущие исследования ключевых инновационных технологий, использованных в лечении при РПЖ.

Основным направлением поиска были исследования, выполняемые в ведущих медицинских центрах США и Западной Европы. Источниками данных служили веб-сайты таких медицинских центров и реферативная база данных Medline. Ключевые инновационные технологии и поисковые запросы (сформулированные по результатам обсуждения с экспертами) представлены в табл. 1.

Список ведущих исследовательских медицинских центров США и Западной Европы, в которых проводятся исследования инновационных технологий лечения при РПЖ, представлен в табл. 2.

Поиск исследований и оценка их методологического качества были выполнены в соответствии со стандартными операционными процедурами Центра оценки технологий в здравоохранении Института прикладных экономических исследований Российской академии народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ. В табл. 3 представлены уровни доказательности данных в зависимости от дизайна исследования.

В результате поиска было найдено 63 работы (20 систематических обзоров, 11 РКИ и 32 обсервационных исследования), из которых 56 были завершены и 7 являлись текущими исследованиями (рис. 1).

В ходе поиска мы обнаружили 15 работ, оценивающих применение лапароскопической хирургии в терапии РПЖ, в том числе 8 систематических обзоров [3, 26, 27, 41, 45, 52, 59, 64] и 7 обсервационных исследований [6, 14, 25, 29, 32, 51, 60]. Выводы авторов 8 систематических обзоров [3, 26, 27, 41, 45, 52, 59, 64] и 5 обсервационных исследований [6, 25, 29, 51, 60] однозначны: лапароскопическая дистальная панкреатэктомия (лапароскопическая панкреатодуоденэктомия) является осуществимым, эффективным и безопасным методом хирургического вмешательства при РПЖ. По данным обсервационного исследования [14], лапароскопическая тотальная панкреатэктомия с ручной ассистенцией^[1] («рукой помощи») является безопасным методом вмешательства при злокачественных опухолях поджелудочной железы. Авторами еще одного обсервационного исследования [32] доказано, что лапароскопически-ассистированная^[2] панкреатодуоден­эктомия - это осуществимый на практике и безопасный метод вмешательства при онкологических заболеваниях периампулярной области.

Изучению прогностических маркеров РПЖ было посвящено в общей сложности 11 работ, в том числе 3 систематических обзора [4, 24, 50], 2 РКИ [9, 12] и 6 обсервационных исследований [10, 15, 19, 20, 61, 62].

В отличие от исследований, оценивающих применение лапароскопической хирургии при злокачественных опухолях поджелудочной железы, исследования прогностических маркеров течения заболевания и маркеров-предикторов ответа на лечение^[3] не дают однозначных результатов (по заключениям авторов работ). Безусловно, такая ситуация свидетельствует о том, что эта проблема будет активно изучаться в будущем.

Так, авторы систематического обзора [4] не рекомендуют ни один из иммуногистохимических (молекулярных) маркеров к применению в рутинной клинической практике для прогноза выживаемости больных РПЖ. Однако результаты другого систематического обзора [50] показали, что фактор роста эндотелия сосудов является иммуногистохимическим маркером неблагоприятного прогноза у больных после резекции раковой опухоли поджелудочной железы. По итогам еще одного систематического обзора [24], опубликованного тоже в 2011 г., подтверждена значимость тканевых биомаркеров для прогноза выживаемости при панкреатической аденокарциноме. Два РКИ [9, 12] были посвящены изучению роли мутации гена KRAS в прогнозировании выживаемости у пациентов с распространенным РПЖ, получающих эрлотиниб. Согласно результатам первого из них [9], мутация гена KRAS является скорее прогностическим маркером, чем маркером-предиктором ответа на лечение. Другое РКИ [12] показало, что мутация гена KRAS не является маркером-предиктором исхода лечения (увеличения выживаемости) больных распространенным РПЖ, получающих в первой линии терапии эрлотиниб в комбинации с гемцитабином.

Результаты обсервационного исследования [62] подтвердили прогностическое значение биомаркеров муцин-1 и мезотелин по критерию выживаемости больных РПЖ. В другом обсервационном исследовании [15] было показано, что белок теплового шока 70 является биомаркером ранней стадии РПЖ. По данным еще одного обсервационного обследования [10], фрагмент цитокератина 19 является сывороточным биомаркером-предиктором ответа на лечение (в том числе общей выживаемости) при распространенном РПЖ. Авторы обсервационных исследований [19, 20] установили, что антиген CA 19-9 и С-реактивный белок являются прогностически значимыми сывороточными маркерами выживаемости больных распространенным РПЖ, получающих паллиативную терапию. Кроме того, на данный момент в США проводится исследование [61], посвященное определению прогностической значимости таких биомаркеров, как интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли (ФНО) альфа, по критерию выживаемости у пациентов с РПЖ.

Далее нам удалось найти 4 исследования, оценивающих последствия панкреатоеюностомии при РПЖ: 1 РКИ [55] и 3 обсервационных исследования [35, 36, 58]. В исследованиях, посвященных этой проблеме, обращает на себя внимание неоднозначность результатов по критерию частоты возникновения панкреатической фистулы. Так, по данным РКИ [55], при панкреатоеюностомии, выполняемой после панкреатодуоденэктомии больным раком головки поджелудочной железы, частота возникновения послеоперационной панкреатической фистулы выше, чем при панкреатогастростомии. Однако в опубликованном несколько ранее обсервационном исследовании [58] было показано, что в случае выполнения панкреатоеюностомии после центральной панкреатэктомии частота возникновения фистулы ниже, чем после панкреатогастростомии.

В другом обсервационном исследовании [36] проводилось сравнение панкреатоеюностомии и панкреатогастростомии, выполняемых после панкреатодуоденэктомии: статистически значимых различий между этими двумя видами вмешательств по критериям частоты возникновения послеоперационных осложнений, фистул, острого панкреатита обнаружено не было. Авторы обсервационного исследования [35] не выявили преимуществ наложения бандажной лигатуры^[4] при панкреатоеюностомии после панкреатодуоденэктомии по сравнению с традиционной панкреатоеюностомией по критериям частоты возникновения послеоперационных фистул и кровотечений.

Проведение резекции мезентериальных сосудов при РПЖ оценивалось в 6 работах, в том числе в 2 систематических обзорах [54, 66] и 4 обсервационных исследованиях [30, 38, 40, 56]. Выводы систематических обзоров [54, 66] совпадают: резекция портальной/верхней брыжеечной вены при панкреатэктомии является осуществимым и безопасным вмешательством, уменьшающим риск пери­операционных осложнений и улучшающим выживаемость пациентов панкреатической карциномой. Сходные данные были получены в обсервационном исследовании [38], показавшем, что резекция портальной/верхней брыжеечной вены при панкреатэктомии из заднего доступа является безопасным методом. Также в обсервационном исследовании [30] было выявлено, что резекция портальной/верхней брыжеечной вены при лапароскопической панкреатодуоденэктомии является осуществимым на практике вмешательством. В работе [56] установлено увеличение выживаемости больных панкреатической аденокарциномой, которым была проведена резекция портальной вены при панкреатодуоденэктомии, по сравнению с больными, которым резекция не была осуществлена. Еще в одном обсервационном исследовании [40] наблюдалось увеличение выживаемости больных карциномой головки поджелудочной железы, которым была произведена резекция портальной или верхней брыжеечной вены в сочетании с адъювантной химиотерапией.

Лимфодиссекция (лимфаденэктомия) у больных РПЖ оценивалась в 2 работах: 1 РКИ [43] и 1 обсервационном исследовании [48]. В РКИ [43] проводилась оценка расширенной лимфаденэктомии по сравнению со стандартной при радикальной панкреатодуоденэктомии у больных раком головки поджелудочной железы: преимущества первого метода вмешательства по критерию выживаемости выявлено не было. Авторами обсервационного исследования [48] было установлено, что радикальная панкреатодуоденэктомия с лимфодиссекцией увеличивает выживаемость при раке головки поджелудочной железы по сравнению с классической панкреатодуоденэктомией (операцией Уиппла).

По проблеме панкреатэктомии (панкреатодуоденэктомии) при РПЖ было найдено 7 работ [8, 11, 13, 23, 39, 63, 65]: 4 систематических обзора [11, 13, 23, 65], 1 РКИ [39] и 2 обсервационных исследования [8, 63]. Согласно результатам двух систематических обзоров [23, 65], центральная панкреатэктомия является осуществимым и безопасным вмешательством, а также имеет преимущество по сравнению с дистальной панкреатэктомией по критерию отдаленных исходов у больных со злокачественными опухолями поджелудочной железы. Авторы систематического обзора [11] не обнаружили различий по критерию выживаемости между расширенной панкреатодуоденэктомией с резекцией сосудов и стандартной панкреатодуоденэктомией у больных РПЖ. В другом систематическом обзоре [13] также не было установлено различий по критерию выживаемости между панкреатодуоденэктомией с сохранением пилорического жома и классической панк­реатодуоденэктомией (операция Уиппла) у пациентов с панкреатической карциномой. Авторы обсервационного исследования [63] наблюдали повышение выживаемости и улучшение качества жизни больных карциномой тела/хвоста поджелудочной железы после дистальной панкреат­эктомии с резекцией чревного ствола. По данным еще одного обсервационного исследования [8], при ушивании панкреатической культи после дистальной панкреатэктомии с помощью степлера частота образования фистул ниже, чем при ушивании без степлера. На данный момент в США проводится РКИ [39], цель которого сравнение двух методов (TissueLink^[5]и Seamguard^[6]) обработки культи поджелудочной железы после дистальной панкреатэктомии в зависимости от частоты возникновения истечения панкреатического сока.

Оценке применения адъювантной химио- и химиолучевой терапии у больных РПЖ было посвящено 5 работ, включавших 4 РКИ [18, 42, 46, 47] и 1 обсервационное исследование [37]. Подробная информация об этих работах, а также выводы авторов исследований [18, 37, 42, 46, 47] представлены в табл. 5.

Неоадъювантная химио- и химиолучевая терапия оценивалась в 13 исследованиях, в том числе 3 систематических обзорах [7, 17, 34], 2 РКИ [22, 33], 8 обсервационных исследованиях. Информация об этих исследованиях и выводы авторов представлены в табл. 6.

В данном аналитическом обзоре мы постарались осветить весь спектр исследований инновационных технологий, применяемых в лечении РПЖ. Согласно полученным результатам, наиболее востребованной исследователями темой оказалась неоадъювантная химио- и химиолучевая терапия. Активно исследуются возможности использования прогностических маркеров злокачественных поражений поджелудочной железы. Также не были обойдены вниманием ученых такие инновационные технологии лечения РПЖ, как лапароскопически-ассистированная хирургия и лапароскопическая хирургия с ручной ассистенцией. Нельзя не подчеркнуть значительное число работ высокого методологического качества: общее число найденных систематических обзоров, посвященных оценке тех или иных инновационных технологий, применяемых для лечения больных РПЖ, составило 20 (31,8% от всех включенных в настоящий обзор работ). Неоднозначность полученных результатов по некоторым из ключевых технологий (прогностические маркеры, панкреатоеюностомия, неоадъювантная и адъювантная химиолучевая терапия) свидетельствует о потенциальной необходимости более подробного и глубокого анализа соответствующих исследований. Такая работа позволит выявить причины несовпадения результатов, полученных в сопоставимых исследованиях, чего трудно добиться, оставаясь в рамках формата аналитического обзора, который не предусматривает всестороннего изучения полнотекстовых версий публикаций исследований. Тем не менее количество и разнообразие представленных в данном обзоре работ позволяют с уверенностью говорить об устойчивом интересе ученых всего мира к различным инновационным (в том числе хирургическим) методам лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы, а также о том, что оценка и сравнение этих методов между собой происходят на основе соблюдения принципов доказательной медицины.